科学
人面兽心？异种器官移植
导言：
2021年10月20日，美国纽约大学朗格尼医学中心（NYU Langone Medical Center）进行了一项轰动世界的手术，将一头猪的肾脏移植到人体上，并成功维持了两天半的活性。
两个月后，2022年1月7日，美国马里兰大学医学院通报称，该院成功将一头转基因猪的心脏移植到一名57岁患者体内，首次证明动物心脏能在人体内存活，而未立即出现排异现象。该名患者也成为全球首位移植基因改造猪心脏的人。
这些让全世界生物学和医学大佬们纷纷虎躯一震的异种器官移植（Xenotransplantation）试验，为什么会有如此大的影响？今天我们就来看看这次离奇手术背后，究竟有着怎样的科学成就。
弗兰肯斯坦
顾名思义，异种器官移植，就是指“将来自一个物种的器官植入另一个物种的体内”。
早在人类文明的黎明期，从埃及的荷鲁斯到中国的西王母，各种源自人类想象的“半兽人”，就成了人类顶礼膜拜的“古神”。当神话发展为宗教之后，最为人熟知的“神之手”形象——天使，也逐渐将造型固定为长有一对——甚至几对羽翼的“鸟人”。而在教廷“圣光”投下的迷信阴影中，月下变身的狼人同样在民间百姓的口头传说中张牙舞爪。
到了近现代，科学取代宗教与神话，成为工业文明的主流“三观”。作为“现代神话”的科幻小说，自然也没有放过异种器官移植这个题材。科幻小说历史上最早的名篇，就是描绘科学家用多种动物的器官拼出“缝合怪”的《弗兰肯斯坦》。而随后由科幻巨匠威尔斯撰写的《莫洛博士岛》，更是将“人兽缝合”这个主题演绎到了“确立行业标准”的境界。
时至今日，随着生物与医学的发展，相关的科幻作品依然屡见不鲜。
那么，为何人类一直盯着异种器官移植这个选题不放呢？
一方面，人类觉醒抽象认知能力后，便开始在脑中想象“现实中不存在之物”，从而极大扩展了思维疆域。对这一认知革命最早的证明，就是一具四万年前的“狮头人身”象牙雕像。而野兽在生理上的各种超人能力，也激励着人类不断地制造与改进工具，并以此走上了智能演化的道路。同时，人类先祖自然也会幻想与野兽进行融合，成为同时拥有人类智性与野兽体魄的“超人”。
这些上古时代的“超人”在进入文明时代后，就成了最早的神祇，并将自己的身影永远刻进了人类文化的遗传记忆中。
而在浪漫理想的另一面，则是一个无比实际的问题：
到目前为止，器官移植依然是很多器官衰竭类恶性疾病的最终解决方案。但人类的生存状态，注定了器官移植的供应者远少于接受者。在医学非常发达、社会思想相对开放的美国，有超过十万患者在等待器官移植，但每年的移植手术却只有不到四万例。平均下来，美国每天大约有十七名患者因为等不到器官移植而死亡。
更糟的是，随着当代人口结构的断崖式老化，这个缺口几乎注定会在可预见的未来中不断扩大。在可遇不可求的人类供应者之外，如何寻找可以工业级批量化生产的代用器官，就成了医学界的一大难题。对于很多结构与功能复杂、难以被现有技术用设备代替的器官来说，来自其他物种的“异种器官”就成了一个非常诱人而且不得不考虑的选择。
可望不可即
万物同源。
演化系统上与人类相近的哺乳动物亲戚们，在机体的生理和生化机制上，确实与人类有很多相似之处。哺乳纲内部，很多物种间的器官不论是功能还是尺寸都大同小异。在解剖学和生理学层面，跨物种的器官移植其实并没有看起来那么难以实现。
如果具体考虑器官的功能、特性与尺寸，那么与人类在演化上最为接近、同属于“人科”的大猿们，显然是最理想的异种器官提供者。然而，人科大型灵长类的漫长发育过程和稀少的产子数量，让它们天然难以工业化大批量饲养。此外，这些一度占山为王的“孙行者”们，如今都已经被人类活动搞得高度濒危，种群数量甚至还不如本就很少的人类捐献者。
既然求助灵长类“大师兄”的可能性已经被人类自断后路，那么身为“二师兄”的猪，就成了人类的下一个聚焦对象。
诚然，猪和人，一个是偶蹄目一个是灵长目，只能算是在恐龙时代就已经祖宗分家的远方亲戚。但是，猪猪们的“猪下水”，却在尺寸、生理指标和功能上，和人类的五脏六腑大差不差。如果把一个人类肾脏标本和一个猪腰子放在一起，估计除了专业人士，大部分人都很难一眼分出二者的所属。此外，猪早已被人类驯化几千年，定向育种和大规模工业化饲养的技术都很成熟，非常方便量产供体器官。
