第二章　心脑血管疾病现代医学诊疗的困境与方向

第一节　心脑血管疾病现代医学诊疗进展

心脑血管疾病严重威胁人类健康和生命，是导致人类死亡的首要原因。据世界卫生组织统计，2012年全球有1 750万人死于心脑血管疾病，也就是说每10个死亡病例就会有3个死于心脑血管疾病。其中有740万人死于冠心病，670万人死于脑卒中（图2-1），与2000年相比，死于冠心病和脑卒中的人数分别增加了140万和100万。

由于社会经济的发展和国民生活方式的变化，尤其是我国人口老龄化和城镇化的加速，我国心脑血管疾病现状尤为严峻。据2018年中国心血管病报告，2016年我国心血管病死亡率仍居首位，高于肿瘤及其他疾病，每5例死亡中就有2例死于心血管病，且农村高于城市。2016年农村心血管病死亡率为309.33/10万，其中心脏病死亡率为151.18/10万；城市心血管病死亡率为265.11/10万，其中心脏病死亡率为138.70/10万。此外，心脑血管疾病也给我国带来了极大的经济负担。2016年，急性心肌梗死、脑出血、脑梗死的合计住院费用高达1 046.09亿元。

心脑血管疾病日渐成为重大的公共问题，如何应对心血管疾病的高发病率和死亡率已成为世界各国面临的严峻挑战，并已引起全球范围内的广泛关注。国内外学者和各社会机构在心血管疾病诊疗方面做出了不懈的努力，并在基础、临床、药物研发、指南共识方面取得诸多成果。本节将对近年来的研究进展和取得的成果进行概述。

一、心血管领域最新指南与共识

针对心脑血管疾病的一级预防方面，近年国际国内颁布的指南主要有欧洲心脏病协会（ESC）联合其他心血管疾病预防学会发布的《2016年欧洲心血管疾病预防临床实践指南》、美国心脏协会（AHA）联合美国卒中协会（ASA）2014年共同发布的《卒中一级预防指南》及美国预防服务工作组（USPSTF）2016年发表的《阿司匹林用于心血管疾病和结直肠癌一级预防的建议声明》。值得一提的是，在对心脑血管疾病预防尤为重要的风险评估模型方面，我国学者顾东风及其团队于2016年9月28日在Circulation上推出了一个新的针对中国人的心脑血管疾病风险评估模型。与之前的预测模型不同，腰围、地域差异、城市和农村、心血管疾病家族史4个新的变量进入了模型并强调要特别重视腹型肥胖的问题，以及针对城乡差别和地域差别进行心脑血管疾病的预防。面对我国心脑血管疾病发病率、死亡率均较高的严峻形势，一级预防是刻不容缓、势在必行的。上述指南共识既是对一级预防的规范指导，又是对一级预防理念的推广，强化了临床医生及大众对心脑血管疾病一级预防的认识。

在心脑血管疾病的治疗和康复方面的指南较多，其中较为权威的国内外指南归纳见表2-1、表2-2（截至2019年）：

上述国际国内指南共识的发表，进一步规范了心脑血管疾病的诊断和治疗，为心脑血管疾病的规范防治提供了依据。

二、心血管疾病循证证据研究进展

近年来，冠心病研究的热点主要集中于新型药物洗脱支架（drug eluting stents，DES）置入后双联抗血小板持续时间、非他汀类药物是否降低心血管事件、合并多支病变STEMI患者非罪犯血管是否干预、药物可吸收支架等方面。

在双联抗血小板持续时间问题方面，最新的大型临床研究为PEGASUS-TIMI 54。该研究入选了21 162例既往1~3年有心肌梗死的患者，将其随机分为替格瑞洛90mg、2次/d组，替格瑞洛60mg、2次/d组和安慰剂组，三组患者均服用低剂量阿司匹林作为基础，平均随访33个月。研究结果证实，对于既往有心肌梗死病史的高危稳定性冠心病患者来说，在服用阿司匹林基础上，替格瑞洛延长治疗到30个月可降低主要心血管病事件，未增加致命性出血发生率。此外，近期几项小规模研究比较了药物洗脱支架（DES）置入术后短期（3~6个月）与长期（12~24个月）双联抗血小板治疗的疗效和安全性。其中EXCELLENT、ARCTIC、SECURITY、ISAR-SAFE及ITALIC研究均表明，长期与短期的双联抗血小板治疗对支架术后患者主要终点事件的影响无明显差异；而TL-PAS及规模较大的DAPT研究结果均表明，与短期治疗相比，长期双联抗血小板治疗可显著降低心脑血管终点事件的发生率。一项Meta分析表明，延长置入DES患者双联抗血小板的时间（＞12个月）可减少支架内血栓和心肌梗死的发生率。基于上述证据，2016年ACC/AHA指南推荐对于置入DES的急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者应进行双抗治疗至少12个月，若患者出血风险不高且无出血并发症，推荐大于12个月的双抗治疗；对于置入DES稳定性冠心病的患者推荐双抗治疗至少大于6个月。

