第3章 基因组学与微生物

2000年6月26日是科学界非常重要的一天。美国总统比尔·克林顿（Bill Clinton）在白宫东屋通过卫星连线英国首相托尼·布莱尔（Tony Blair）召开新闻发布会，即席的还有分别代表两种不同方法的科学家对手弗朗西斯·科林斯（Francis Collins）和J.克雷格·文特尔（J.Craig Venter），他们将共同宣布绘制人类基因组详细图谱的重大研究项目完成。

科林斯由美国政府任命，作为这一由公众资助、解析人类全部遗传物质序列的宏大项目的带头人。人类基因组计划始于1990年，有来自6个国家20所研究机构的科学家共同参与，预计在15年内完成。随后，生物学家兼企业家J.克雷格·文特尔于1998年宣布，计划成立一家名为赛莱拉基因组（Celera Genomics）的私人公司，运用一种全新——因而尚未被验证的测序技术在三年内完成同样的工作。

此后的竞争堪称现代科学史上最残酷的比拼。最终，两个研究团队达成一致，决定同时宣布他们的成果，并同步在科研杂志上正式发表研究论文。白宫的新闻发布会指出了这一成就的巨大前景。克林顿总统在发言中将人类基因组的第一幅图谱与开拓者刘易斯（Lewis）和克拉克（Clark）绘制出的第一张北美地图相提并论，并将人类基因组草图誉为“人类至今绘制出的最重要、最令人称奇的地图”。新闻报道更是称赞这一成果比肩人类登月或是原子核裂变。[1]

大多数公众对人类基因组计划的关注，主要集中于它可能给人类健康带来的革命性改变。但是解码人类基因组还有其他更多潜在的应用前景。基因组是所有遗传物质的总和，包含了个体全部的DNA序列：如同一本生物化学指导手册，讲述着如何建造生命体并维持其生存，无论是一棵橡树、一只蝴蝶，抑或是一个人。令人称奇的是，几乎在每一个细胞中都有一套完整的基因组。[2]DNA由两条相互平行的核苷酸长链组成，它们卷曲压缩形成染色体，从细胞核中发号施令指导细胞功能。每个人的染色体都来自其父母双方（一半来自母亲，另一半来自父亲），但并不完全相同。随着每个精子和卵细胞的形成，其中的染色体会发生互换，改变原有各部分的排列顺序，创造出新的嵌合体。这个重排过程产生了新的组合，使得每个孩子都不会太像双亲中的任何一方——尽管你的爱人可能会说你越来越像你的妈妈或爸爸。

由于现存物种的基因组都来自遗传，因此，基因组中也记录了该物种的历史。试想基因组就像一种古老的文本，每个继承者都对它略做修改，使其更适应当下的时间和环境。我们绝大多数的基因都可以追溯到大约6亿年前的前寒武纪，当时所有的生命都以单细胞形式生存在海洋中。[3]不论是在我们的细胞中，还是在其他物种的细胞中，许多基因至今仍基本保持不变，对于保证生命最基本的运行发挥着必不可少的功能：比如负责指导形成细胞结构基础的细胞骨架基因，还有控制细胞分裂的基因等。

一般而言，任何与基因功能相关的DNA序列的改变都会对生物体造成这样或那样的影响。并且在大多数情况下，都是不好的改变。因为你很难在一本如此精细复杂的生命指导手册上做出一丁点改变而不搞砸，发生改变的很可能是对生物体而言非常重要的基因。这就是为什么研究人员们倾向于认为，功能基因上发生的绝大多数突变都是有害的。研究显示，75%的单个碱基改变都会在一定程度上降低存活率或繁殖数量。[4]

尽管我们的大多数基因出现得早于复杂生命的起源，但也有一些基因是我们一路走来不断拾起或慢慢改变后得到的，比如让我们可以呼吸氧气或是感知光线的基因。我们获得的最终版本的基因控制了我们机体的形成：身体的一端是头，另一端是肛门——真是谢天谢地。很久以后，我们得到了可以让毛发覆盖身体的基因，接着它们又发生改变让大部分的毛发消失不见。再近一些，我们还拥有了包括控制复杂思维模式和推理的基因变异，以及允许我们可以通过讲话或是如同你正在阅读的符号来与他人进行交流的基因版本。

事实上，我们的身体和基因是祖先曾经生活过的鲜活证明，因此解读人类基因组一定可以为了解演化的过去提供全新的见解。我们可以准确地找到自然选择是如何发挥作用的，并且知道哪个基因受到了影响；我们可以找到一些线索，破解到底是什么遗传变化使得我们不同于其他的灵长类近亲，以及到底是何时获得了它们；我们可以更加彻底地拼凑出我们的历史，远远超过曾经仅凭化石和人工制品可以达到的程度。

