第二节　抗消化系统肿瘤药物不良反应

常见的消化系统恶性肿瘤治疗药物主要为三大类，细胞毒性药物包括氟尿嘧啶类、铂类、紫杉烷类、伊立替康、蒽环类、吉西他滨等药物；分子靶向药物如贝伐珠单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、阿帕替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、呋喹替尼、仑伐替尼；以及免疫治疗药物如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗。由于抗癌药的作用机制不同，其不良反应也有不同特点。

一、不良反应分类

1.根据出现时间，可分为急性不良反应、近期不良反应及远期不良反应。

急性不良反应指的是药物使用后即刻到24小时内出现的不良反应，如过敏、局部刺激、恶心、呕吐、发热等；近期不良反应指的是使用抗肿瘤药物后4周内出现的反应，如骨髓抑制、脱发、口腔炎、腹泻、脏器功能受损等；远期不良反应指的是使用抗肿瘤药物后4周后出现的不良反应，如迟发性心脏毒性、甲状腺功能减退、肾上腺功能减退、迟发性骨髓抑制、诱发肿瘤、免疫功能抑制、不孕不育等。

2.根据局部反应和全身不同系统来分类。

抗肿瘤治疗的全身反应几乎可以累及所有系统，包括一般状况、血液系统、心血管系统、消化系统、呼吸系统、泌尿生殖系统、皮肤、神经系统、内分泌代谢系统和骨骼肌肉系统。临床上急性和近期不良反应较常见，也容易引起重视并得到处理。随着肿瘤治疗疗效的提高，近年来在长期生存的患者中，远期不良反应如治疗相关心脏毒性等日益受到重视。

部分不良反应为大部分抗肿瘤药物共同具备的，如恶心和呕吐等消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能受损等；有一些不良反应则是相关药物比较特异性的，都应熟练掌握，如紫杉醇引起的急性过敏、蒽环类药物的心脏毒性、顺铂的肾毒性、奥沙利铂相关的神经毒性、伊立替康引起的胆碱能综合征及腹泻、分子靶向药物易引起的皮疹、手足皮肤反应、高血压、蛋白尿等。

传统的细胞毒性药物主要针对的是肿瘤细胞本身，而免疫检查点抑制剂（ICIs）主要是改善免疫微环境达到免疫正常化从而实现抗肿瘤的治疗目的，因此免疫治疗的不良反应与传统的化疗和靶向治疗的特点存在一定的差异。随着对这些不良反应的研究逐渐深入，人们逐渐意识到这些不良反应可能是由于基于免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后引起的免疫状态增强所导致，因而称为免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）。IrAEs不同于传统的系统性治疗所引起的毒副作用，目前认为irAEs主要由T细胞介导，出现时间和受累的器官不定，虽然某些脏器的irAEs更加常见，但任何器官和组织都有可能受累。最常发生的irAEs主要累及皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺；其他组织和器官虽然少见，但有可能相对更严重甚至是致命性的，如神经系统病变和心肌炎。

二、不良反应程度及其处理原则

世界卫生组织（WHO）、美国食品药品管理局（FDA）及我国国家药品监督管理局（NMPA）等机构均对抗肿瘤药物的不良反应有多种表述，根据其与药物药理作用有无关系分为A和B型。A型是指剂量相关的不良反应，可以被预测，发生率高而死亡率低，如常见的化疗药物剂量限制性毒性；B型是指剂量不相关的不良反应，难以预测，发生率低，但死亡率高。对于2类不良反应采取的应对措施也不一样，前者可根据实际情况降低药物使用剂量；而后者一般停药，不再使用。

根据毒副作用与药物的因果相关性，可将评价标准分为5级，包括“肯定有关”“可能有关”“可能无关”“无关”“无法判定”。该评价标准可应用于指导医师对于不良反应的判断，综合评估肿瘤的病情。

目前用于评估药物不良反应严重程度的标准主要包括WHO的抗癌药常见毒副作用分级标准以及美国国立卫生研究院出版的常见不良反应事件评价标准（CTCAE）。目前临床上常使用CTCAE进行不良反应分级，在抗肿瘤药物的临床试验中更是以CTCAE分级标准来描述药物的安全性。该系统采用国际医学用语词典（medDRA）标准的描述性术语对抗肿瘤药物治疗过程中任何不利或非预期的症状、体征、异常实验室检查和疾病进行等级（严重程度）划分，包括1~5级（可表述为轻度、中度、重度、危急及死亡），应用于抗肿瘤药物不良反应的记录和描述。使用该系统不仅可以定性和定量地记录药物的毒副作用，更因其标准化的描述使不同的肿瘤治疗中心在抗肿瘤药物毒副作用描述、记录和交流方面有了统一的语言，利于抗肿瘤药物的应用和研发。

临床上使用抗肿瘤药物一旦出现不良反应，处理原则有：①判断不良反应与药物使用的相关性；②评估不良反应的严重程度，并采取停药或减量等措施；③及时对症支持处理，采取必要的抢救措施。

抗肿瘤药物停药或减量等措施：①发生1级不良反应，继续原剂量使用抗肿瘤药物；②发生2级不良反应，暂停使用抗肿瘤药物，经积极对症支持处理后，恢复至0~1级不良反应，继续原剂量使用抗肿瘤药物；③对于发生3~4级不良反应，则暂停使用抗肿瘤药物，待恢复至0~1级不良反应，降低1个剂量等级（10%~20%）使用抗肿瘤药物；④剂量等级可以降低2~3个，如果仍发生3~4级不良反应，则停止使用该种药物；⑤但对于具体的不良反应还需要分别对待，如疲劳、脱发、性欲改变、皮肤干燥等不良反应如认为不可能变得更严重或威胁生命，可以原剂量使用药物；⑥对于过敏反应、空腔脏器穿孔、出血、血栓、顽固性高血压、重要脏器功能衰竭等不良反应，一旦出现就可能要永久停药。

免疫相关不良事件的发生特点和临床管理与化疗或靶向治疗引起的不良事件（AEs）具有明显的差异，因而欧洲肿瘤协会（European Society for Medical Oncology, ESMO）和肿瘤免疫治疗协会（Society for Immunotherapy of Cancer, SITC）于2017年先后推出毒性管理指南［13-14］。2018年，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）联合美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）发布更加全面的irAEs的管理流程［15-16］。这些指南都给出很好的预防、检测、评估和治疗建议。