第一部分
草图

2 从单细胞到多细胞

我身形巨大，我包罗万象。

——沃尔特·惠特曼

生物中最大的讽刺之一就是，人类的身体大约是已知宇宙中最复杂的单一实体，①但它的缘起十分简单。一个成年人由超过一万亿个细胞构成，这个数字是银河系中星星数量的十倍，或者可以换个更贴近生活的比喻，是一个沙滩排球场上沙砾数量的十倍。这一万亿个细胞不是随意地堆积在一起，而是以一定的模式排列和连接。这个模式真是非常复杂，所以即使解剖学研究从两千年前就已开始，我们仍未掌握所有细节。这其中包含了数百种类型的细胞，每一种都有特有的功能和生活方式，都能各居其位、恰到好处地分裂与更新。而这一切精巧绝伦的运转都起源于单个简单的，甚至可以说是平淡无奇的细胞：受精卵。人们必须从这个毫无架子的细胞开始，创造出一个复杂的自己：就如谚语所说，用自己的靴带提起自己的靴子。②

转变为复杂形式的重大第一步，就是从单细胞转变为多细胞。这是必经之路，因为任何复杂动物想要存活下来，总是需要同时运转很多件事。此时此刻，你正在呼吸、消化、降解化学毒物，让你的头发生长，制造新的皮肤细胞，过滤血液，与潜在的入侵者斗争，调节体温，听、读、思考……看到这里，你很可能还在反思。这些活动，再加上数百个目前没有提及，但也正在运作的过程，都利用着不同的蛋白质和化学通路。有些在同一个地方运转的生命活动显然会起冲突，比如一位母亲一边为婴儿制造奶水，一边又要消化自己喝下的奶茶中的奶。生命过程中所需的蛋白质和所涉及的基因功能有很多细节上的不同，这些带来了微妙的“冲突”现象。类似的例子还有很多。

复杂生命体通过划分区域来解决这个问题，遵循的原则就是在不同的地方进行不同的活动。身体被规划为各司其职的器官，器官又进一步划分为不同的组织：每个组织行使器官的不同功能。组织由细胞构成，每个细胞又有自己特有的使命。每个细胞中的大多数分子都可以自由移动，所以细胞很难开展多线程工作。细胞内部还有很多“隔间”，每个部分都能行使稍有区别的功能。本书的第8章将以此为中心议题，细述细胞如何在胚胎中导航与移动。即便如此，细胞同时执行多个功能的能力仍然十分有限，因此我们可以把细胞视为只能同时做一两件事情的基本单位。也正是基于这个原因，对构建复杂的身体来说，先让自己拥有各种各样的细胞就成了必不可少的步骤。

对细胞发育而言，细胞如何从一变二，又如何重复这个步骤变成很多个细胞，这里的机制至关重要。不仅如此，这一机制也阐明了简单的分子如何通过组织自身，在一个比分子大得多的规模上完成卓越的壮举，还有如何在完全没有前期计划的条件下构建出了细节惊人的结构。这些问题是从全局去理解胚胎的基础。因此，本章将致力于讲述细胞的分裂机制，之后凡是提及细胞分裂的部分，我们都将默认读者已经掌握了这些知识点。

人类的发育始于受精卵，它作为细胞可以说大得异乎寻常，直径大约为0.1毫米，是人的裸眼刚好可以看到的尺寸。成年人身体里的细胞大多数都小得多，直径只有0.01毫米，体积只有卵细胞的千分之一。这意味着受精卵通过一分为二、二分为四、四分为八地分裂自身就可以形成多细胞的胚胎，并不需要停下来先让细胞生长。这种增殖方式就是卵裂。它极为有用，因为胚胎通过卵裂推迟了通过获取食物来保证生长的时间，直到成为一个多细胞实体，能够划分出专门用于获取食物的一部分。