人类基因组测序技术在20世纪末取得了飞速进展。20世纪90年代中叶，我在伊利诺伊大学读本科期间曾在一个实验室工作，在结束了短暂的实验仪器清洗工作后，我就开始接受DNA测序的训练。我们使用的方法是1977年首次由英国生物化学家弗雷德·桑格（Fred Sanger）发明的桑格双脱氧链终止法（the dideoxy chain termination method），这一方法让他第二次获得了诺贝尔奖。[5]桑格的方法涉及将一段DNA分子复制并粘贴到细菌当中，在培养皿中非常简单方便地扩增大量细菌的同时，获得大量拷贝的DNA。然后，我们便可以对大量的DNA进行分离、纯化和测序了。

读取DNA序列是最棘手的部分。我必须首先在两块长方形玻璃板之间制备一块非常薄的胶，玻璃板的顶部用一块极薄的塑料分开，其余三边则小心地用胶条封住以防泄漏。我将胶溶液放入微波炉加热，并沿顶部倒入两块玻璃板间的缝隙中，就像把果冻倒入模具一样，让它随着温度的下降逐渐固化。制胶过程中，难免会在某些部位形成一些小气泡，我会尽量小心地尝试将它们从胶的顶部推出；如果失败了，那这部分胶就不能再用。

接着，我就使用像注射器一样的移液器将已经经过链终止反应的DNA分子注射到胶顶部的狭窄通道里。再将胶竖直放置，顶部和底部均浸没在液体当中，使得电流可以通过整个装置。由于DNA是带负电的，因此DNA片段会被胶基底部的正电吸引，缓慢地从胶上通过。小的DNA片段会跑得稍快些，所以在几个小时后我关闭电源开关时，DNA片段已经根据它们的大小整齐地排列好了。把胶浸入一个含有放射性同位素的水槽中使其与DNA结合，这样，DNA片段在X光胶片上就会呈现出发光条带。因为每一纵列都对应四种核苷酸碱基的一种（腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶），我的下一步工作就是简单地从胶的最底端开始向上记录哪一列出现了可见条带，从而确定碱基序列。这是项缓慢而单调的工作，也就足以说明为什么会训练本科生来做。

2000年我开始了研究生生涯，同年人类基因组的第一份草图宣布完成。那时，我曾经手动进行的桑格测序过程已经能由机器自动完成。作为一名研究生，我很幸运地加入了得克萨斯大学奥斯汀分校一个拥有一台这种机器的实验室。我们那台机器的型号是ABI 3100，也被称为毛细管测序仪，因为它用看上去像塑料意大利面的纤细管子取代了我曾用手灌制的笨重凝胶。每一根纤细的毛细管里都含有可以将DNA片段根据大小分离的凝胶，并用激光可读的荧光染料取代了危险的放射性同位素。核苷酸序列以数码形式被记录下来，可以方便地输出到与之相连的计算机上。

我们实验室的成员都将3100视为一个圣物。它拥有独立的房间，它的零件在每一次使用前后都需要仔细地清理。但是这些额外的小心，相比于使用3100读取出DNA序列的速度和效率，都是值得的。它可以一次分析96个样品，每个样品可以在一天之内被读取长达1000个核苷酸的DNA片段。任何时候只要3100在运行，我们就知道研究正在进行，而这基本上就是我们实验室的常态。

当然，就像我2000年左右所在的这个实验室一样，单个实验室即使装备再齐全，相比于那些参与人类基因组计划的主要研究所来讲都显得微不足道。在那些机构中，比如麻省理工学院（MIT）白头研究所（Whitehead Institute）的基因组研究中心或英国桑格研究所（Sanger Institute），有几十台这样的机器在同时运转。2000年7月，麻省理工学院新闻的一篇报道中就提到了“（人类基因组）项目联盟已经实现以每秒1000个碱基对的速度产生原始序列——每周工作7天，每天24小时不停歇”。[6]

21世纪初DNA测序技术的出现，为我们从基因中获得革命性的发现提供了原始材料。这是人类首次有机会看到存在于我们基因组中的古老文本，并试图弄清诸如自然选择的演化之力是如何在几千年的时间里对它进行改变的。然而，现在仍需要找到恰当的统计工具，以便从序列中提取出相关信息。

博德研究所（Broad Institute）坐落于美国马萨诸塞州剑桥市，在该研究所玻璃和金属外观的崭新高层建筑的二层，帕迪斯·萨贝提（Pardis Sabeti）正站在一间拥挤的房间前介绍三位在她的指导下工作的研究人员。她个子矮小，长长的深色头发，戴着眼镜，穿着登山袜子却没有穿鞋。她说话很快，对实验室正在开展什么类型的研究进行了概括介绍，包括感染性疾病的遗传分析以及它们在人类演化中的作用。

