第二节 特发性肺纤维化
一、特发性肺纤维化的概述与临床表现
特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，病变局限在肺脏，好发于中老年男性人群，75%有吸烟史。
IPF多于50岁以后发病，呈隐匿起病，主要表现为干咳、进行性加重的呼吸困难，伴限制性通气功能障碍和气体交换障碍，导致低氧血症甚至呼吸衰竭，预后差，其肺组织学和胸部高分辨率CT（HRCT）表现为普通型间质性肺炎（UIP）。全身症状不明显，可有不适、乏力和体重减轻等，但很少发热。约半数患者可见杵状指（趾），90%患者可在双肺基底部闻及吸气末细小的velcro啰音，晚期可出现明显发绀、肺动脉高压和右心功能不全征象。
二、特发性肺纤维化的诊断要点与治疗原则
（一）诊断要点
1.IPF诊断遵循如下标准：①排除其他已知病因的间质性肺疾病（ILD）（例如家庭或职业环境暴露、结缔组织疾病或药物毒性）；②HRCT表现为UIP型（此类患者不建议行外科肺活检）；③已进行外科肺活检的患者，根据HRCT和外科肺活检特定的组合进行诊断。
2.IPF急性加重是指IPF患者出现无已知原因可以解释的病情加重或急性呼吸衰竭。诊断标准为：①过去或现在诊断IPF；②1个月内发生无法解释的呼吸困难加重；③低氧血症加重或气体交换功能严重受损；④新出现的肺泡浸润影；⑤排除肺感染、肺栓塞、气胸或心力衰竭等。
（二）治疗原则
目前除肺移植外，尚无有效治疗IPF的药物，需要建立医师与患者的良好合作关系，对疾病进行监测与评估，并视病情变化和患者意愿调整治疗措施，帮助患者减轻痛苦，提高生活质量。
1.药物治疗
循证医学证据证明抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布可延缓IPF患者肺功能的下降，已开始在临床用于IPF的治疗。N-乙酰半胱氨酸作为一种祛痰剂，高剂量（1 800mg/d）时具有抗氧化作用，进而抗纤维化作用，对部分IPF患者可能有效。对病理确诊的典型IPF以及HRCT显示以蜂窝样改变为主要病变的典型IPF，糖皮质激素类药物治疗基本无效，不主张使用。对IPF炎性渗出早期（胸部CT显示磨玻璃样病变）患者可考虑糖皮质激素类药物联合免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）治疗。IPF急性加重期国际和国内IPF治疗指南建议酌情使用糖皮质激素类药物治疗，但是无明确的证据支持。
2.非药物治疗
IPF患者尽可能进行肺康复训练，静息状态下，存在明显的低氧血症（PaO2<55mmHg）患者还应实行长程氧疗，但是一般不推荐使用有创机械通气治疗IPF所致的呼吸衰竭。
3.肺移植
是目前IPF最有效的治疗方法，合适的患者应该积极推荐肺移植。
此外，应积极治疗并发症及对症治疗，提高患者生活质量。
关于IPF的治疗指南：
根据2015年ATS/ERS/JRS/ALAT特发性肺纤维化诊治循证指南［4］，推荐针对并发症和伴发疾病的治疗：IPF患者的常见并发症和伴发疾病越来越受到人们的关注，主要包括IPF急性加重、肺动脉高压、胃食管反流、肥胖、肺气肿和阻塞性睡眠呼吸暂停。针对IPF急性加重时是否应该接受糖皮质激素类药物治疗，指南推荐意见为多数IPF急性加重时应该接受糖皮质激素类药物治疗，但对少数患者来说，糖皮质激素类药物治疗可能是不合理的选择（有条件推荐，很低质量证据）。
关于IPF诊断和治疗中国专家共识［5］：
酌情使用的药物：IPF尚无肯定显著有效的治疗药物。根据近年来随机对照临床试验的结果，结合我国临床实际情况，可酌情使用下列药物。
（1）吡非尼酮：
吡非尼酮是一种多效性的吡啶类化合物，具有抗炎、抗纤维化和抗氧化特性。推荐轻度到中度肺功能障碍的IPF患者应用吡非尼酮治疗。重度肺功能受损的IPF患者，服用吡非尼酮治疗能否获益以及药物服用的疗程，需要进一步研究。
（2）尼达尼布：