虽然他汀类药物在心脑血管疾病一级和二级预防中的地位不容置疑，但随着试验证据的增加，非他汀类调脂药物如依折麦布的地位有所提高。近年来，评估非他汀类药物对心血管事件影响的大型临床试验主要有HPS2-THRIVE和IMPROVE-IT两项临床试验。HPS2-THRIVE纳入了25 673例心血管疾病患者，试验研究结果表明，虽然联用烟酸和辛伐他汀与单用辛伐他汀相比可进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，却并不能降低冠状动脉粥样硬化患者心血管事件的发生率。IMPROVE-IT研究结果则表明依折麦布联合辛伐他汀（40mg）与单用辛伐他汀40mg相比，不仅可进一步降低LDL-C水平（1.4mmol/L），还可使心血管事件的绝对危险进一步降低2.0%，相对危险降低6.4%，且不良事件发生率两组无差异。因此，我国2016年中国成人血脂异常防治指南也推荐对于部分LDL-C基线值已在基本目标值以内的极高危患者，可将其LDL-C从基线值降低30%左右，若在使用中等强度的他汀后胆固醇水平仍不达标者，可与其他调脂药物（如依折麦布）联合应用。

关于合并多支病变的STEMI患者是否需要干预非罪犯血管的问题，2013—2015年4项随机对照研究（PRAMI、CvLPRIT、DANAMI-3 PRIMULTI和PRAGUE-13试验）及2015年最新Meta分析均显示，对部分STEMI合并多支血管病变的患者行急诊PCI或择期PCI时，干预非罪犯血管可能有益且安全。基于上述试验证据，美国2015年STEMI指南更新和2016年中国经皮冠状动脉介入治疗指南中，均建议对STEMI合并多支病变、血流动力学稳定患者，可考虑干预非罪犯血管（可与直接PCI同时或择期完成）。

对于药物可吸收支架的有效性，目前的研究多倾向于与金属支架疗效相似，但关于其安全性尚存在争议。如2015年发表在《新英格兰医学杂志》上的ABSORB Ⅲ一年随访研究结果表明，药物可吸收支架与DES疗效与安全性均相似。但2016年发表在《柳叶刀》上的一篇Meta分析则表明，生物可吸收支架在防止再次血运重建、心肌梗死、全因死亡等方面的疗效与金属支架相似，但晚期支架内血栓形成的风险要高于金属支架。此外，在血流储备分数（fractional flow reservation，FFR）研究方面，近期的大样本注册研究证实，FFR指导的血运重建优于单纯冠状动脉造影指导的血运重建；且对FFR在0.75~0.80的病变，介入治疗联合最佳药物治疗较单纯药物治疗预后更好。

关于脑卒中，近年的研究热点主要围绕缺血性脑卒中早期血管内治疗、康复等方面。在血管内治疗方面，2015年发表在《新英格兰医学杂志》上的5大临床试验，SWIFT PRIME、MR-CLEAN、ESCAPE、EXTEND-IA及REVASCAT，结果均表明急性缺血性脑卒中发病6h之内实施血管内介入治疗联合溶栓治疗的疗效优于单纯溶栓治疗。2016年发表在BMJ上的一项Meta分析也得出相似的结论。在脑卒中康复方面具有里程碑意义的研究是2015年的AVERT研究，该研究结果表明脑卒中24h之内运动并不利于脑卒中患者的神经功能恢复。此外，2013年发表于《新英格兰医学杂志》的我国学者王拥军及其团队的CHANCE研究表明，小卒中或TIA后联合使用氯吡格雷和阿司匹林可以降低患者90天脑卒中发生风险。