在萨贝提的团队中不乏美国东北部最负盛名的临床和人口遗传学家，她向他们道歉，解释说自己实在太累了。那是2014年7月中旬，西非一场致死性埃博拉病毒的大爆发迫使她夜以继日地工作，她动用了自己以及合作者们在塞拉利昂和剑桥所拥有的一切资源提供援助。病毒自几个月前入侵塞拉利昂以来，已经造成该国将近200人死亡，她解释道。而更多的人则在医院中，出现了令人担忧的症状。在最近的爆发中，每五个表现出症状的人中就有四个因此丧命。包括护士在内的一些病人，就是在照顾其他患者时受到感染的，尽管他们还戴着防护装备。介绍结束时，萨贝提已经含泪，她感谢所有的合作者——其中一些已经因感染埃博拉病毒而去世。

13年前，当帕迪斯·萨贝提做出改变自己人生的决定时，她还是牛津大学的一名研究生。25岁的她已经成为学术界的超级明星——她在麻省理工学院学习生物学，是“美国优秀学者”的获得者，并以学术绩点满分的骄人成绩毕业。她获得罗德奖学金，资助她到牛津大学接受研究生教育，而在此之前她已经是一篇同行评议论文的第一作者。不过在那时，她的学术生涯并不十分确定。1979年伊朗发生革命之前，萨贝提的父亲一直为伊朗国王的政府部门工作，在她两岁时，举家逃离了伊朗。他们在美国获得了难民身份，但她更多的亲人则依旧颠沛流离，四处躲藏，不得不从一个州搬到另一个州。作为一个年轻女孩，她深深地迷恋着自然和动物，幻想有一天可以成为一名兽医或者卖花姑娘。

但是，作为一个经历过革命的孩子，萨贝提深知一份稳定的工作有多重要，因此充分发挥自己在数学方面的优势，计划成为一名医生。入选罗德学者为她的教育生涯带来了一些有趣的转变，萨贝提思索着如何充分利用受资助到英国最顶尖大学学习的两三年时间。生物人类学家雷克·沃德（Ryk Ward）很快注意到她，并且说服她攻读演化遗传学的博士学位。在沃德的指导下，萨贝提决定集中精力寻找疟疾这种致死性疾病在人类基因组中留下的蛛丝马迹，明确它在人类演化中所扮演的角色。

人群中有些人对疟疾存在天然的抵抗力，于是萨贝提对他们以及那些缺少天然抵抗力的人的特定DNA区段进行检测。她发现了一种规律：在有天然抵抗力之人的DNA中，被测基因附近的多样性比没有抵抗力的人更低。萨贝提认为，这种差别可能与特定DNA区段存在的时长有关，从中也许就能得到一些与演化历史相关的线索。

萨贝提的直觉基于一个事实，那就是在产生精子或卵细胞的过程中，位于染色体不同部位的DNA可以发生交换。这种交换的结果就是，你沿着一条染色体的任何特定区域看下来，通常会发现这些区域极具多样性。然而她在拥有疟疾抵抗力的人群中发现的低多样性规律则表明，他们的DNA还没有太多时间发生交换，提示这段DNA序列是相对较新的。由于低可变性的序列出现在大量个体当中，而他们中的每一个个体都具有对疟疾的天然抵抗力，也就意味着该序列很可能与阻断疟疾感染有关。并且这段序列在几代之后变得更加常见，说明这是自然选择的结果。

从某种意义上讲，确实存在着自然选择。在任何人群中，都有一些个体经历了这样或那样的原因，比其他人拥有更多的后代。留下最多后代的个体就对下一代的基因做出了最大的贡献，因此某些基因及其编码的相关性状就会变得越来越常见。任何可以直接或间接对产生更多后代构成影响的基因都受到自然选择的青睐。就像对疟疾的抵抗力一样，如果某一特定性状连续多代被自然选择所偏爱，那么就会有越来越多的个体拥有这种有益性状，使得整个人群可以更好地适应当地环境。

萨贝提建立了一个数学模型来描述她从DNA序列数据中观察到的现象，同时也用于在基因组中寻找其他具有相似规律的区域。萨贝提的方法——亦被称为长单倍型分析法（long-range haplotype test）成功筛选出两个不同的基因，它们似乎都经历了最近对疟疾的自然选择。[7]对于这两个基因，使用那些已有的工具都无法探测到，而萨贝提的方法是针对寻找更深层次的自然选择信号而设计的，也就进一步证明了对于这些基因变异体的自然选择发生在近期。

疟疾可能对最近人类演化十分重要的想法可以追溯到20世纪中叶，更准确地说是1949年，刚刚大学毕业的安东尼·克利福德·艾利森（Anthony Clifford Allison）在肯尼亚收集血液样本的时候。[8]艾利森出生于南非，但在肯尼亚长大，从他家的农场可以俯瞰东非大裂谷。他从孩童时期就对自然和人类学产生了浓厚的兴趣。有一次他在附近挖掘，偶遇著名的古人类学家路易斯·利基（Louis Leakey），之后又阅读了达尔文的著作，这一切都促使他决心投身人类演化和遗传学，去探索自己的兴趣。艾利森在南非上了大学，接着去牛津读了医学院，1949年登记参加了一项将他带回童年家乡的研究考察。