由于没有生长，细胞一分为二几乎就等于子细胞均分了细胞内的蛋白质等所有分子。也就是说如果净体积不变，细胞内部的蛋白质和营养物质浓度也没有发生变化。在这些常规表现中，DNA是一个明显的例外：未分裂的细胞有46条染色体（23条来自父亲，另外23条来自母亲），但每个分裂出的细胞也需要46条染色体。因此在每次细胞分裂前，染色体总需要复制一次。此外另有一套机制来保证细胞分裂后可以把染色体平均分配到子细胞中。这不仅要确保每个子细胞得到46条染色体，还要保证每个子细胞都获得了完整的染色体：一半来自父亲，一半来自母亲。实现染色体正确分配的这套机制是动植物的重要特征，已经存在了25亿年。但在200万年前左右，能够尝试理解这套机制的动物才出现在地球上。

从很多方面看，DNA的复制都是这个过程中最简单也最古老的部分，已经存在了至少35亿年之久。DNA分子是一对由核苷酸构成的链条，这是染色体复制的基础。如果一侧链条上的核苷酸是“A”，那么另一条上相同位点对应的必然是“T”；如果这一条上是“C”，另一条上与之对应的必然是“G”。这种严格的配对规则由核苷酸A、T、C和G自身精细的化学性状决定，这意味着每条DNA单链都携带了足够的信息，足以决定与其配对的链条的序列。细胞需要复制DNA时，多种酶的复合体首先会分离两条DNA链条，然后给每条单链装配上新的配对单链。新链条上的核苷酸序列由原始链的DNA序列决定。每条新链都和原来的结合，以保持特有的结构。结果就是一条DNA双链分子变成了两条。DNA就此复制成功。完成复制后，DNA会结合蛋白质，一同构成染色体。

一旦单细胞胚胎中细胞的46条染色体完成复制，它们就要被转移，从而确保来自父亲和母亲的各一个副本都被精确地分配到了每个子细胞中。这个任务可以分解为以下几个子任务：（1）明确两个子细胞的中心位置；（2）让所有染色体排列在两个中心的正中间；（3）将复制好的染色体从中间拉开，让每个副本进入一个子细胞；（4）分离子细胞。其中每个过程都由分子驱动，但要在比单个分子尺寸大得多的规模上协调合作。以上的每一项任务都要完成得恰到好处，虽然在染色体等关键组分上，前期的位点非常多变。因此这些过程高度依赖适应性自组织，为阐明自组织运作的相关原理提供了极好的示例。

第一个问题就是如何定位子细胞的中心。最容易的切入点是先来理解一个普通的、没在准备分裂的休眠细胞如何确定自己的中心。乍一看这似乎是个微不足道的过程，但是越思考越会发现这是个棘手的问题。通常来说，细胞并没有可预期的精准形状；很多细胞的形状取决于它们直接接触的环境，这就排除了事先规划好形状的可能。一个典型的人类细胞直径为0.01毫米，这对拥有细胞数量达万亿级别的我们来说实在太小了。但是细胞的直径还是一个典型蛋白质分子长度的1000倍。无论如何，蛋白复合体还是找到了细胞的中心。如果以人类身体的尺寸来比拟这个场景，那就像一个人身处伦敦的阿尔伯特音乐厅，既蒙上了眼睛又堵住了耳朵，只能通过触摸去寻找音乐厅的中心。

确认细胞中心的机制非常精巧，它也说明了为什么那些看起来微不足道的生化细节对细胞这一生命装置的功能至关重要。这场表演中的明星角色是微管蛋白。这种分子可以互相联合，形成长长的管道：微管。单个微管蛋白的连接方式十分独特，微管蛋白很难自主地聚合在一起，但是往一条已经形成的微管上添加蛋白从而让它变得更长则相对容易。因此，微管一般不是自主形成的，但是一旦形成，就倾向于变得越来越长。微管蛋白的另一个古怪之处在于每个蛋白分子有两种状态：“新鲜”与“陈旧”（新鲜=结合了GTP，陈旧=结合了GDP；GTP会水解成GDP与Pi）。新鲜的分子会逐渐衰退到陈旧状态。只有新鲜的分子可以连接到已有的微管末端。仅当末端的蛋白处于新鲜状态时，微管蛋白才能保持稳定（只要微管的末端保持新鲜，主要部分的蛋白处于哪种状态都无关紧要）。1一旦末端衰退，微管就开始解体，整个过程会沿着微管持续进行，直到进行到末端新鲜态的微管蛋白处才会停止，从而使得微管维持稳定。与那些刚刚衰退为陈旧态的末端蛋白相比，微管主体部分的蛋白很可能早就变成了陈旧态，也就没什么能阻止这条微管解体了。微管会因此发生灾难性的分解。唯一不借助外来分子而使得微管保持稳定的方法，就是让微管保持快速增长的状态，让新鲜蛋白加入得比衰退得快。若无外力介入，微管通常不是快速生长，就是发生灾难性的崩解。而这种始终悬在微管蛋白头上的衰退可能，导致长微管的数量总是比短的少。这种机制对细胞定位自身的中心来说十分重要。

