第一部分 疫苗简介
第一章 疫苗及疫苗免疫学
关于疫苗国内外并无统一定义，英语vaccine 一词在中文中除了可以翻译为疫苗外，也可译为痘苗。 因为该词的词根vacc 源自拉丁文，意思为奶牛，因此，有时候vaccine 也成了牛痘疫苗的代名词。 在大多数英文专业书籍中关于vaccine 的解释，也是以爱德华·琴纳（Edward Jenner）如何发明牛痘疫苗来进行表述的。
2019年12月1日正式实施的《中华人民共和国疫苗管理法》中，疫苗是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的预防性生物制品，包括免疫规划疫苗和非免疫规划疫苗。 《中华人民共和国药典（2020年版）》中，疫苗是指以病原微生物或其组成成分、代谢产物为原始材料，采用生物技术制备而成，用于预防、治疗人类相应疾病的生物制品。
疫苗预防疾病的基础是人体所具有的正常免疫功能。 人体免疫系统是由免疫细胞、免疫分子及免疫器官组成，它的主要功能是抵御外来物质入侵，这一过程所引发的一系列反应称为免疫应答。 人体的免疫应答分为天然免疫和获得性免疫。
1.天然免疫（innate immunity）
又称为固有免疫，它是抵御外来物质进入机体的第一道防线，主要组成包括：①物理和化学屏障，如上皮细胞和在上皮细胞表面产生的抗菌性化学物质；②吞噬细胞（巨噬细胞）、树突细胞、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）等；③血清蛋白，补体和炎症介质等。 天然免疫是与生俱来的，具有非特异性抵御感染、清除人体自身衰老细胞/废物以及监视异常细胞等功能。
2.获得性免疫（acquired immunity）
又称为适应性免疫或特异性免疫，是机体在长期与外源性病原微生物接触过程中，对特定病原微生物（抗原）产生识别与后续效应，最终将其清除体外的防御功能。 获得性免疫最大的特点是具有区分不同物质（抗原）的能力，即特异性。 此外，多样性、记忆性、特化作用、自我限制和自我耐受也是获得性免疫的重要特征。 适应性免疫应答是指体内抗原特异性淋巴细胞接受抗原刺激后，自身活化、增殖、分化为效应细胞，产生一系列生物学效应的全过程。 由于大多数淋巴细胞具有特异识别特定病原微生物的能力，因此，适应性免疫应答对于保护机体健康至关重要。 具有特异性应答能力的淋巴细胞分为B 淋巴细胞和T 淋巴细胞两类，前者也称为B 细胞，后者也称为T 细胞。 并不是所有的淋巴细胞都有特异性应答能力，如NK 细胞和γδT 淋巴细胞，在功能上，它们属于固有免疫细胞，也参与诱导适应性免疫应答的过程。 不是所有的物质都会引起免疫应答，只有那些可以引起适应性免疫应答，即能被淋巴细胞表面的抗原受体特异性识别与结合，活化淋巴细胞，使之增殖分化，产生免疫应答产物（致敏淋巴细胞或抗体），并能与相应产物在体内外发生特异性结合的外源性物质才能被称为抗原，疫苗正是利用了获得性免疫应答这一原理。
疫苗免疫应答是一个极为复杂的过程，目前预防性疫苗产生的保护作用为体液免疫反应，是由B 淋巴细胞介导产生的特异性抗体，与病原微生物或其释放的毒素相结合，通过抑制病原微生物的复制，或毒素失活从而达到预防疾病的效果。 除了抗原-抗体反应外，现有的研究发现，疫苗也可以通过CD8+的细胞毒T 淋巴细胞识别和杀伤感染了病原微生物的细胞，或分泌特异性的抗病毒细胞因子起到预防效果。 此外，CD4+的辅助性T 淋巴细胞（Th），也可以通过产生细胞因子直接参与免疫应答，或辅助B 淋巴细胞和CD8+的细胞毒T 淋巴细胞参与免疫应答。
理论上讲，疫苗抗原进入机体后会通过多种途径和方式被输送到外周淋巴组织。 一些分子量小于70kDa 的可溶性抗原通过输入淋巴管达到被膜下淋巴窦后，可直接通过被膜下淋巴窦与滤泡间的导管到达B 淋巴细胞区，与特异性B 淋巴细胞交互作用；一些分子量较大的抗原到达被膜下淋巴窦后，会被巨噬细胞捕获，直接递送到滤泡内的B 淋巴细胞区。 还有一些分子量更大的，既不能通过导管输送，也不能被巨噬细胞吞噬的，就会被被膜下淋巴窦的树突状细胞捕获，并送达滤泡区与B 淋巴细胞接触。 此外，多糖类的抗原是由脾脏滤泡区的巨噬细胞捕获后再传送给这一区域的B 淋巴细胞。
成熟的B 淋巴细胞定居于人体外周淋巴组织的滤泡区，它是由骨髓前体细胞发育而来。当这些抗原与B 淋巴细胞接触后就会被绑定在膜上的IgM/IgD 免疫球蛋白分子上，并活化这些细胞。 活化的细胞开始增殖、分化，并最终生成抗体分泌型浆细胞和记忆型B 淋巴细胞。 通常一个活化的抗原特异性B 淋巴细胞可以在一周内生成5 000 个以上的抗体分泌型浆细胞，而这些细胞每天可以产生1012 免疫球蛋白分子。 活化的B 淋巴细胞早期产生的是IgM/IgD 表达型B 淋巴细胞，而不是IgG。 当B 淋巴细胞发生重链类别转换时，B 淋巴细胞才会大量增殖分化IgG/IgA 表达型B 淋巴细胞，进而分泌IgG/IgA 抗体。
B 淋巴细胞对蛋白质抗原的免疫应答必须有T 淋巴细胞的辅助才能产生抗体，因此蛋白质抗原被称为胸腺依赖抗原；而非蛋白质抗原例如多糖等抗原，诱导抗体产生不需要抗原特异T 淋巴细胞的辅助，这类抗原被称为非胸腺依赖抗原。
抗体产生的一般规律是人体第一次免疫接种适量抗原后，需要经过一段潜伏期才能在血液中产生抗体，随后经过上升期，抗体达到高峰，维持一段时间后进入下降期，这一过程成为初次免疫应答，这一阶段的特点是最初产生的主要抗体分子为与抗原结合力较低的低亲和力IgM 分子，随后产生的IgG 抗体分子，一般含量不高，维持时间较短，抗体水平下降较快；如果在抗体下降期再次免疫接种相同抗原，较初次免疫应答潜伏期明显缩短，抗体含量升高并维持较长时间，称为再次免疫应答，主要产生的抗体分子为高亲和力的IgG 抗体。 非胸腺依赖抗原只能诱导产生初次免疫应答，不能产生再次免疫应答，而胸腺依赖抗原可以诱导产生再次免疫应答。
疫苗免疫具有以下基本特性：①识别自身和非自身，对自身和非自身的大分子物质进行识别是免疫应答的基础。 识别功能的降低就会延缓免疫应答的启动，从而降低或丧失对病原体传染或感染的防御能力。 T 淋巴细胞和B 淋巴细胞的细胞膜表面存在着抗体样的受体（TCR、SIg），这些受体能与疫苗的特异性抗原决定簇结合，这就是识别的细胞学机制；②特异性，是指对疫苗抗原产生有针对性的保护性免疫反应；③免疫记忆，免疫记忆细胞的存在能够使疫苗免疫后获得长期的免疫力。
（中国食品药品检定研究院 叶强 范行良 王佑春）