当他的众多同事都在肯尼亚的中心高地采集植物和昆虫标本的时候，艾利森踏遍整个国家去采集人类血液样本。他发现镰刀形红细胞这种血液性状在本土居民的不同人群中出现频率不同。[9]在距离海港和维多利亚湖较近的地势较低区域，人群中超过20%出现了镰刀形红细胞的性状，而在高海拔地区频率则低于1%。这一分布特点与文化或语言的差异并不对应，但艾利森发现，它与疟疾的患病率具有相关性。

不同于正常的红细胞呈上下两面向中心凹陷的圆盘状，镰刀形红细胞疾病患者的红细胞呈新月形，末端是尖的。这种疾病首次发现于芝加哥的一名非裔美国人，后续的研究工作发现，在非裔美国人人群中的发病率约为8%。艾利森发现，在肯尼亚的部分地区，将近五分之一的人有镰刀形红细胞，考虑到该性状最严重的情况通常会致命，这一数据无疑相当惊人。

就在艾利森在肯尼亚收集血液样本的同一年，有两篇称镰刀形红细胞贫血症可遗传的研究论文发表了。后续的其他研究工作揭示，导致镰状细胞的基因编码了血红蛋白。由于血红蛋白中包含铁元素，因此红细胞呈红色。它可以结合空气中的氧气，并将其传输到全身各处。编码基因仅仅在一个DNA碱基位点从腺嘌呤突变为胸腺嘧啶，便能造成血红蛋白结构发生改变，进而使整个红细胞镰变。由于我们从母亲和父亲那里分别继承了一份基因拷贝，所以对于任何基因，每个人的基因组中都有两个版本，或者说两个等位基因。有时从双亲那里获得的等位基因是完全相同的，但也可以有所区别。拥有两个镰状细胞的等位基因就会导致出现致命性的镰刀形红细胞贫血。而拥有一个镰状细胞等位基因和一个正常血红蛋白等位基因则意味着虽不会饱受镰刀形红细胞贫血症的各种严重症状的困扰，但在氧气水平降低的特定环境下还是可能出现一些症状，比如在从事重度体力活动的时候。

艾利森推测那些仅携带一个镰状细胞等位基因拷贝的人——即遗传学家所谓的杂合子，可能对疟疾有一定的抵抗力。但他的假设很多年后才得以证实。[10]艾利森回到肯尼亚，充分利用一家药物公司正通过感染了恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）的志愿者开展抗疟药物治疗试验的契机，继续他的研究工作，而这种寄生虫正是最致命疟疾类型的罪魁祸首。正常情况下，疟原虫通过蚊子叮咬进入血液，首先到达肝脏，对红细胞展开攻击，此后迅速增殖，并从红细胞中喷涌而出，使患者出现发烧等症状。艾利森在试验中发现，相比其他患者，来自镰状细胞杂合子志愿者的血液中含有恶性疟原虫的水平更低。但是，这个试验并非无懈可击，由于参与的志愿者均是成年人，因而很有可能在儿时便接触过疟疾，已经产生了一定的免疫力。为了进一步明确杂合子是否天然对恶性疟原虫有更低的感染率，艾利森前往乌干达，陪同一名政府医疗工作者来到每周一次的集市上收集当地孩子们的血液样本。事实证明，镰状细胞杂合子基因型的孩子们体内寄生虫计数更低，更重要的是，他们出现高水平恶性疟原虫感染的可能性也低得多。

后续的研究为艾利森的假设提供了更多的证据支持，并且这种存在于镰状细胞与疟疾历史发病率之间的相关性可以扩展到整个撒哈拉以南的非洲和地中海地区，以及中东和亚洲热带地区。在历史上曾出现过由恶性疟原虫导致疟疾肆虐的地区，携带一个镰状细胞等位基因者相较于没有或有两个等位基因的人留下了更多后代。事实上，在这些地区携带镰状细胞等位基因的杂合子活到成年的可能性，要比拥有两个正常血红蛋白等位基因的孩子高出约26%。这就成了有害的遗传疾病可以因为杂合子优势而得以在人群中保存下来的首个明确例证，同时也为自然选择在20世纪人类群体中依然发挥作用提供了有力证据。[11]

疟疾之所以会在人类演化中持续发挥作用，正是由于它的普遍性和强致死性，尤其对于儿童和怀孕的妇女。尽管有关预防和治疗疟疾感染的药物还在不断研发，全世界范围内每年仍有近2000万病例，约60万人会因疟疾死亡。[12]非洲至今仍是发病率最高的地区，平均每分钟就有一个孩子死于此病。

