第六章　新生儿黄疸

第一节　新生儿高胆红素血症

一、新生儿黄疸的相关概念

1.新生儿黄疸（neonatal jaundice）　是由于血清胆红素浓度升高（85μmol/L）导致肉眼可见的皮肤和巩膜黄染（因皮肤和巩膜富含弹性蛋白，且胆红素与弹性蛋白有较强的亲和力）。

2.新生儿高胆红素血症（neonatal hyperbilirubinemia）　新生儿出生后的胆红素水平是一个动态变化的过程，因此在诊断高胆红素血症时需考虑其胎龄、日龄和是否存在高危因素。对于胎龄≥35周的新生儿，目前多采用美国Bhutani等（图6-1-1）所制作的新生儿小时胆红素曲线图作为诊断或干预标准参考。当胆红素水平超过第95百分位时定义为高胆红素血症，应予以干预。

3.根据胆红素水平升高的程度，胎龄≥35周的新生儿高胆红素血症还可以分为：

（1）重度高胆红素血症：TSB峰值超过342μmol/L（20mg/dl）。

（2）极重度高胆红素血症：TSB峰值超过427μmol/L（25mg/dl）为医疗紧急情况。

（3）危险性高胆红素血症：TSB峰值超过510μmol/L（30mg/dl）。

二、病理性黄疸诊断根据

1.生后24小时内出现黄疸，胆红素>102μmol/L（6mg/dl）。

2.足月儿胆红素高峰值高于日龄／时龄干预值，或具有相关危险因素的干预值。

3.每天胆红素水平上升超过85μmol/L（5mg/dl），或每小时>8.5μmol/L（0.5mg/dl）。

4.黄疸持续时间长，人工喂养的足月儿>2周，早产儿>4周（母乳喂养者黄疸消退时间可以更长）。

5.黄疸退而复现（一定要积极寻找病因）。

6.血清结合胆红素超过占总胆红素比值>15%，或总胆红素<85μmol/L时，直接胆红素>34μmol/L（2mg/dl）称为高结合胆红素血症，所有高结合胆红素均为病理性黄疸。

三、实验室评估

1.经皮胆红素测定　无创、容易操作，即时读取数值，价格低廉、便于随访。是目前临床上常用的胆红素监测方法，但易受肤色、血色素、皮肤厚薄、检测部位及检测时胆红素状态的影响，血中胆红素处于高值或低值时不准确。经皮胆红素值达到光疗以上标准一定抽取静脉血监测。

2.血清总胆红素（TSB）　目前多用生化检测法对血清胆红素进行检测。方法较多，有重氮盐法、钒酸氧化法、胆红素氧化酶法、改良化学氧化法、全自动生化仪检测等，各方法有其各自的优缺点。优选出精密度、抗干扰能力较好的方法，统一运用于新生儿黄疸的判断和研究将有助于全国统一标准的设立。高压液相色谱方法检测TSB最可靠，但仪器价格高，费用较高，不能普及。

3.游离胆红素检测　理论上未结合的游离胆红素与核黄疸具有相关性。临床研究结果不一致，有研究证实游离胆红素水平可以预测核黄疸发生的危险性。但有研究没有得出同样的结论，可能与游离胆红素受影响因素较多有关。药物、游离脂肪酸、胆红素与白蛋白结合力都可以影响游离胆红素值，是一个瞬间变化的值。由于检测方法问题目前临床检测不能普遍应用。低的游离胆红素值是否意味着低毒性也没有定论。

4.其他　通过检测新生儿呼出气体中CO含量及血中COHb，间接反映体内胆红素产生量来了解胆红素的产生状况，预测胆红素值。由于血清胆红素水平与胆红素的产生、肝肠循环及排泄等多因素有关，胆红素的产生存在个体差异，故上述检测对高胆红素血症的发生仅能做大体的评估。

5.结合胆红素升高为主的高胆红素血症　常是病理性，需要完善肝功能、血TORCH检查、肝胆B超、肝胆放射性核素显像等检查。对>2周龄的黄疸，观察尿、便的颜色有助于及早发现胆汁淤积性黄疸。