由于微管蛋白分子很少自主聚集在一起形成微管，而细胞里有专门的蛋白复合体可以催化这个过程。这些复合体都位于一个关键结构——中心体的内部，从中心体延伸出去的微管就像轮胎上呈放射状的辐条。2只要微管生长得够快，末端保持新鲜，这些微管就能一直生长到细胞的边缘。有两种关于微管如何帮助细胞找到中心的理论，一种是“推动”机制，另一种是“牵拉”机制，分别由不同的生物实验支持。至于作用于人类胚胎的具体机制基于的是这两种理论中的哪一种还是两种兼有，我们尚不清楚。

“推动”3靠的是微管生长时所产生的推力，直接推向细胞膜。如果中心体离细胞表面太近，即使是那些很短的微管，也会碰触到细胞膜的表面，然后产生相反方向的力。中心体会就此受到从细胞膜方向传来的强大推力。与此同时，只有那些最长的微管才能接触到细胞另一侧的细胞膜内壁，又由于微管总是有衰退降解的危险，因此这类微管的数量并不会很多。从这一侧推向中心体的微管要少得多，中心体在这个方向上受到的力也就相应小得多。中心体会因为在不同方向上受力不平衡而被推动，逐渐远离细胞膜。仅仅当中心体到各方向的距离相等，受到的推力达到平衡状态，它才会在这个位置稳定下来。换句话说，中心体处于细胞的中心时能达到这种状态（图4a）。研究人员把中心体放在人工制造的盒子中，通过实验证明了中心体的确可以被“推”到盒子中心。4

“牵拉”5，6，7依靠的是小小的分子马达，它们分散在细胞中，能与微管结合，沿着微管向中心体“行走”。走向中心体移动的过程中，每个蛋白质都会对微管产生微小的拉力，原理就如同人在船上向前走时会微微把船往后推。微管越长，上面附着的马达蛋白就越多，微管受到的拉力就越大。8因此，如果中心体更靠近细胞的某一侧，那么向更远侧细胞膜延伸的长微管会比短微管受到更强的拉力，中心体就会受到拉力向着细胞中心移动（图4b）。人们已经在如海胆和蛔虫等简单动物的受精卵中开展了严谨的实验，证明了“拉”的机制对这些细胞内中心体的移动发挥着重要作用。研究人员用激光切断部分微管时发现，中心体会向另一侧弹回，就好像之前是由承受着张力的微管牵拉着一样。9可能在某些细胞中，这两种机制都发挥着作用，长微管产生的强拉力进一步减弱了它们对中心体的推动作用，使得中心体受到的推力更不平衡。

无论人类胚胎运用的是“推”还是“拉”，抑或是二者皆用，最终效果都一样：中心体都会自发地移动到细胞的中心。它并不需要“知道”细胞的形状，也不需要任何坐标系统指示细胞中心的位置。这个系统会自行组织。这样，一个自主系统可以从任何状态开始，所要付出的代价是它总是需要能量，只有不断地构建新的微管才能保持拉力。而较高的能量需求正是适应性自组织系统的典型特征。

对本章主要讨论的细胞分裂来说，中心体需要明确的不是一个细胞的中心，而是哪里会变成两个子细胞的中心，这样染色体才能移动到正确的位置。幸运的是，对细胞来说，定义两个细胞和定义一个一样容易，用到的机制也并无差别；它需要的就是两个中心体。