在这些区域，自然选择更倾向于任何与镰状细胞相似、可以干扰疟原虫生活周期的性状。由于疟原虫必须在寄主的红细胞中完成增殖过程，因此许多自然选择偏爱的性状都会影响到血细胞，使得寄生虫丧失了舒适的生存环境。地中海贫血就是其中一例，那些患者的血红蛋白会出现问题。类似的是，如果缺乏G6PD这种在红细胞排毒中非常重要的蛋白质，同样可以对疟疾产生天然的抵抗力。[13]而G6PD基因正是帕迪斯·萨贝提用来测试自己开发出的在基因组中探测自然选择的新方法的首个例子。

萨贝提在完成了疟疾作为自然选择的媒介对人类发挥作用的论文后，返回美国进入哈佛大学医学院学习医学，哈佛校史上仅有三位获得最高荣誉（summa cum laude）的女性，萨贝提就是其中之一。2008年，萨贝提成为哈佛大学的一名助理教授，并开始建立自己的研究团队，主要从事感染性疾病影响近期人类演化的研究。基于她首创的长单倍型分析和其他人开发的方法，她的团队开发出一种新型检测方法，从基因组数据中寻找自然选择信号，并将其应用于西非约鲁巴人的基因组数据。萨贝提和同事们发现，基因组中处于选择压力下的头号候选区域是一个称为LARGE的基因。正常情况下，LARGE影响细胞与其周围环境相互作用的能力，但与此同时，还可以调节一种致命性病毒进入人类细胞的能力。[14]

这里讨论的病毒就是在西非导致地区性流行并且非常凶险的拉沙出血热（Lassa hemorrhagic fever，下称拉沙热）的始作俑者。在一些国家，每五个人中就有一个曾接触过这种病毒。尽管每年都有数以千计的患者死亡，但90%的西非人与其接触后并不会出现任何症状。萨贝提与尼日利亚的研究者合作，在约鲁巴人的基因组中发现了几个区域，刚好符合自然选择对拉沙热产生抵抗力的特点。他们的数据显示，在那些拉沙热流行的地区，携带有抵抗力等位基因者相较于没有携带的人，寿命可能更长，因此拥有更多机会留下子嗣。[15]

项目进一步扩展到了塞拉利昂，当地医生谢赫·奥马尔·肯（Sheik Umar Khan）在凯内马政府医院建立了一个特殊病房，专门负责诊断和收治拉沙热患者。但在2014年5月25日，当这个拉沙热门诊收治了塞拉利昂第一例埃博拉病毒感染病例后，整个团队的工作就不得不中断了。埃博拉病毒跨越国境，从邻国几内亚传入——正是几个月前西非埃博拉开始流行的地方。整个团队立即将拉沙热的相关工作暂时搁置，参与到危机的救助中来。[16]除了尽其所能提供一些供给、唤起国际社会的关注以外，团队开始从凯内马政府医院拉沙热病房收治的病人们身上收集样本。他们不仅利用当地的技术手段来确诊新的埃博拉病例，还将样本带回萨贝提位于剑桥的实验室对病毒的基因组进行测序，尽其所能为这场突如其来的疫情暴发提供所能获得的信息。

2014年8月28日，萨贝提和同事发表了从78名患者体内得到的99株埃博拉病毒基因组首次测序分析的结果，由此细致地追踪了此次爆发的历史，并且对可能的源头精确定位。[17]塞拉利昂出现的大爆发仅在该国就已经导致超过200例患者死亡，整个区域的则还要多出几百例。而当萨贝提团队的论文发表时，包括带领塞拉利昂攻克拉沙热和埃博拉的肯医生在内的五位共同作者都感染了埃博拉病毒，最终失去了生命。

更令人伤心的是，爆发仅仅是一切的开端。到了9月中旬，感染率仍在持续上升，塞拉利昂与埃博拉有关的死亡病例超过562例，而三个受波及的西非国家病例总数达2500例之多。9月18日，联合国安理会宣布，这次流行是“对全世界和平与安全的威胁”。次日，托马斯·埃里克·邓肯（Thomas Eric Duncan）登上了从利比里亚飞往布鲁塞尔的飞机，接着又到了美国。到达达拉斯几天后，他陆续出现了发烧和呕吐症状。虽然最终被收治入院，却再没能走出医院。对他进行治疗的两名护士也受到感染，但存活了下来。在西班牙，一名护士因治疗两名在西非感染埃博拉病毒的传教士而被传染。护士得以幸存，但对两名传教士无力回天。截至2014年底，全球因感染埃博拉病毒死亡的人数接近8000。一年之后，在造成超过28600例感染和11316例死亡后，这场爆发终于结束了。[18]

尽管通过扫描整个人类基因组来寻找自然选择的信号依然是一种相对新兴的手段，但萨贝提以及其他研究者开发出的技术都表明，感染性疾病作为最重要的因素之一，对我们的演化史产生了极大的影响。如今，一些仍具影响力的疾病，事实上已是伴随我们千年的老对手。比如，疟疾感染并导致人类死亡的历史就至少可以追溯到160000年前，也就是我们这个物种刚起源时。[19]我们的祖先在50000年前走出非洲，随着接触不同的环境——不仅仅是气候、植物和动物，还有微生物——而出现了其他的感染性疾病，这一点在我们的演化史中可谓前所未有。