当然，把“猪下水”往人的肚子里塞，可不只是心理上需要适应一下那么简单。虽然在相对宏观的尺寸和生理指标方面，猪的很多脏器都可以胜任替补人体病变器官的任务，但是在更微观的细胞和分子层面，异种器官移植技术路线上却遍布着难关。
首先，要保证猪的器官够“干净”，最起码不能携带什么病原体进入人体。
然而，这第一关就曾经让人类被迫“卡关”：
在对猪进行深入生物学研究后，研究者们发现了被称为猪内源性逆转录病毒（PERV）的麻烦。
什么是内源性逆转录病毒呢？
病毒的生存之道，就是感染宿主细胞后，像一个“基因黑客”一般，把自己的基因片段插入宿主细胞的基因组中，再利用宿主细胞的资源进行自我复制，随后感染更多细胞，如此循环。而逆转录病毒，就是指自身的遗传信息是RNA，需要先通过“逆转录”手段将信息转写为DNA，然后才能“黑”进宿主细胞基因组。我们闻之色变的HIV病毒，就是这样感染人体的。
不过在漫长的演化历史中，有些病毒开辟了一条更加“和平”的路子。它们在将自己的基因插入宿主细胞后，就选择“躺平”，只是等着宿主细胞分裂时顺便跟着主体基因组一起复制，搭一下“顺风车”。在大部分时间里，它们仅仅是拼入宿主细胞基因组的外来代码，很少以完整病毒颗粒的状态出现。显然，这种“佛系”生活模式对宿主细胞的危害更小，虽然欠缺快速扩散传播的暴发性，但胜在细水长流，属于更加稳定的“长线投资”。
这种“放长线钓大鱼”的策略发挥到极致，就是内源性病毒成功感染了生殖细胞，并成功发育为一个成熟个体。这种情况下，组成这一个体的所有细胞都会带有病毒的基因。倘若这一个体还能繁衍后代，那么就将形成一个携带有病毒基因的品系甚至物种。
在自然演化中，做到这一步的病毒就可以被称为“内源性病毒”，从此作为宿主物种基因组中“正统祖传”的一部分，与宿主们一荣俱荣一损俱损。而在人类研究者手中，通过对内源性病毒生存之道进行模仿和利用，就诞生了将外来基因经由病毒等载体转入目标细胞的“转基因”技术。
只是，在“转基因”这件事上，有着亿万年历史的自然演化早就捷足先登了。包括人类在内的大量物种，全都被内源性病毒搭了顺风车。甚至于，这些病毒有时候还会打包带走一些上一个宿主的基因，从而实现基因的跨物种水平传递。研究表明，在人类的基因组中足足有8%左右的基因是被内源性病毒“转入”的，有些甚至可能发挥着关键作用。可以说，我们人类自己，就是天然被大自然转入了各种外来基因的“转基因缝合怪”。
而“二师兄”显然也没能幸免。和人类的情况一样，猪内源性逆转录病毒（PERV）的基因也深深根植于猪的基因组中。进一步的研究发现，这种病毒在通过器官移植进入其他实验动物体内后，会对接受移植的机体产生不同程度的损害。这个问题，在很长一段时间内都困扰着打算开发猪器官移植领域的研究者。
不过，通过研究细菌对抗病毒感染的“杀毒软件”，包括华人科学家张锋在内的一批科学研究者，开发出了一套高效的CRISPR/Cas9基因编辑技术。在入手了这个“神器”后，研究者们就开始考虑用基因工程手段，对猪内源性逆转录病毒来一个“以彼之道还施彼身”。
经过一番探索后，一个以华人科学家杨璐菡为主力的哈佛大学研究团队，在2015年锁定了一个可以影响猪内源性逆转录病毒感染其他细胞的关键基因。随后，在CRISPR/Cas9技术的高效编辑下，这个在猪基因库内存有大量备份的病毒基因被清剿干净。从此，这一品系的猪就拥有了移植后不会对宿主造成猪内源性逆转录病毒感染的“干净”器官。
不过，这只算是迈出了第一步。
长路漫漫
下一个难题：免疫排异反应。
哪怕只是看过影视剧里的白血病“换血”桥段，我们也能知道，器官移植的最大挑战就是免疫系统的排异反应。在正常情况下，免疫细胞在识别出外来异物表面的抗原后，就会群起而攻之，将其消灭，履行作为机体“国防军”的职责。但是当这个“异物”是个救命的移植器官时，免疫系统的攻击也能让移植器官在几天甚至几小时内彻底丧失功能。决定免疫细胞判断“亲疏远近”、是否“大开杀戒”的关键，就是外来细胞表面一些可以被免疫系统抗体特异性结合的特征性分子——抗原。
简而言之，这套识别机制就是“一把钥匙开一把锁”，一旦抗原与抗体吻合，免疫系统就会开始“对号入座”，展开攻击。只有当外来细胞表面的抗原和本体的比较接近时，才不会被免疫系统的抗体结合、招来杀身之祸。在器官移植过程中，对表面抗原检测、筛选的过程，就叫“抗原配型”，我们熟悉的血型配对，就是一种只需要考虑ABO与Rh等少数几种红细胞表面抗原的简单抗原配型。但是，当进入体内的不再是单纯的红细胞，而是细胞种类繁多的整块器官时，所涉及的配型压力就会陡然增加，想要碰巧找到可以被免疫系统接受的捐献者，简直就是大海捞针。