中心体由围绕在一对互相连接的、包含微管蛋白的短硬管状结构和周围的“蛋白质云”构成。10短棒结构负责组织其他的中心体材料。细胞准备分裂时，这一对互相连接的结构会相互分开；一旦分开，每个短棒结构都会引导产生一个新的短棒结构与自己配对，这样就会形成两个相距不远的成对的结构。每个结构都会组织中心体材料，让它们围绕在自己周围，促使新的微管形成；这些微管就会把中心体推到细胞的其他部分，形成我们之前描述过的轴辐式系统。当一个细胞内有两个中心体时，它们的辐条就会产生相互作用。按照推动模型理论，从一个中心体发出的微管在推动细胞膜的同时，也会和从另一个中心体放出的微管互相推挤。当细胞里存在另一个中心体的轴辐系统时，中心体就会对自己相对于细胞膜的距离产生“错误的认识”，以为自己偏离细胞的中心，来到离另一个中心体较远的位置（图5）。同样，依照牵拉模型，每个中心体在另一个中心体的方向上受到的拉力相对较小。这两种机制可能同时在人类身体上起作用，产生同样的效果：中心体不会停留在细胞的中心，而是会去到细胞中心与细胞膜之间的中间位置（图5）。通过这个过程，中心体分别找到了细胞将来分裂成的子细胞的中心。这依然是个自发进行的过程，谁也不需要“知道”有关细胞形状的细节。

从中心体放射出去的微管不仅定义了子细胞的中心，也让复制好的染色体互相分离，从而使得每个新形成的细胞都能得到一套完整的染色体。为了做到这一点，它们首先必须与染色体互相连接。同样，在这一机制发挥作用的过程中，所有的参与者都不需要事先知道其他参与者的位置。这个系统同样利用了微管的不稳定性，即它们生长一段时间后就倾向于出现灾难式的崩溃，微管裸露的一端尤其脆弱。但如果它们镶嵌在某些微管结合蛋白中，就会变得相对稳定。每条染色体都有一个特定区域含有微管结合蛋白。生长中的微管如果偶然碰到了染色体的这个区域，就得到了保护。11在这样一个系统中，微管随机生长，也随机消亡，而与染色体结合的那些则变得稳定。最终，所有的染色体都会与微管结合，并且相当稳定。

微管和染色体间的连接简单且随机，但可能足以保证每个染色体都会移动到未来子细胞的中心。不过，细胞分裂需要的远不止这些。它们还需要保证每个细胞拿到每条染色体的一个副本，比如说如果复制自父亲的9号染色体的一个副本连接在某个中心体的微管上，那么该染色体的另一个副本就必须连接到另一个中心体的微管上，如此才能保证每个分裂后的子细胞可以各得到一个副本。每条染色体通过DNA复制得到两个副本，它们之间由特殊的蛋白复合体连接在一起。如果两套不同的微管系统以及它们的马达蛋白开始“拔河”，试图把两份染色体副本拉向不同的中心体，这些蛋白复合体就会受到机械拉力。此时它们会发出信号，让微管变得比不受到拉力时稳定得多。12如果染色体的两个副本，即姐妹染色体连接了来自同一个中心体的微管，它们就不会受到这种拉力，那么微管很快就会降解。相反，如果姐妹染色体连接的微管来自不同的中心体，这些中心体会把它们向不同方向牵拉，它们就会发出强烈的信号让微管处于稳定状态，微管也就更可能存在相对较长的时间。系统不断改变，不断试探，直到所有的姐妹染色体都被拉向相反的方向。13从能量角度看，这个过程代价高昂，但可以完全自主地进行。即使是通过实验或者演化改变而增加到细胞中的染色体，也能精确复制。