6.新生儿黄疸需要完善的实验室检查，见表6-1-1。

四、新生儿黄疸诊疗思路（图6-1-2）

（一）胆红素生成过多

1.新生儿溶血病

主要指新生儿Rh或ABO血型不合的溶血。直接Coombs试验阳性或抗体释放试验阳性即可确诊。

2.G-6-PD缺乏症

红细胞G-6-PD活性测定：<1.0U可确诊。

3.新生儿丙酮酸激酶缺乏症

①表现为重度黄疸、贫血、肝脾大；②产前可存在非免疫性胎儿水肿；③外周血涂片可见靶型、皱缩、棘状、不规则的红细胞和有核红细胞；④确诊需要丙酮酸激酶活性测定。

4.新生儿球形红细胞增多症

①表现为急性溶血性贫血、重度黄疸、肝脾大；②外周涂片可见明显的小球形红细胞（>10%）；③平均红细胞血红蛋白浓度增加，网织红细胞增多，红细胞脆性增加；④有阳性家族史有助于诊断。

5.感染性高胆红素血症

重症感染可致溶血，以金黄色葡萄球菌、大肠埃希氏菌引起的败血症多见。生后1周左右黄疸，要注意排除泌尿系感染所致黄疸。

6.血管外出血

如头颅血肿，颅内出血，肺出血，肝包膜下血肿，过多的瘀斑或瘀点，胃肠道隐性出血及巨大血管瘤等。

7.新生儿红细胞增多症

即静脉血血红蛋白>220g/L、血细胞比容>65%。常见原因有脐带结扎延迟、21三体综合征、母亲糖尿病、小于胎龄儿。

8.维生素E缺乏

早产儿维生素E水平较低，可影响红细胞膜的功能，易引起溶血，使黄疸加重。

（二）肝细胞摄取和结合胆红素能力低下

1.Crigler-Najjar综合征

肝尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDPGT）促进未结合胆红素转变为结合胆红素。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1基因（UGT1A1）变异导致UDPGT活性降低或丧失，从而肝细胞胆红素代谢障碍，表现为遗传性非溶血性高未结合胆红素血症。确诊需要有酶学检测证据。根据症状轻重及遗传方式分为两种类型即Crigler-Najjar Ⅰ（CN-Ⅰ）和Crigler-Najjar Ⅱ（CN-Ⅱ）。

（1）Crigler-NajjarⅠ型：

该病罕见，属常染色体隐性遗传，UDPGT完全缺乏。病情重，一般生后3天出现显著黄疸，通常血清胆红素水平高达340~770μmol/L，90%为未结合胆红素。肝酶诱导剂苯巴比妥治疗无效，预后差。

（2）Crigler-Najjar Ⅱ型：

多为常染色体显性遗传，UDPGT中度缺乏。血清胆红素变化很大，多为100~340μmol/L。肝酶诱导剂苯巴比妥治疗有效。

2.Gillbert综合征

UDPGT轻度缺乏，为常染色体显性遗传，常由于外显子G71R基因突变所致。发病率高，临床上主要表现为胆红素峰值高、胆红素消退延迟，多为慢性良性经过。无需特殊治疗，肝酶诱导剂苯巴比妥治疗有效。

3.Lucey-Driscoll综合征（家族性暂时性高胆红素血症）

发病原因是母体内的某种孕激素，通过胎盘到达胎儿体内，可抑制葡萄糖醛酸基转移酶的活性而影响胆红素的结合，黄疸通常可自行消退，在严重的病例，可能需要进行换血治疗，以避免发生胆红素脑病。