当然，抗原配型问题除了等待命运垂怜之外，还可以通过各种免疫抑制剂在一定程度上主动创造更多机会，蒙混过关。但到了异种器官移植领域，由于猪和人的差异实在太大，除非彻底摧毁免疫系统功能，否则根本不可能侥幸过关。因此，异种器官移植的免疫排斥问题，都只能寄希望于通过基因工程手段来逐步解决。
首要解决的问题，就是超急性免疫排异。
猪的器官如果直接移植到灵长目人科动物体内，会在几小时甚至几分钟内暴发异常迅猛的免疫排异反应，并迅速失去功能与活性。这一难题的本质，是由于人体内的天然免疫球蛋白M（IgM）抗体与猪细胞表面的半乳糖-α-1,3-半乳糖（α-Gal）发生了交叉反应，对免疫系统大军进行了全面总动员。
在猪等很多生物的细胞上，α-Gal都会在α(1,3)-半乳糖基转移酶的作用下出现在细胞膜表面的糖脂或糖蛋白上，从而成为可以被免疫系统抗体识别的抗原。但人类等大多数灵长目动物的α(1,3)-半乳糖基转移酶基因，却出现了源于共同祖先的移码突变，导致α-Gal并不会出现在我们的细胞表面。同时，这种α-Gal又与一些肠道细菌的表面抗原很像。因此，人类等很多灵长目动物的免疫系统在识别α-Gal方面就没有了“误伤友军”的后顾之忧，对表面携带α-Gal的细胞演化出了“见敌必杀”的凶暴策略。
不过，随着基因工程技术的进步，人类也制造出了α(1,3)-半乳糖基转移酶同样失灵的“半乳糖敲除（Gal KO）猪”。在使用非人灵长类实验动物作为“受体”的器官移植实验上，Gal KO猪的器官也如预测的一般表现良好，确实有能力避免超急性免疫排异。其中一颗猪心，甚至在接受移植的狒狒体内稳定跳动了945天。
然而，在人类身上的试验却因为伦理和风险问题而迟迟无法推进。2021年10月这一实践意义非凡的手术，是医学家们好不容易找到了一位已经脑死亡的肾病患者，并征得了患者家属的同意以及法务咨询专家和伦理委员会的认可后，才开始张罗准备的。手术开始后，一颗来自Gal KO猪的肾脏被移植在患者的大腿上，并加上了一个透明防护罩，以方便研究者们观察肾脏的活动状况。随着主要血管完成吻合，患者的血液开始涌入移植的猪肾。而研究者们欣喜地发现，这个“猪腰子”在被血液浸润后保持着红润健康的色泽，并开始过滤血液中的废物、生成尿液。随后，在猪肾正常存活并稳定工作了54个小时后，随着患者本人的生命维持系统按预定计划被撤除（在美国，脑死亡就是死亡标准，此时的患者原则上不应再长时间占用宝贵的医疗资源），整个实验以阶段性的胜利而告终。
当然，这次胜利只是通向最终成果的又一小步。在α-Gal之外，还有各种其他的抗原分子会影响免疫系统对移植器官的排异。而免疫排异反应，也仅仅越过了作为第一关的“超急性排异反应”，再往后，时间跨度更久的急性以及慢性排异也是难以回避的巨大问题。因此，如果想要培育一种没有免疫识别障碍、可以与人体免疫系统无缝衔接的“万能猪”，就需要敲除所有关键抗原基因，甚至需要反过来转入一些人类抗原基因，来回避自然杀伤细胞等按照“白名单”独自活动的免疫细胞，最终让“万能猪”细胞表面的免疫学特征尽可能趋近于人类。
这一直都是生命科学和医学界的一大梦想。
上下求索
平心而论，这次“猪肾移植”手术从理论构思到临床操作都没有什么创新之处，更多的是一次对已有理论和技术的初步实践，未必有新闻热度那样轰动的科学地位。这次手术的主刀医生罗伯特·蒙哥马利（Robert Montgomery）也不过是整个异种器官移植历史上的一位“执剑人”而已。
人类的科学发展，从来就不只有个别研究者在关键理论上的灵光一闪。在那些永载史册的闪耀群星之外，还有无数也许注定在当前科研评价体系里一生默默无闻的研究者。也许他们每一个人的贡献都很有限，也许有些人并不会一直从事科学研究工作，甚至可能很多人根本没有拿到教职而只是学生或者技术员。但正是他们的日夜耕耘与扎实推进、对一个个具体问题的努力突破，才能换来我们最后看到的辉煌成就，才能让科学的火光照耀文明、温暖人心。
每一位曾经努力奉献的科研工作者，都是推动人类文明进步的英雄。
【责任编辑 ：阿吾】