第一节 肾上腺皮质功能减退症
一、肾上腺皮质功能减退症的概述、分类与临床表现
（一）概述与分类
肾上腺皮质功能减退症，按病因可分为原发性肾上腺皮质功能减退症和继发性肾上腺皮质功能减退症。
原发性肾上腺皮质功能减退症，是由双侧肾上腺的绝大部分被毁所致，又称艾迪生病（Addison disease），1855年Thomas Addison发表《论肾上腺疾病对全身和局部的影响》，描写了以进行性贫血、皮肤褐色色素沉着、肌肉无力、极度衰弱、血压降低等为特征的疾病，后来学界以他的姓氏命名为艾迪生病（Addison disease）。艾迪生病常见病因为肾上腺结核或自身免疫性肾上腺炎，少见的病因包括深部真菌感染、免疫缺陷、病毒感染、恶性肿瘤、肾上腺广泛出血、手术切除、肾上腺脑蛋白营养不良及POEMS综合征等。
继发性肾上腺皮质功能减退症，最常见于长期超生理剂量使用糖皮质激素类药物，引起促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌不足，而导致肾上腺皮质激素分泌减少，也可继发于下丘脑垂体病变，如鞍区肿瘤、自身免疫性垂体炎、外伤、手术切除、产后大出血引起的垂体大面积梗死，即希恩综合征（Sheehan syndrome）等。
（二）临床表现
原发性和继发性肾上腺皮质功能减退症具有共同的临床表现，如逐渐加重的全身不适、无精打采、乏力、倦怠、食欲减退、恶心、体重减轻、头晕和直立性低血压等。
原发性肾上腺皮质功能减退症最具特征的临床表现，为全身皮肤色素沉着，即全身皮肤呈棕褐色，有光泽，尤以暴露及易受摩擦的部位更为明显，如面部、掌纹、乳晕、甲床、足背、瘢痕和束腰带部位等。在上述色素沉着的部位常有散在白斑点；齿龈、舌表面和颊黏膜也常常有明显的色素沉着，但个别患者也可能不出现色素沉着。有时可合并其他自身免疫性内分泌和/或非内分泌系统疾病，肾上腺脑白质营养不良症患者可伴有中枢神经系统症状。
继发性肾上腺皮质功能减退症与原发性肾上腺皮质功能减退症症状类似，但没有明显皮肤色素沉着，水盐代谢紊乱也不严重，患者的肤色比较苍白［1］。若合并有甲状腺和性腺功能低下，则可有怕冷、便秘、闭经、腋毛和阴毛稀少、性欲下降、勃起功能障碍等临床表现；青少年患者常表现为生长延缓和青春期延迟；下丘脑或垂体有占位病变时，可有头痛、尿崩症、视力下降和视野缺陷等临床表现。
二、肾上腺皮质功能减退症的诊断要点与治疗原则
（一）诊断要点
通过血生化、血常规、激素检查和影像学检查，结合该疾病的典型临床表现，进行综合判断。
（二）实验室检查
1.血生化
患者可有低血钠、高血钾等。脱水严重者，低血钠可不明显、高血钾一般不严重，如果明显须考虑肾功能不全或其他原因，少数患者可有轻度或中度高血钙（糖皮质激素类药物有促进肾、肠排钙作用），如有低血钙和低血磷，则提示合并有甲状旁腺功能减退症。脱水明显时，有氮质血症。
2.血常规
常有正细胞性、正色素性贫血，少数患者合并有恶性贫血。白细胞分类显示中性粒细胞减少，淋巴细胞相对增多，嗜酸性粒细胞明显增多。患者可有空腹低血糖症，糖耐量试验显示低平曲线。
3.激素检查
（1）血浆皮质醇（F）：
一般认为血浆总皮质醇基础值≤83.34nmol/L，可确诊为肾上腺皮质功能减退症，≥555.6nmol/L可排除本症，但对于急性危重患者，若基础血浆总皮质醇在正常范围，则不能排除肾上腺皮质功能减退症。
（2）血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）：
