第一章 肺癌

第一节 肺癌的病理学概论

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其致死率居恶性肿瘤首位，严重威胁人类的生命健康。肺癌是气管支气管树及肺泡的上皮细胞发生的恶性肿瘤，是从人体正常肺的上皮细胞即支气管表面上皮细胞、肺泡上皮细胞、神经内分泌细胞及支气管壁腺体上皮细胞发生的，是在各种致癌因素的作用下，经过上皮细胞的增生、不典型增生及癌变而发生的。下面简要介绍这些不同上皮细胞的分化特征及其与不同类型肺癌的关系。

一、肺癌的组织发生及分化表型

1.支气管表面上皮细胞

人体正常支气管表面上皮有纤毛细胞、黏液细胞（杯状细胞）、基底细胞及小黏液颗粒细胞。现已知在上述几种细胞中，只有基底细胞和小黏液颗粒细胞能发生肺癌。基底细胞是支气管黏膜上皮的生发上皮，细胞呈圆形，位于上皮基底部，是一种未分化的细胞，增殖能力强。当纤毛细胞及杯状细胞损伤时，它可分化为纤毛细胞或杯状细胞；而小黏液颗粒细胞为黏液细胞的一种，在各级支气管中均较多，被覆于黏膜上皮的大部分，表面有微绒毛形成。这两种细胞具有向腺上皮和鳞状上皮分化的特征。在超微结构上，向腺上皮分化时，细胞表面有微绒毛，可形成细胞间微腔，胞质内有黏液颗粒形成为其特征。向鳞状上皮分化时，细胞间可有桥粒连接形成，胞质内有张力微丝束为其特征。故支气管表面上皮的基底细胞和小黏液颗粒细胞可发生具有腺、鳞分化特征的肺癌，包括鳞状细胞癌、腺癌、腺鳞癌及具有腺、鳞分化特征的大细胞癌、透明细胞癌及巨细胞癌等。

2.细支气管及肺泡上皮细胞

肺泡上皮细胞包括Ⅰ型及Ⅱ型肺泡细胞。Ⅰ型肺泡细胞为扁平形，核扁圆形；Ⅱ型肺泡细胞为分泌细胞，细胞较大，呈立方形，位于Ⅰ型肺泡细胞之间，胞核突向肺泡腔，它具有干细胞的功能，当在某些病理情况下，肺泡上皮受到损伤时，可增生、修复受损的上皮，当受到各种因素的刺激时，亦可增生。当细支气管黏膜上皮中的非纤毛细胞Clara细胞受损伤时，即由Ⅱ型肺泡细胞修复，具有向Clara细胞分化的特征。Clara细胞呈高柱状，顶部呈圆顶状凸向管腔。Ⅱ型肺泡细胞及Clara细胞发生的癌，统称为细支气管肺泡癌。

3.神经内分泌细胞

神经内分泌细胞亦名Kulchitsky细胞，位于支气管树各个平面的表面上皮细胞之间，在肺内支气管及终末支气管中数量较多，分别占70%和24%，在肺泡腔占4%。神经内分泌细胞绝大多数是孤立存在的，大约每2 500个上皮细胞中夹杂有1个神经内分泌细胞；少数是成堆分布的，如聚集成团，并由神经支配，称为神经上皮小体。神经内分泌细胞亦可位于支气管壁内腺体上皮细胞之间。光镜下不易识别神经内分泌细胞，其特点是细胞呈矮柱状，胞质多、透亮，核圆形，故曾称为透明细胞。嗜银染色后其胞质内见有嗜银颗粒。免疫组化染色结果为，神经内分泌标记抗体神经元特异性烯醇化酶（NSE）、嗜铬素A（CgA）、突触素（Syn）、CD56等呈阳性反应。由神经内分泌细胞发生的肺癌统称为神经内分泌癌。现已知包括类癌、不典型类癌、小细胞癌、大细胞神经内分泌癌及巨细胞神经内分泌癌等。

4.支气管腺体上皮细胞

正常的大支气管黏膜下层，有许多呈簇分布的腺体，呈泡状或管泡状，由单层立方状或锥形腺上皮细胞构成，在腺上皮与基膜之间有肌上皮细胞。其腺泡和涎腺的腺泡一样，亦包括浆液腺、黏液腺和混合腺。因此，由支气管腺体发生的癌亦和涎腺发生的癌完全相同，称为涎腺型癌。较常见的有黏液表皮样癌、腺样囊性癌等，罕见的有腺泡细胞癌、恶性肌上皮瘤。

