第四节　GPR48对骨吸收代谢作用的影响

破骨细胞是由造血干细胞分化产生的一种骨细胞，在骨组织中主要行使骨吸收功能。然而，骨组织中分化产生的破骨细胞数量以及功能与骨吸收代谢存在着密切的关系。研究发现，影响骨吸收代谢的因素很多，包括各种信号通路、细胞因子及激素水平等。正如在骨形成代谢中起着重要调控作用的GPR48，而在Luo等的研究中，敲除GPR48后的小鼠出现骨量下降、骨密度降低的表型，说明GPR48在小鼠骨吸收代谢中起着重要的调控作用。但在其研究中并没有对GPR48调控骨吸收代谢的相关生物学机制进行探讨。目前，在GPR48调控骨吸收代谢方面的相关研究还尚未见报道。而OPG/RANKL/RANK系统在骨吸收代谢中的生物学作用已在国内的很多研究中被证实，在华东师范大学生命科学学院的前期研究中发现，GPR48与RANKL竞争性地与RANK结合，从而发挥其在骨吸收中的重要生物学作用。目前，国内外有关GPR48通过其他信号通路调控骨吸收代谢的相关研究尚未见报道，至今仍是一个研究的空白区，有很多生物学机制尚待研究，或许这也是生物学以后的研究热点之一。

一、GPR48通过OPG/RANKL/RANK分子轴对骨吸收代谢作用的影响

研究发现，RANKL是调控破骨细胞分化、发育和骨吸收能力的唯一细胞因子。破骨细胞前体细胞不仅需要生长因子M-CSF来维持其生长，同时也需要RANKL来诱导其分化及转录因子c-fos、NFATc1/NFATc2和NF-κB成员p50及p52的表达，RANK也可通过激活破骨细胞前体细胞中的c-fos和NFATc1/NFATc2来促进破骨细胞发育。国内外相关研究均已证实，OPG/RANKL/RANK分子轴在骨吸收代谢中具有重要的调控作用。研究发现，OPG/RANKL/RANK分子轴在破骨细胞分化、成熟以及骨吸收功能的正常发挥中均具有重要的调控作用。相关研究证实，敲除GPR48后的小鼠骨吸收功能显著增强，推测可能是通过OPG/RANKL/RANK分子轴进而影响破骨细胞分化及其功能。

二、GPR48通过CN/NFAT信号通路对骨吸收代谢作用的影响

CN/NFAT信号通路是OPG/RANKL/RANK分子轴下游的重要信号通路之一，在调控破骨细胞分化、成熟以及骨吸收代谢中均扮演着重要的角色。目前，虽然国内外有关CN/NFAT信号通路调控破骨细胞分化、成熟以及骨吸收代谢生物学机制的相关研究较少，很多生物学机制尚不明确，但是该信号通路在破骨细胞分化、成熟以及骨吸收中的作用已被证实。之前有研究发现，当敲除GPR48后骨吸收代谢显著增强。那么，GPR48敲除后增强骨吸收代谢的生物学机制是什么呢？根据以上叙述，GPR48生物学作用的发挥可能与OPG/RANKL/RANK分子轴存在密切的关系，并且CN/NFAT信号通路为OPG/RANKL/RANK分子轴的下游信号通路之一，可接受来自OPG/RANKL/RANK分子轴的信号刺激从而调控破骨细胞分化、成熟以及骨吸收代谢。根据以上的叙述可推测如下，GPR48在破骨细胞分化、成熟以及骨吸收代谢中的重要生物学作用可能是通过OPG/RANKL/RANK分子轴激活其下游的CN/NFAT信号通路，影响该通路中某些重要细胞因子的表达（如NFATc1、NFATc2等）来实现的。本研究对GPR48是否是通过CN/NFAT信号通路进而调控破骨细胞分化、成熟以及骨吸收功能进行研究，希望能为揭示GPR48生物学功能和骨吸收代谢的生物学机制提供一些理论基础。

三、GPR48通过其他信号通路对骨吸收代谢作用的影响

除OPG/RANKL/RANK分子轴和CN/NFAT信号通路外，作为OPG/RANKL/RANK分子轴下游的PI3K/Akt、NF-κB和MAPK信号通路等在骨吸收代谢的调控过程中亦扮演着重要的角色。在本综述的前部分已提到GPR48同RANKL竞争性地与RANK结合影响其下游的相关信号通路，进而调控骨吸收代谢。既然GPR48与OPG/RANKL/RANK分子轴之间存在密切的影响关系，并且OPG/RANKL/RANK分子轴下游的PI3K/Akt、NF-κB和MAPK 3条信号通路在骨吸收代谢中也已被很多研究证实。因此，这3条信号通路在骨吸收代谢中的重要生物学作用可能与GPR48存在密切的调控作用。有研究已证实，当敲除小鼠GPR48后，骨吸收代谢明显增强，骨量和骨密度显著下降，而上述3条信号通路中相关细胞因子表达变化，在骨吸收代谢起着重要的调控作用。那么敲除GPR48后骨量和骨密度下降，可能是通过PI3K/Akt、NF-κB或者MAPK信号通路进而影响相关细胞因子表达，从而影响破骨细胞分化的产生；在功能发挥上，使得骨吸收代谢超过骨形成代谢，从而导致骨量和骨密度下降。目前，国内外有关GPR48通过以上3条信号通路进而调控骨吸收代谢的相关研究尚未见报道，生物学机制尚不明确，这将是以后GPR48和骨吸收代谢的研究方向之一。