农业和动物驯养的发展产生了双重效果。一方面它们促进人口密度增加，使疾病的传播变得更加容易，与此同时也让人们接触到了一些曾经只在驯养动物的祖先身上发现的微生物。事实上，绝大多数（约60%）的现代感染性疾病都是病毒、细菌、真菌或原生动物从感染动物转变为感染人类的结果。[20]我们从牛羊那里感染炭疽热；从鸟类、猪和马那里感染流感；从狗身上感染狂犬病——还有约200种其他微生物跨越了物种界限，开始感染人类。

许多因感染自动物而得名的动物源性疾病，正是我们这个物种最近一万年间一直在对抗的灾难。例如黑死病和流感等疾病的周期性爆发，会造成很大一部分人口死亡。而像结核病等疾病，感染人类的历史更长，几乎已经成为永恒的存在。意料之中的是，这些疾病连续多代对生存率以及生育率产生影响，而自然选择则通过引起一系列演化适应来与之对抗。因此，帕迪斯·萨贝提等研究者的探索才刚刚开始。[21]

包括埃博拉和艾滋病（AIDS）在内的许多感染性疾病都相对较新。病毒、细菌和其他微生物一直在更换宿主，有时它们的新宿主就是人类。预计到2050年，全球人口数量将达到90亿。作为一个如此巨大的群体，我们自然就成了那些为生存而持续寻找新宿主的致病微生物首要攻击的目标。自1940年以来，有大约400种新型疾病开始感染人类。[22]随着人口进一步增长，我们甚至会成为不断涌现的感染性疾病攻击的更大目标。作为社会性生物，人与人之间不断互动的同时也在传递微生物。此外，科学技术使得我们可以比任何大型生物都更好地在整个地球上移动，也就意味着我们散播疾病的能力是无可匹敌的。相比于1918年花了三年时间传遍全球的致命性流感大流行，2009年由一株新型流感病毒H1N1造成的大爆发仅在三周内就随着国际航班的航线抵达了四块不同的大陆。[23]

因此，我想传达的最重要的信息，就是我们正在进入一个随时都要面对新型感染性疾病挑战的时代。那么它们中的哪些会像曾经在历史中扮演过的角色那样，成为自然选择的作用者？这一定程度上取决于那些疾病如何影响我们的生存和生育。对于生活在更发达地区的人们，感染性疾病已经不再是导致死亡的首要原因。疫苗和抗生素，以及医疗的进步和卫生条件的改善，使得天花、白喉和结核病等在20世纪的西方国家几近根除。感染性疾病已经被心血管疾病、癌症、糖尿病等非传染性疾病所取代，成为更发达地区人群中最常见的死因。[24]

但在这个世界上，仍有约83%的人口生活在欠发达地区，感染性疾病依然是主要问题。下呼吸道感染、HIV/AIDS、腹泻性疾病是这些地区的主要死因，若是加上疟疾和结核病，那么三分之一的死亡人数均可归因于以上这些。[25]其中高达40%的死亡病例是不满15岁的孩子，而在更发达地区同年龄组只占总死亡人数的1%。由于这些疾病造成了太多死亡，尤其是在孩子当中，自然选择便倾向于支持任何可能的天然抵抗力。

更糟糕的是，在这场与微生物的对抗中，我们的主力武器中有相当一部分很快就失去了战斗力。我们在不知不觉间进入了一场不断升级的军备竞赛，而我们的敌人却拥有先天的优势。当我们使用抗生素后，细菌在自然选择的强烈作用下不断演化出抗药性，比如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus或叫MRSA），就是一种非常危险并且正变得日趋常见的感染源。微生物的优势在于演化出耐药性的速度远远超过我们开发新药的速度，这得益于它们很短的代间时间，有的可能仅需30分钟。[26]一周内，像MRSA这样的细菌繁殖的代数就可以赶上人类自农耕文明开始以来的代数。我们根本追不上。

随着我们继续解密人类基因组中的古老文本，其中一条需要注意的重要信息就是，使我们生病的微小生物绝不仅仅会造成偶然的破坏或带来一过性的麻烦。感染性疾病是我们演化历史中最重要的驱动力，并且我们有充分的理由相信，它们在我们这个物种未来的演化中依然发挥举足轻重的作用。[27]

注释

[1]James Shreeve,The Genome War:How Craig Venter Tried to Capture the Code of Life and Save the World(New York:Ballantine Books,2007);Tim Radford,“Scientists Finish First Draft of DNA Blueprint,”Guardian,June 26,2000(accessed July 8,2015).