二、肺癌的分类

肺癌有数十种组织学类型。应用最广泛的分类来自于Kreyberg分类和在此基础上结合该领域的新进展作必要的修改所形成的世界卫生组织（WHO）委员会分类。传统上，肺癌主要分为小细胞肺癌（small-cell lung carcinoma，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）两大类，其中NSCLC占80%。2004年WHO肺癌分类中主要有8个组织学类型，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌、小细胞癌、腺鳞癌、肉瘤样癌、类癌、涎腺型肿瘤，其中类癌、小细胞癌和大细胞神经内分泌癌属于肺神经内分泌肿瘤（neuro-endocrine tumors，NET）。

2004年WHO肺癌的组织学分类将肺癌分为：鳞状细胞癌（高分化鳞状细胞癌、中分化鳞状细胞癌、低分化鳞状细胞癌、鳞癌变异型）、小细胞癌（复合性小细胞癌）、腺癌（混合亚型腺癌、腺泡样腺癌、乳头状腺癌、支气管肺泡癌、伴黏液产生的实性腺癌）、大细胞癌（大细胞神经内分泌癌、基底细胞样癌、淋巴上皮瘤样癌、透明细胞癌、伴横纹肌样表型的大细胞癌）、腺鳞癌、肉瘤样癌（多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤、肺母细胞瘤）、类癌（典型类癌、不典型类癌）以及来自支气管腺体的癌——涎腺型癌（黏液表皮样癌、腺样囊性癌、上皮—肌上皮癌）等。

肺癌最常见的组织学类型是腺癌，约占所有肺癌的一半，而肺NET占所有原发性肺肿瘤的20%。近年来，肺腺癌的基础和临床研究取得了显著进展，但肺腺癌不同的组织亚型在临床表现、影像学、病理学和遗传学上有很大差异，仍然需要对肺腺癌亚型有个普遍接受的标准。2004年WHO肺癌分类已不能很好地反映肿瘤分子生物学、病理学和影像学的新进展，也不能满足临床诊疗和预后预测的需要。为此，国际肺癌研究学会（IASL）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）于2011年公布了肺腺癌的国际多学科分类。具体如下：

（1）浸润前病变：非典型腺瘤样增生、原位腺癌（≤3cm 以前的细支气管肺泡癌，非黏液性、黏液性、黏液/非黏液混合性）。

（2）微浸润性腺癌（≤3cm贴壁为主型肿瘤，浸润灶≤5mm）：非黏液性、黏液性、黏液/非黏液混合性。

（3）浸润性腺癌：贴壁状为主（以前的非黏液性细支气管肺泡癌，浸润灶＞5mm）、腺泡性为主、乳头状为主、微乳头状为主、实性为主伴有黏液产生。

（4）浸润性腺癌变型：浸润性黏液腺癌（以前的黏液性细支气管肺泡癌）、胶样型、胎儿型（低度和高度恶性）、肠型。

新分类不再使用细支气管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC）诊断术语，提出原位腺癌这一概念，并归入浸润前病变，浸润前病变包括非典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）。

非典型腺瘤样增生（AAH）是一类局限性、小（通常0.5cm或更小）增殖病灶，由排列在肺泡壁上或排列在呼吸性细支气管壁上的Ⅱ型肺泡上皮细胞和（或）Clara细胞轻度到中度不典型增生引起。细胞间隙常见，由圆形、立方形、低柱状或含圆形或椭圆形细胞核的“钉”样细胞组成。核内包涵体常见。无肺泡隔纤维间质反应及明显的淋巴细胞浸润。如图1-1所示：

图1-1 非典型腺瘤样增生

［A.局限病灶，直径小于0.5cm；B.Ⅱ型肺泡上皮细胞和（或） Clara 细胞轻度到中度不典型增生］

原位腺癌（AIS）相当于≤3cm以前的细支气管肺泡癌，AIS定义为≤3cm的局限性（单发）小腺癌，癌细胞完全沿着以前存在的肺泡壁以贴壁状方式生长，可表现为乳头状或微小乳头状生长模式，而肺泡腔内肿瘤细胞缺如，无间质、血管或胸膜浸润，如图1-2所示，AIS分黏液型及非黏液型，黏液型通常有K-ras突变，而没有EGFR突变，实际上黏液型极为罕见。诊断原位腺癌之前必须对肿瘤全部取材以排除浸润，小活检标本及穿刺标本不能诊断原位腺癌。原位腺癌被完整切除后，5年生存率为100%。