原发性肾上腺皮质功能减退症患者血浆中ACTH常升高，血浆总皮质醇在正常范围，血浆ACTH也常≥22pmol/L。血浆ACTH正常，排除慢性原发性肾上腺皮质功能减退症，但不能排除轻度继发性肾上腺皮质功能减退症。
血浆皮质醇降低和血浆ACTH值升高，是诊断艾迪生病的最重要指标，测定ACTH水平，有助于判断是原发性还是继发性肾上腺皮质功能减退症。
（3）血醛固酮：
血醛固酮水平在原发性肾上腺皮质功能减退症患者中，可能为低值或正常低限，血浆肾素活性（PRA）则升高；继发性肾上腺皮质功能减退症患者，则血尿醛固酮水平正常。
（4）24小时尿游离皮质醇（UFC）：
通常低于正常值。检查24小时尿游离皮质醇水平可避免血皮质醇的昼夜节律及上下波动，更能反映肾上腺皮质功能的实际情况。
（5）尿17-羟皮质类固醇（17-OHCS）：
一般多低于正常值，少数患者可在正常范围内。
4.其他检查
（1）心电图：
可示低电压，T波低平或倒置，P-R间期与Q-T间期可延长。
（2）影像学检查：
结核病患者X射线、CT或MRI检查可示肾上腺增大及钙化阴影。其他感染、出血、转移性病变在CT扫描时，也示肾上腺增大，一般病程多在2年以内。因自身免疫病所致者，肾上腺不增大。
（三）治疗原则
1.基础治疗 包括患者教育、加强营养、纠正水和电解质紊乱。给予富有营养且易消化的食物，防止过度疲劳。保持心情愉快，避免情绪紧张。
2.替代治疗 慢性肾上腺皮质功能减退症使用糖皮质激素类药物替代治疗，对症支持治疗，防止出现危象。
3.预防危象 预防急性肾上腺危象，若出现危象先兆，应按照危象处理。
4.针对病因治疗 如由肾上腺结核引起的肾上腺皮质功能减退者，还须进行抗结核治疗。由于糖皮质激素类药物可致使陈旧性结核变得活动或使活动性结核扩散，因此有结核者，均应进行常规抗结核治疗。
5.中医药治疗。
三、糖皮质激素类药物的合理应用
肾上腺皮质功能减退症，须长期或终生服用生理替代剂量的糖皮质激素类药物，该类药物分为内源性糖皮质激素类药物和外源性糖皮质激素类药物。内源性糖皮质激素类药物有可的松和氢化可的松，外源性糖皮质激素类药物有泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、地塞米松。可的松、泼尼松需经肝脏代谢而发挥药理作用，故肝功能障碍患者，应使用直接发挥药理作用的氢化可的松、泼尼松龙。内源性糖皮质激素类药物可的松与氢化可的松异同点，见表2-1。
糖皮质激素类药物多为普通片剂，药物脂溶性高、吸收好、肝脏首过效应小、生物利用度为70%~80%。甲泼尼龙与泼尼松龙相比，脂溶性增加，代谢降低，其分布容积更大，具有更好的组织穿透性。
表2-1 可的松与氢化可的松异同点比较
（一）糖皮质激素类药物的应用［2-4］
1.肾上腺皮质功能减退症的治疗，须根据不同病因选择不同的药物。原发性肾上腺皮质功能减退症因需保钠治疗，首选可的松或氢化可的松；继发性肾上腺皮质功能减退症，首选泼尼松或泼尼松龙。平时的替代治疗则应使用生理剂量，用药剂量应个体化。以氢化可的松计算，安静状态下正常人皮质醇的生理分泌量为12~15mg/（m2·d）；患者处于应激状态时（如感染、创伤、手术、妊娠等），给药剂量应成倍增加，不能进食者须静脉给药。
2.生理剂量糖皮质激素类药物应模拟其昼夜分泌的生理规律，早8时前服用全日量的2/3，14~15时服用剩余的1/3。初始剂量为氢化可的松0.3~0.5mg/（kg·d），早上起床后服用氢化可的松10~15mg，下午服用5~10mg。如仍有失盐症状，可加用小剂量盐皮质激素，如醋酸氟氢可的松，0.05~0.20mg/d，或每月肌内注射三甲醋酸去氧皮质酮125mg，剂量应根据24小时尿皮质醇和临床表现进行调节。