[2]一些特殊的细胞，如红细胞等，并不具有细胞核结构，因此没有构成遗传物质的染色体。

[3]Tomislav Domazet-Los ˇo and Diethard Tautz,“An Ancient Evolutionary Origin of Genes Associated with Human Genetic Diseases,”Molecular Biology and Evolution 25(2008):2699-707.

[4]Rasmus Nielsen,Ines Hellmann,Melissa Hubisz,Carlos Bustamante,and Andrew G.Clark,“Recent and Ongoing Selection in the Human Genome,”Nature Reviews Genetics 8(2007):857-68.

[5]桑格与沃尔特·吉尔伯特（Walter Gilbert）、保罗·伯格（Paul Berg）分享了他的第二个诺贝尔奖。桑格的第一个诺贝尔奖是因为他在蛋白质结构，特别是胰岛素结构方面进行的研究。

Nobel Media,“The Nobel Prize in Chemistry 1958,” June 30,2015);Nobel Media,“The Nobel Prize in Chemistry 1980,” June 30,2015);Frederick Sanger,Steven Nicklen,and Alan R.Coulson,“DNA Sequencing with Chain-Terminating Inhibitors,”Proceedings of the National Academy of Sciences 74(1977):5463-67.

[6]Seema Kumar,“Whitehead Scientists Enjoy Genome Sequence Milestone,”MIT News,July 12,2000, June 30,2015).

[7]Pardis C.Sabeti,David E.Reich,John M.Higgins,Haninah Z.P.Levine,Daniel J.Richter,Stephen F.Schaffner,Stacey B.Gabriel,et al.,“Detecting Recent Positive Selection in the Human Genome from Haplotype Structure,”Nature 419(2002):832-37.

[8]Anthony C.Allison,“The Discovery of Resistance to Malaria of Sickle-Cell Heterozy-gotes,”Biochemistry and Molecular Biology Education 30(2002):279-87.

[9]Keith M.Johnston,Science Fiction Film:A Critical Introduction(London:Berg,2013)

[10]Anthony C.Allison,“The Distribution of the Sickle-Cell Trait in East Africa and Elsewhere,and Its Apparent Relationship to the Incidence of Subtertian Malaria,”Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene 48(1954):312-18.

[11]1949年，一份在意大利米兰举行的遗传学会议的会议记录出版。会议期间，演化遗传学家J.B.S.霍尔丹（J.B.S.Haldane）指出，在包括人类在内的所有物种中，传染性疾病可能都是自然选择的重要力量。演讲后进行的讨论中，霍尔丹和意大利遗传学家朱塞佩·蒙塔伦蒂（Giuseppe Montalenti）讨论了另一种人类遗传性血液疾病，即地中海贫血症，令患者在特定的情况下具有优势的可能性。与镰状细胞一样，两个疾病等位基因的拷贝才能导致完全的地中海贫血症状。据霍尔丹推测，如果饮食中缺乏铁元素，那么只有一个等位基因的杂合子可能情况会稍好一些。尽管缺少相关记录证明讨论中涉及疟疾或镰状细胞，但是，这份会议记录经常被作为首次提出对镰状细胞性状的自然选择，可能由于它在疟疾中起到的保护作用这一观点而被引用。

J.B.S.Haldane,“Disease and Evolution,”La ricerca scientifica supplemento 19(1949):1-11;Joshua Lederberg,“J.B.S.Haldane(1949) on Infectious Disease and Evolution,”Genetics 153(1999):1-3;James V.Neel,“The Inheritance of Sickle Cell Anemia,”Science 110(1949):64-66;E.A.Beet,“The Genetics of the Sickle-Cell Trait in a Bantu Tribe,”Annals of Eugenics 14(1949):279-84;James B.Herrick,“Peculiar Elongated and Sickle-Shaped Red Blood Corpuscles in a Case of Severe Anemia,”Archives of Internal Medicine 6(1910):517-21;Lemmuel W.Diggs,C.F.Ahmann,and Juanita Bibb,“The Incidence and Significance of the Sickle Cell Trait,”Annals of Internal Medicine 7(1933):769-78;Anthony C.Allison,“Protection Afforded by Sickle-Cell Trait Against Subtertian Malarial Infection,”British Medical Journal 1(1954):290-94.

[12]Anthony C.Allison,“Polymorphism and Natural Selection in Human Populations,”in Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology(Cold Spring Harbor,N.Y.:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1964);Anthony C.Allison,“Notes on Sickle-Cell Polymorphism,”Annals of Human Genetics 19(1954):39-51.

[13]Eric Elguero,Lucrèce M.Délicat-Loembet,Virginie Rougeron,Céline Arnathau,Benjamin Roche,Pierre Becquart,Jean-Paul Gonzalez,et al.,“Malaria Continues to Select for Sickle Cell Trait in Central Africa,”Proceedings of the National Academy of Sciences 112(2015):7051-54;World Health Organization,“Malaria,”fact sheet no.94,April 2015, July 7,2015).