图1-2 原位腺癌

（癌细胞完全沿着以前存在的肺泡壁以贴壁状方式生长，无间质、血管或胸膜浸润）

微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）为肿瘤细胞明显沿肺泡壁生长的孤立性，≤3cm的小腺癌，伴有病变内1个或多个≤0.5cm浸润灶。浸润灶内的癌除沿着肺泡壁生长外，还有腺癌的其他组织学亚型（即腺泡、乳头、微乳头和/或实性）成分；间质纤维母细胞反应性增生如图1-3所示。若为多个浸润灶，只计算最大的，而不累加。当肿瘤内存在淋巴管、血管或胸膜侵犯以及出现肿瘤性坏死时，不能诊断为 MIA，应直接诊断为浸润性腺癌。它分为黏液型和非黏液型，但绝大多数是非黏液型。微浸润性腺癌被完整切除后，5年生存率接近100%。

图1-3 微浸润性腺癌

（癌细胞除以贴壁状方式生长外，还有纤维细胞增生，其内见腺癌浸润）

浸润性腺癌。大多数腺癌都是混合性的，原有的混合性腺癌没能体现各种组织学亚型与临床特征及预后的关联，取消“混合性腺癌”的组织学分类推荐以5%的增量半定量法评估组织学类型，并选择一种作为主要类型。贴壁状为主（以前的非黏液性细支气管肺泡癌生长方式，浸润灶＞5mm），不再继续使用“混合性”这一术语，贴壁状生长常预示更为良好的预后。腺泡性为主，当肺泡结构消失和（或）出现肌成纤维细胞基质时，就认为是浸润型腺泡样腺癌。筛状排列也被认为是腺泡样腺癌的一种特征性改变。原位腺癌（AIS）伴萎陷时要与腺泡癌区别。增加微小乳头状为主型腺癌作为一种主要的组织学亚型，这种亚型和较差的预后相关。实性为主伴有黏液产物的癌，若肿瘤为100%实体，缺乏可识别的腺癌表型，则需在两个高倍视野的任意一个中至少有5个肿瘤细胞中出现细胞内黏蛋白，黏蛋白需经组织化学黏液染色确认。根据主要类型对不同肿瘤进行分类并报道各亚型所占百分比。如贴壁状腺癌为主浸润性腺癌，其内有腺泡性腺癌，又有乳头状腺癌（即50%贴壁状腺癌，30%腺泡性腺癌，20%乳头状腺癌）等。每种类型的浸润性腺癌图像见第二节中的具体类型。

浸润性腺癌变型。浸润性黏液腺癌（以前的黏液性细支气管肺泡癌）从非黏液性腺癌中独立出来，黏液性囊腺癌归入胶样腺癌，去除透明细胞及印戒细胞癌，增加肠型腺癌（与结直肠腺癌在形态学及免疫组化特征方面有某些共同点，需进行临床评估以排除原发胃肠道肿瘤）。它的图像见第二节中的具体类型。

三、肺癌的病理诊断方法

肺癌不论何种类型，在病理形态学上的共同表现是，在肺部形成球形结节或肿块。在影像学上，这种位于肺实质的癌性结节或肿块，往往需要与炎性疾病（如结核球、新型隐球菌病，肺炎等）、炎性假瘤、错构瘤或其他病理情况鉴别，难以作出准确诊断。特别是对肺癌的组织学类型的诊断，只能通过病理学检查来解决。可以通过以下7种病理学方法来诊断和协助诊断肺癌。

1.痰细胞学检查

对患者的痰液进行细胞学检查，是肺癌各项诊断手段中最简便易行的一种方法。病人无痛苦，易接受，且可反复进行。肺癌检出的阳性率随着痰检次数的增多而提高。痰细胞学检查可发现早期肺癌，特别是中央型早期鳞癌的阳性检出率较高。送检痰标本要新鲜，且要咳出支气管或肺深部的分泌物，若为口腔一点唾液，基本上为无效送检，阳性率极低。

2.纤维支气管镜活检

此种方法适用于发生在次段支气管以上中央型肺癌的诊断，可从小块支气管黏膜活检组织中确定肺癌类型，如鳞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌及类癌等，并可根据活检部位准确定位。故这是一种最可靠的诊断肺癌的重要手段。其缺点是对外周型肺癌因镜身难以达到取材部位常无能为力。但近些年来开展的纤维支气管镜穿过支气管壁，在电视直视下使其伸入外周肺实质的肿块内，采取活检的方法，弥补了这一不足，亦可对外周型肺癌进行诊断。在进行纤维支气管镜检查的过程中，亦可同时做支气管刷片进行细胞学检查。