4.甲状腺功能减退

甲状腺功能减退时，肝脏UDPGT活性降低，使黄疸加重或迁延不退。

（三）胆红素排泄异常

1.肝细胞对胆红素排泄功能障碍

（1）新生儿肝炎综合征：

多数由病毒感染引起，多为宫内感染。

（2）先天性代谢缺陷病：

α-抗胰蛋白酶缺乏症、半乳糖血症、果糖不耐受症、酪氨酸血症、糖原累积病Ⅳ型、脂质累积病。

（3）先天性遗传性疾病：

如家族性进行性肝内胆汁淤积症、先天性纤维囊肿病、先天性非溶血性黄疸。

2.胆管排泄胆红素障碍

（1）先天性胆道闭锁。

（2）先天性胆总管囊肿。

（3）胆汁黏稠综合征。

（四）肠肝循环增加

囊性纤维变、肥厚性幽门狭窄、肠梗阻、肠蠕动减低、原因不明的肠麻痹（如药物引起）、胎粪栓塞等病理因素可引使胎粪排出延迟，增加胆红素的吸收。母乳喂养儿可能由于肠道内β-葡萄糖苷酸酶含量及活性增高，促使胆红素肠肝循环增加，导致高胆红素血症。

五、治疗

目的是降低血清胆红素水平，预防重度高胆红素血症和胆红素脑病的发生。

（一）光疗

1.光疗指征

（1）出生胎龄35周以上的晚期早产儿和足月儿可参照2004年美国儿科学会推荐的光疗参考标准（图6-1-3），或将TSB超过Bhutani曲线（见图6-1-1）第95百分位数作为光疗干预标准（注：建议在医院采用低于显示线2~3mg/dl的TSB水平提供常规光疗）。

（2）出生体重<2 500g的早产儿光疗标准亦应放宽，可以参考表6-1-2。

（3）出生体重<1 500g或皮肤挤压后存在瘀斑、血肿的新生儿，可以给予预防性光疗，但对于<1 000g早产儿，应注意过度光疗的潜在危害。

2.光疗设备与方法

光源可选择蓝光（波长425~475nm）、绿光（波长510~530nm）或白光（波长550~600nm）。光疗设备可采用光疗箱、荧光灯、LED灯和光纤毯。光疗方法有单面光疗和双面光疗。光疗的效果与暴露的面积、光照的强度及持续时间有关。光照强度以光照对象表面所受到的辐照度计算，标准光疗光照强度为8~10µW/（cm2·nm），强光疗为30µW/（cm2·nm）。胆红素水平接近换血标准时建议采用持续强光疗。

3.光疗中应注意的问题

光疗时采用的光波波长最易对视网膜黄斑造成伤害，且长时间强光疗可能增加男婴外生殖器鳞癌的风险。因此光疗时应用遮光眼罩遮住双眼，对于男婴，用尿布遮盖会阴部，尽量暴露其他部位的皮肤。光疗过程中不显性失水增加，应注意补充液体，保证足够的尿量排出。监测患儿体温，避免体温过高。光疗时可出现腹泻、皮疹等不良反应，依据其程度决定是否暂停光疗。轻者暂停光疗后可自行缓解。光疗过程中密切监测胆红素水平的变化，一般6~12小时监测1次。对于溶血症或TSB接近换血水平的患儿需在光疗开始后4~6小时内监测。当光疗结束后12~18小时应监测TSB水平，以防反跳。

4.副作用

①可出现发热、腹泻和皮疹，但多不严重，可继续光疗；②蓝光可分解体内核黄素，故光疗时应补充核黄素（光疗时每天3次，每次5mg；光疗后每天1次，连服3天）；③在结合胆红素增高（>2mg/dl）不应光疗，>4mg/dl光疗可以引起“青铜症”，但无严重不良后果。

5.停止光疗指征

①应用标准光疗时，当TSB降至低于光疗阈值胆红素3mg/dl以下时停止光疗；②应用强光疗时，当TSB降至低于换血阈值胆红素3mg/dl以下时，改标准光疗，然后在TSB降至低于光疗阈值胆红素3mg/dl以下时，停止光疗；③应用强光疗时，当TSB降至低于光疗阈值胆红素3mg/dl以下时，停止光疗。

6.监测胆红素

对于溶血病或TSB接近换血水平的患儿需在光疗开始后4~6小时内监测，判断光疗是否有效。光疗结束6小时后胆红素易反弹，一般6小时监测1次。当停光疗24小时后复查血胆红素，以观察有无反跳现象。当血胆红素达到相应的光疗标准，需再次光疗。如为新生儿溶血病或G-6-PD缺乏症，需同时复查血常规。