三、心血管领域新药研究进展

近年来，由于目前抗凝、抗血小板、调脂类药物均存在一定的不足，国内外研究学者在对新型抗血小板、抗凝、调脂类药物的研发方面投入了极大热情，并取得丰硕的成果。

目前已研制的新型抗血小板药物主要有新型P2Y12受体拮抗剂和蛋白酶激活受体1拮抗剂。其中新型P2Y12受体拮抗剂包括普拉格雷、替格瑞洛、伊利格雷、坎格雷洛（2015年6月22日由FDA批准上市），蛋白酶激活受体1拮抗剂主要包括vorapaxar和atopaxar。目前新型抗血小板药物已在国外得到广泛应用，其中替格瑞洛已于2012年11月在中国上市。研究表明与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛可以显著降低心血管死亡等主要临床终点事件的发生率。但普拉格雷使主要及致命性出血并发症发生率增加，替格瑞洛仅使小出血和呼吸困难发生率增加。因此，国内外指南均将替格瑞洛列为一线抗血小板药物。

新型口服抗凝药物主要有直接凝血酶抑制剂达比加群酯（2010年由FDA批准上市）和Ⅹa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、darexaban、letaxaban、依度沙班。在ACS后长期抗凝治疗方面，上述药物均完成了Ⅱ期临床试验，但只有阿哌沙班及利伐沙班进入了Ⅲ期临床试验。利伐沙班Ⅲ期临床试验ATLAS ACS 2-TIMI 51表明，急性冠脉综合征患者在联用氯吡格雷和阿司匹林的基础上，加用2.5mg或5mg利伐沙班13个月可显著降低死亡、心肌梗死、脑卒中的发生率，但严重出血的风险亦增加，致命性出血风险无明显增加。因此，2015年ESC更新的NSTE-ACS指南推荐：对于无卒中/短暂性脑缺血史的高血栓风险并接受阿司匹林、氯吡格雷治疗的患者，可考虑在停用注射型抗凝剂后给予低剂量利伐沙班（Ⅱb）。相对来说，阿哌沙班的Ⅲ期临床试验APPRAISE-2Ⅲ就没有利伐沙班那样乐观。APPRAISE-2Ⅲ试验结果表明，在双抗的基础上联用阿哌沙班5mg、每日2次并不能降低心血管死亡、心肌梗死及脑卒中主要复合终点事件，但严重出血、颅内出血及致死性出血风险却显著增加。因此该项试验被提前终止。

在新型调脂药方面，备受瞩目的莫过于前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂，主要包括alirocumab、evolocumab和bococizumab。Alirocumab由赛诺菲和Regeneron制药公司联合开发并于2015年7月24日率先在美国上市，成为FDA批准的首个PCSK9抑制剂和首个可注射的降脂生物制剂。2015年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明，在使用最大可耐受剂量他汀的基础上使用alirocumab 150mg、2周可显著降低LDL-C水平和冠心病死亡、非致命性心肌梗死及非致命性脑梗死等心血管事件。Evolocumab则由安进公司开发并于2015年8月27日获美国FDA批准，OSLER延长研究表明，与标准治疗相比，evolocumab不仅可以显著降低LDL-C水平，还可以降低死亡、心肌梗死等心血管事件。Bococizumab是由辉瑞公司开发，目前正处于Ⅱb期临床试验。此外，胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂安塞曲匹也处于Ⅲ期临床试验研究。近几年，从ACC、AHA到ESC都对PCSK9抑制剂单克隆抗体的临床试验给予高度评价，PCSK9抑制剂的问世给调脂治疗带来了新的希望。

经典的他汀类药物研究也有新进展，第三代他汀类药物匹伐他汀和瑞舒伐他汀分别于2014年和2011年在中国上市。由于两药均不经过细胞色素P450代谢，故发生药物相互作用的风险较阿托伐他汀低，发生新发糖尿病的风险也较低。

四、心血管领域基础研究进展

（一）易损斑块及其机制研究进展

近年来，易损斑块因与急性冠脉综合征密切相关而越来越受到关注，目前判断易损斑块的标准在不断增补与更新中。但总的来说，判断易损斑块的基本标准包括活跃的炎症、薄弱的纤维帽、脂质核心或坏死核心增大、斑块内出血和血管正性重塑等。

临床观察发现有的患者虽然有冠状动脉斑块，但是可以几年、几十年，甚至终身都不发生ACS，而有的患者尽管斑块体积并不大，但却很早就发生严重的ACS。这些临床观察结果提示影响斑块生长和斑块易损性的机制并不相同。那么，影响稳定斑块转变为易损斑块的因素有哪些呢？