尼达尼布是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板衍化生长因子受体、血管内皮生长因子受体及成纤维细胞生长因子受体。推荐轻度到中度肺功能障碍的IPF患者应用尼达尼布治疗。重度肺功能障碍的IPF患者，服用尼达尼布治疗能否获益，以及药物服用的疗程需要进一步探讨。
（3）抗酸药物：
慢性微吸入包括胃食管反流是继发气道和肺脏炎症的危险因素，可能引起或加重IPF。鉴于慢性微吸入包括胃食管反流可能的肺损伤作用，IPF患者可以规律应用抗酸药物治疗。
（4）N-乙酰半胱氨酸：
N-乙酰半胱氨酸能够打破黏蛋白的二硫键，降低黏液的黏稠度；高剂量（1 800mg/d）时，N-乙酰半胱氨酸在IPF患者体内可以转化为谷胱甘肽前体，间接提高肺脏上皮细胞衬液中谷胱甘肽水平，起到抗氧化作用。N-乙酰半胱氨酸单药治疗可以改善IPF患者的咳痰症状，长期服用安全性好。
不推荐使用的药物或治疗方案：下列药物或治疗方案对于大多数IPF患者不推荐使用，医师应根据临床情况酌情掌握。
（1）泼尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗：糖皮质激素类药物联合硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸曾经被认为是IPF的“标准治疗”。IPF以肺纤维化改变为主，激素联合免疫抑制剂治疗缺乏理论依据。三药联合治疗IPF患者不能延缓疾病进展，却伴有诸多的副作用，或使原有合并症如糖尿病、心脑血管疾病和骨质疏松等恶化。不推荐应用泼尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸联合治疗稳定期的IPF。
（2）抗凝药物：肺纤维化形成中伴随着血管内皮的损伤，凝血系统激活、纤维蛋白沉积和纤溶异常。口服华法林治疗IPF有可能增加病死率、出血等副作用。对于没有合并静脉血栓栓塞症或心房颤动的IPF患者，不推荐长期应用抗凝药物治疗。
（3）西地那非：西地那非是一种磷酸二酯酶抑制剂，能够改善IPF患者的生活质量，但是不能延缓IPF疾病进展，也不能降低IPF急性加重频率或病死率，可能带来副作用和高昂的医疗花费。因此，不推荐IPF患者应用西地那非治疗。
（4）波生坦和马西替坦：波生坦和马西替坦是双重内皮素-A、内皮素-B拮抗剂，用于肺动脉高压的治疗，均不能延缓IPF疾病进展或降低病死率。不管IPF患者是否合并肺动脉高压，均不推荐波生坦或马西替坦治疗。
（5）伊马替尼：伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFR），抑制肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化和增殖，抑制细胞外基质的产生，发挥抗肺纤维化作用。口服伊马替尼不能延缓IPF疾病进展或降低病死率，可能带来副作用和高昂的医疗花费。不推荐IPF患者应用伊马替尼治疗。
IPF急性加重的治疗：由于IPF急性加重病情严重，病死率高，虽然缺乏随机对照研究，临床上仍然应用激素冲击（甲泼尼龙500~1 000mg/d），或高剂量激素治疗［泼尼松≥1mg/（kg·d）］。激素的剂量、使用途径和疗程尚没有形成一致的意见，也可以联用免疫抑制剂，如环磷酰胺、环孢素A等。氧疗、机械通气和对症治疗是IPF急性加重患者的主要治疗手段。
三、糖皮质激素类药物的合理应用
根据《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》的推荐，针对IPF的激素治疗，已明确大剂量糖皮质激素类药物［0.5~1mg/（kg·d）］治疗，不能改善生存率而且伴有较高的病死率。对部分IPF患者可考虑较低剂量糖皮质激素类药物［泼尼松0.5mg/（kg·d）］联合N-乙酰半胱氨酸及硫唑嘌呤，治疗4~8周评估疗效，若无效或病情恶化，应停止治疗；若有效，逐渐减至维持剂量7.5~10mg/d，治疗至少维持6个月至1年。上述剂量与疗程，尚无充足的循证医学证据。