（二）换血疗法（详见第二十一章第二节）

1.总胆红素大于该日龄对应换血参考曲线5mg/dl以上（图6-1-3），应立即换血。

2.已有急性胆红素脑病的临床表现者（主要是痉挛期表现：肌张力增高、角弓反张、发热、尖叫、惊厥），无论胆红素水平是否达到换血标准都应换血。

3.严重溶血（Rh溶血），出生时脐血胆红素>76μmol/L（4.5mg/dl），血红蛋白<110g/L，伴有水肿、肝脾大和心力衰竭。

4.胆红素达到该日龄对应换血参考曲线，在准备换血的同时先给予患儿强光疗6小时，若TSB水平仍然在换血水平之上，或对于免疫性溶血患儿在光疗后TSB下降幅度未达到每小时0.5mg/dl给予换血。

（三）药物治疗

1.静脉注射丙种球蛋白（IVIG）

确诊新生儿溶血病者，在72小时内，伴严重高胆红素血症［血清胆红素上升超过8.5μmol/（L·h）超过4小时］。可采用IVIG 1g/（kg·d），2~4小时静脉输注，必要时可24小时后重复使用一剂。其机制是阻断单核-吞噬细胞系统Fc受体，抑制吞噬细胞破坏已被抗体致敏的红细胞。

2.白蛋白

一般用于生后1周内的重症高胆红素血症，符合以下2种情况之一可应用白蛋白：①当血清胆红素接近换血值（一般>20mg/dl），且白蛋白水平<25g/L；②美国医学会推荐用总胆红素／白蛋白（mg/dl：g/dl，B/A）比值结合危险因素作为判定换血、使用白蛋白的依据，即GA≥38周、GA≥38周+危险因素或GA35~37周、GA35~37周+危险因素，三种情况的B/A比值分别大于8.0、7.2、6.8；在体重<1 250g患病早产儿为4.0。在换血前1小时输入白蛋白1g/kg，以增加胆红素和白蛋白的联结（每8.5mg胆红素结合1g白蛋白），减少血液中的游离胆红素。若同时存在酸中毒，应首先予以纠正。

注：晚期足月新生儿（>7天），胆红素脑病发生概率小，不应滥用。

3.苯巴比妥

通过增加肝细胞内受体蛋白的浓度，诱导葡萄糖醛酸转移酶生成及增加胆红素排泄影响胆红素的代谢。由于使用后3~7天才起效，故对于治疗新生儿高未结合胆红素血症作用不大。主要用于治疗Crigler-Najjar Ⅱ型及Gilbert综合征。

（四）增加静脉输液

维持足够的水和良好的尿量有助于光疗的疗效，因为胆红素分解产生的产物由尿液排出。但光疗期间是否需要增加液体量应进行临床评估，根据尿量、体温等决定。如果需要增加液体量建议：新生儿体重<1 500g，增加0.5ml/（kg·h）输液量；若体重≥1 500g，增加1ml/（kg·h）输液量。

（五）纠正贫血

1.如为新生儿溶血病或G-6-PD缺乏症所致的贫血，可适当补充叶酸（每次2.5mg，每天2次）、维生素E（每天5~25U，稀释在奶方中口服），出院前复查血常规。

2.输注O型洗涤红细胞　适应证：①重度贫血无症状者：Hb<70g/L；②血红蛋白明显下降同时出现心率加快、气促或体重不增等症状时。每次输5~10ml/kg。

六、出院及随访

一般情况好，日龄已过新生儿黄疸高峰期（足月儿>5天，早产儿>7天），停止光疗24小时后黄疸值稳定，胆红素水平处于Bhutani曲线（见图6-1-1）的第75百分位以下的新生儿可以出院，但需根据出院日龄或出院前的胆红素水平制订出院后的随访计划。随访至TcB≤8mg/dl（140μmol/L）。

血总胆红素>20mg/dl者，行脑干听觉诱发电位检查，出院后高危儿专科随访。

七、转诊

不具备换血条件的医院，对达到换血标准的高胆红素血症，在积极光疗的同时应尽可能快转上级医院治疗。黄疸积极治疗，好转不明显或反复出现严重高胆红素血症应转诊进一步明确病因。

（黄循斌）