3.经皮肺穿活检

经皮肺穿活检适用于外周型肺癌的诊断，一般要在CT引导下进行。适用于术前胸部X线或CT不能排除恶性病变，而对于在常规痰细胞学和纤维支气管镜检查后，未能确诊病灶性质者，特别是肺外周部病灶较小，或患者年龄大，身体一般状况差，无法耐纤维支气管镜检查者更为适用。其安全性高，不良反应少，且定位明确，阳性率高。

4.开胸探查进行快速诊断

有些肺癌患者，特别是外周型肺癌，往往在影像学下考虑为肺癌，但术前未能获得肯定的病理学诊断。手术时带有探查性质，可先将其球形或结节状肿块完整切除，并附带部分周围正常肺组织，送病理科做冷冻切片快速诊断。如确诊为癌，可进一步扩大切除范围，做肺段或肺叶切除。

5.胸腔积液细胞学检查

有些肺癌特别是腺癌患者，可较早发生胸膜转移而出现胸腔积液，使原发癌部位由于胸腔积液在影像学上难以定位，此时亦可抽吸胸腔积液，这也有助于肺癌的诊断与鉴别诊断。肺腺癌的胸腔积液的细胞形态与增生的间皮细胞及恶性间皮瘤细胞很难鉴别，需要做免疫组织化学染色进行鉴别。

6.免疫组织化学染色

有些分化较差的肺癌，在常规染色切片上，如未见有明确的鳞癌、腺癌或小细胞癌的组织形态特征时，要确定其组织学类型往往是困难的。随着免疫组织化学技术的发展及特异性标记抗体的日益增多，对肺癌组织类型的鉴别十分有用。

这些标记抗体可分为3类：鳞癌标记抗体，如高分子量角蛋白CK5/6、P63等；腺癌标记抗体，如低分子量角蛋白CK7、CK8/18、TTF1、CD15（对肺腺癌有较高敏感性）、EMA及CEA；神经内分泌细胞标记抗体，如嗜铬素A（CgA）、突触素（Syn）、CD56、蛙皮素、Leu7等，其中以前3种较常用。上皮性标记CK、EMA亦可阳性。

7.电子支气管镜检查

目前，由于条件的限制，在国内尚未普遍开展电子支气管镜诊断。

四、肺癌的分级

在病理诊断中，为了表示肺癌恶性程度的高低，常需根据镜下观察对肺癌进行分级，以便对临床治疗和预后的判断提供必要的信息。一般来说，肺癌的分级是根据其癌细胞的分化程度来判定的。换句话说，是根据癌细胞异型性的大小来确定的。因此，癌细胞分化程度和异型性的大小是对各种癌瘤进行分级的形态学基础，对肺癌的分级亦然。现就“分化”与“异型性”的含义及其形态学表现简述如下。

1.分化（differentiation）

分化是指从胚胎干细胞衍变来的各种幼稚细胞逐步向各种成熟的正常细胞发育的过程。因此，分化意味着癌细胞的成熟程度。癌细胞及其构成的组织，如果细胞形态或组织结构愈接近或相似于相应的正常细胞和组织结构，就表明分化好或高分化。如鳞状细胞癌组织具有明显的复层鳞状上皮特征，角化现象及细胞间桥明显，就表明分化好，可称为高分化鳞癌。反之，如癌细胞及其构成的组织结构愈远离或不相似于相应的正常细胞或组织结构，即为分化差或低分化。如鳞癌组织仅见细胞间桥，未见角化现象，就表明分化差，可称为低分化鳞癌。

2.异型性（dysplasia）

异型性是指细胞或组织去分化的表现，即细胞或组织失去正常细胞和组织结构的表现。与正常细胞及其组织结构的形态差别愈明显，则表示异型性愈大；反之，异型性愈小。它包括细胞的异型性和组织结构的异型性。

肺癌的分级多用于鳞癌和腺癌，因其分化程度在不同病例中均有差异。易于掌握的按分化程度划分的三级法如下：I级为分化好的（亦即高分化），II级为分化中等的（亦即中分化），III级为分化差的（亦即低分化）。如分化好的鳞状细胞癌、低分化腺癌等。三级法在国内采用较普遍，它对判断肺癌的恶性程度和预后有一定意义。I级者恶性程度低，II级者居中，III级者恶性程度高。肺的小细胞癌、大细胞癌，从分化程度上看，均为分化差的癌，故不再分级。但就肺的神经内分泌癌而言，也有分化好与差之别。其中，类癌为分化好的，不典型类癌为中分化的，小细胞癌为分化差的。