3.行双侧肾上腺切除后，应维持每天口服氢化可的松20~30mg，并补充氟氢可的松。肾上腺瘤摘除术后，可用泼尼松，初始剂量为10mg/d，以后逐渐减量；肾上腺部分切除，激素替代剂量应适当减少，甚或不补充，保持24小时尿皮质醇在正常范围的下1/3区间，以利于下丘脑-垂体-肾上腺轴正常反馈的恢复。
4.伴糖尿病者，氢化可的松剂量一般不大于30mg/d，否则须增加胰岛素剂量并致血糖控制困难。
5.伴甲状腺毒症患者，应尽早开始糖皮质激素类药物替代治疗，不必等待甲状腺功能亢进症治疗结果。
6.伴甲状腺功能减退者，应先补充足量糖皮质激素类药物后再补充甲状腺素，以避免甲状腺素增加而导致肾上腺皮质功能减退的进一步加重，诱发肾上腺危象。
7.应激情况下，须增加糖皮质激素类药物剂量。如有上呼吸道感染、拔牙等轻度应激，应将糖皮质激素类药物量增加1倍，直至该病痊愈，一般4~5天即可控制。如有重度应激，如外科手术、心肌梗死、严重外伤和感染等，应给予氢化可的松200~300mg/d。在手术前数小时即应增加糖皮质激素类药物用量。不能口服者，宜静脉滴注给药。应激过后逐步减至维持剂量，可在数天内每天减少用量1/3~1/2，直到维持剂量，开始时减量速度及幅度可偏大，接近维持量时，减量速度与幅度均宜放缓。
8.无论是原发性还是继发性肾上腺皮质功能减退症，替代剂量须结合患者的临床表现及尿皮质醇水平。但若患者使用了地塞米松，尿皮质醇水平亦不能反映体内糖皮质激素类药物水平，更应结合临床表现来确定适宜的替代剂量。2016年1月，美国内分泌学会发布在《临床内分泌代谢杂志》上的《原发性肾上腺皮质功能不全的诊断和治疗指南》中明确指出，由于剂量滴定困难导致的库欣综合征，不推荐使用地塞米松治疗原发性肾上腺皮质功能减退症。
9.原发性肾上腺皮质功能减退症患者在替代治疗中使用短效糖皮质激素类药物时，不能抑制ACTH的分泌，因此，临床上不能用ACTH的水平来评价糖皮质激素类药物替代剂量是否充足。
10.原发性、继发性肾上腺皮质功能减退症异同点，见表2-2。
表2-2 原发性、继发性肾上腺皮质功能减退症异同点
（二）注意事项
1.根据患者病情、药物剂型，选择适宜的给药途径。
2.肾上腺皮质功能减退症须长期服用替代剂量的糖皮质激素类药物，对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）抑制作用强的不可长期使用，如地塞米松。常用糖皮质激素类药物对HPA轴的抑制作用、理盐作用，见表2-3。
表2-3 常用糖皮质激素类药物对HPA轴的抑制作用和理盐作用
3.糖皮质激素类药物主要于肝脏灭活，由肾脏排泄，90%以上被灭活，在尿中的游离形式小于2%，因此，肾功能不全时不会引起血浆中活性激素水平的升高。
4.肾上腺皮质功能减退症虽长期使用糖皮质激素类药物，但为生理替代剂量，与生理分泌量接近，完全通过基因效应发挥作用，不良反应小，可以长期维持治疗。
5.糖皮质激素类药物最好在进食时服用，因糖皮质激素类药物能升高胃内酸度，易诱发消化性溃疡［2］。
6.与利福平、巴比妥类酶诱导剂合用时，应适当增加药物剂量，以免出现替代治疗不足的表现。
7.儿童患者糖皮质激素类药物用量不足，易发生肾上腺危象；过量则会引起发育迟缓。
8.有精神病史或溃疡史者，慎用糖皮质激素类药物。
9.肾上腺皮质功能减退症患者，对吗啡、巴比妥类药物特别敏感，在肾上腺危象特效治疗开始前，应禁用这类药物。
10.如有活动性结核，应积极进行抗结核治疗，生理替代剂量的肾上腺皮质激素并不影响对结核病的控制。