[14]S.J.Allen,A.O'Donnell,N.D.E.Alexander,M.P.Alpers,T.E.A.Peto,J.B.Clegg,and D.J.Weatherall,“α+-Thalassemia Protects Children Against Disease Caused by Other Infections as Well as Malaria,”Proceedings of the National Academy of Sciences 94(1997):14736-41;Sarah A.Tishkoff and Brian C.Verrelli,“G6PD Deficiency and Malarial Resistance in Humans:Insights from Evolutionary Genetic Analyses,”Infectious Disease and Host-Pathogen Evolution(2004):39-74.

[15]Sharon R.Grossman,Ilya Shylakhter,Elinor K.Karlsson,Elizabeth H.Byrne,Shannon Morales,Gabriel Frieden,Elizabeth Hostetter,et al.,“A Composite of Multiple Signals Distinguishes Causal Variants in Regions of Positive Selection,”Science 327(2010):883-86.

[16]J.B.McCormick and S.P.Fisher-Hoch,“Lassa fever,”in Arenaviruses I(Berlin:Springer-Verlag Berlin Heidelberg,2002);Kristian G.Andersen,Ilya Shylakhter,Shervin Tabrizi,Sharon R.Grossman,Christian T.Happi,and Pardis C.Sabeti,“Genome-Wide Scans Provide Evidence for Positive Selection of Genes Implicated in Lassa Fever,”Philosophical Transactions of the Royal Society B:Biological Sciences 367(2012):868-77.

[17]Erika Check Hayden,“Ebola's Lost Ward,”Nature 513(2014):474-77.

[18]疾病预防控制中心，“2014 Ebola Outbreak in West Africa——Reported Cases Graphs,”July 2,2015, July 7,2015);Stephen K.Gire,Augustine Goba,Kristian G.Andersen,Rachel S.G.Sealfon,Daniel J.Park,Lansana Kanneh,Simbirie Jalloh,et al.,“Genomic Surveillance Elucidates Ebola Virus Origin and Transmission During the 2014 Outbreak,”Science 345(2014):1369-72.

[19]联合国安理会，“With Spread of Ebola Outpacing Response,Security Council Adopts Resolution 2177(2014) Urging Immediate Action,End to Isolation of Affected States,”第7268次会议，2014年9月18日。 July 8,2015);BBC News,“US Ebola Patient Thomas Duncan Dies in Hospital,”October 8,2014(accessed July 8,2015);BBC News,“Ebola:Spanish Nurse Teresa Romero ‘Worsens,’”October 9,2014(accessed July 8,2015);“2014 Ebola Outbreak in West Africa——Case Counts,”December 30,2015, February 17,2016).

[20]Elinor K.Karlsson,Dominic P.Kwiatkowski,and Pardis C.Sabeti,“Natural Selection and Infectious Disease in Human Populations,”Nature Reviews Genetics 15(2014):379-93.

[21]David Quammen,Spillover:Animal Infections and the Next Human Pandemic(New York:Norton,2012).

[22]Karlsson,Kwiatkowski,and Sabeti,“Natural Selection and Infectious Disease in Human Populations”;Adrian V.S.Hill,“Evolution,Revolution and Heresy in the Genetics of Infectious Disease Susceptibility,”Philosophical Transactions of the Royal Society of London B:Biological Sciences 367(2012):840-49.

[23]Stephen S.Morse,Jonna A.K.Mazet,Mark Woolhouse,Colin R.Parrish,Dennis Carroll,William B.Karesh,Carlos Zambrana-Torrelio,et al.,“Prediction and Prevention of the Next Pandemic Zoonosis,”Lancet 380(2012):1956-65;Quammen,Spillover;United Nations,“The World Population Situation in 2014:A Concise Report,”2014(accessed February 29,2016).

[24]Kamran Khan,Julien Arino,Wei Hu,Paulo Raposo,Jennifer Sears,Felipe Calderon,Christine Heidebrecht,et al.,“Spread of a Novel Influenza A(H1N1) Virus via Global Airline Transportation,”New England Journal of Medicine 361(2009):212-14.

[25]Lorenzo Zaffiri,Jared Gardner,and Luis H.Toledo-Pereyra,“History of Antibiotics:From Salvarsan to Cephalosporins,”Journal of Investigative Surgery 25(2012):67-77.

[26]World Health Organization,“The Top 10 Causes of Death,”fact sheet no.310,May 2014(accessed July 8,2015);United Nations Population Fund,“Annual Report 2014,” July 8,2015).

[27]Carl Nathan and Otto Cars,“Antibiotic Resistance——Problems,Progress,and Prospects,”New England Journal of Medicine 371(2014):1761-63;Glenn W.Kaatz,Susan M.Seo,Nancy J.Dorman,and Stephen A.Lerner,“Emergence of Teicoplanin Resistance During Therapy of Staphylococcus aureus Endocarditis,”Journal of Infectious Diseases 162(1990):103-8.