一旦所有的染色体都排列整齐，准备就绪，细胞就可以进入下一个分裂步骤了。原来连接姐妹染色体的蛋白质放开染色体，这些染色体就分别向细胞的两极移动。这个过程必须在染色体排列恰当之后才能开始，否则子细胞可能遗传到不正确的染色体数目，丢失重要的基因。因此，这个系统必须能够防止染色体在没有排列好之前就互相分离。这个系统再一次利用了将姐妹染色体结合在一起的蛋白能够感知张力的能力，即由不同中心体牵拉所产生的相反方向的力。当拉力缺席的时候，蛋白复合体就会持续发出信号：这是一种遍布细胞的特殊小分子，它们会阻止细胞分裂进入下一阶段。实际上，它们就像在用生化语言大叫着“还没好呢！”。只要还有任何染色体没有连接完毕，“还没好呢！”的声音就会一直在细胞内回荡，细胞也就会保持等待。只有当所有的染色体都受到牵拉，所有的信号复合体陷入沉默，细胞才会进入下一阶段。这个系统同样适用于任何数目的染色体。

当所有的染色体都恰到好处地排列在待分裂的细胞中心（又名纺锤体），准备就绪，“还没好呢！”的声音就会沉寂下来，细胞就能开始下一阶段的分裂了。接着，连接姐妹染色体的蛋白复合体就会放手让它们互相分离，微管上的马达蛋白就会把染色体分别拉向两个中心体。14一旦所有的染色体开始移动，另一些自主系统就会在由中心体定义的、细胞两极的“赤道”平面上“放置”收缩蛋白（contractile protein）。这些蛋白交错滑动，形成细胞的“腰部”。腰部不断收缩，直到细胞最终彻底一分为二，变成两个新的细胞。

如果把以上提到的这些系统看成一个整体，就会觉得它看起来极其精致且复杂。但如果拆分每个组分单独观察，会发现其实都非常简单。每个组分蛋白只负责一项简单的任务。系统之所以能以一个整体来运作、完成诸如无论自己在哪儿都能准确定位和分离染色体等繁复的任务，其实就缘于简单组分之间的连接，而不要求这些组分自身有多复杂。这个过程的完成尤其依赖参与任务的每个组分，都能得到关于系统完成度的及时反馈，例如染色体是否已经排列整齐。这种对简单组成部分和丰富反馈的应用是生命的特征。我们试图在本章中事无巨细地传达的就是，“愚蠢”的生物分子所构成的系统，如何通过一种由简单造就复杂的模式来解决问题。

用来驱动第一次细胞分裂的系统，在胚胎中一次次地发挥着作用。从现在开始，你可以认为这个过程总会发挥作用。这也是生物的典型特征：当某个原理可以发挥作用，就很可能被一次次利用；随着胚胎发育过程的推进，有时候后一次利用也许会比前一次多适应一点儿。第一次分裂一完成，两个子细胞就都开始复制染色体并分裂，如此一来，胚胎中就有了四个细胞。类似的过程会持续一段时间，但不同细胞的分裂时间会有细微的差别，因此从大约16细胞期开始，细胞数不再呈现完美的二倍卵裂。大多数情况下，早期胚胎中通过卵裂产生的细胞会松散地聚在一起。但细胞大约有1/1 200的概率会分开，形成两个细胞团。每个细胞团会形成一个完整的独立胚胎，每个胚胎都会有自己的胎盘和把自己包裹在内的羊膜。这是同卵双胞胎形成的三种方式之一，所占比例也在三分之一左右。早期胚胎可以像这样简单地一分为二形成两个婴儿，这告诉了我们关于早期发育的重要事实：所有细胞都具有同等的形成身体每个部分的能力，也就是说任何细胞都既不掌管全局，也不注定会变成身体的哪一部分（比如头部）。假使细胞已经变得不同，如果一个或者多个细胞已经注定会发育成身体的某一部分，或者已有细胞在掌管全局，那么分裂之后，至少有一个细胞团会缺少某种类型的细胞，或者缺少主管细胞，进而发育失败。成千上万对同卵双胞胎中的每一对，都强有力地证明了卵裂期的细胞有均等的发育机会。

胚胎一旦达到16细胞期，就有足够的细胞组成新的形状，细胞也开始变得各不相同。胚胎发育的序曲至此落幕，真正的发育开始了。

参考文献

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①一些研究假定，人类大脑潜在的神经复杂度，比其他所有动物的大脑表现得更复杂。虽然将来可能有研究推翻这个结论。

②意为用自己的努力改变自身的处境。——译者注