炎症是影响斑块稳定性的重要原因，特别是以T细胞为主的获得性免疫反应。此外，血流剪切力、神经紧张程度和环境等诸多因素都与斑块易损性及斑块破裂相关。这些因素的共同作用特点是可以引起内质网应激的发生。内质网应激可引起代偿性的未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）。当内质网应激超出UPR调节能力时，包括C/EBP同源蛋白（CHOP）-Bcl-2-Bax等在内的多种通路被激活，从而引起巨噬细胞的凋亡等一系列反应，使稳定性斑块向易损斑块发展。最近一项动物实验研究显示，在APOE基因敲除小鼠模型中，腺苷酸激活蛋白激酶α1（AMP-activated kinase α1）可以降低巨噬细胞内CHOP水平，而起到稳定斑块的作用。另有研究显示，脂质介质失衡是促进斑块发展的重要因素。该研究结果显示，随斑块的进展，IL-B4和PGE2水平上升，而RvD2（Resolvin D2）和MaR1（Maresin 1）水平降低。若持续给予RvD2和MaR1则可以逆转斑块的进展。

（二）抗血小板药物抵抗及其机制研究进展

抗血小板药物抵抗一方面是指通过血小板功能检测发现其不能抑制血小板聚集，即生物化学抵抗；另一方面是指摄入治疗量的抗血小板药物后仍有心血管事件的发生，即临床治疗失败或临床抵抗。随着药物基因组学技术的飞速发展，已有学者从基因及分子水平对抗血小板药物的作用机制进行了深入研究。关于阿司匹林抵抗的分子机制主要有COX（COX-1、COX-2、COX-3）基因多态性、血小板内皮聚合受体1（PEAR1）基因多态性、腺苷二磷酸（ADP）受体基因的多态性、血小板膜糖蛋白（glycoprotein，GP）受体基因多态性等；关于氯吡格雷抵抗的分子机制，较为肯定的是氯吡格雷细胞色素代谢酶（CYP450）的基因多态性。在体外试验中，CYP2C19的活性最强，为氯吡格雷代谢过程中最重要的酶，故对其多态性的研究最多。CYP2C19的等位基因中，CYP2C19*2和CYP2C19*3是功能缺失基因，二者基因型代谢酶的活性低，使患者体内氯吡格雷活性代谢产物减少，从而使氯吡格雷的作用减弱。研究显示，在亚洲人群中CYP2C19*2出现频率高达51%。此外，氯吡格雷作用靶点血小板膜表面的ADP受体（P2Y12受体）的基因多态性及影响氯吡格雷吸收的肠道P-糖蛋白的基因ABCB1的多态性对氯吡格雷抵抗的影响尚不确定。

（三）miRNA在脑卒中发病机制中的研究进展

miRNA是一类有18~25个核苷酸的单链小分子RNA，广泛存在于线虫、果蝇、植物和包括人在内的真核生物中，是具有高度保守性、组织特异性和时序性的非编码RNA分子。其基因位于遗传编码基因的内含子中，也有一部分存在于基因间DNA序列中，形成成熟的miRNA后发挥调控转录后作用。近年来，miRNA已成为各领域的研究热点。有研究表明，miR-21-5p在大鼠创伤性脑组织中表达增加，miR-21-5p可以通过调节炎症细胞因子和核转录因子NF-κB信号的表达抑制炎症，miR-126、miR-34a、miR-146a也和脑损伤后的炎症反应相关。另有研究表明，miRNA还参与调控脑卒中过程中的缺血性脑再灌注损伤、细胞凋亡等过程。

然而，上述关于miRNA与脑卒中的研究多数为动物模型的研究，仍处于初级研究阶段，尚缺乏大样本、多中心的循证医学证据对研究结果加以证实。

（四）冠心病合并抑郁障碍机制研究进展

近年来，冠心病合并抑郁障碍的发病率逐年升高，研究表明，我国住院患者中冠心病合并抑郁的患者高达51%。因此，对于其发病机制的研究就显得尤为重要。目前研究认为冠心病合并抑郁症的发生发展受炎症、血小板活化、自主神经系统功能失调、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱、遗传、性格行为等多方面的影响，但确切的机制目前尚不十分明确。