五、伤寒疫苗
（一）疫苗发展史
伤寒疫苗（typhoid vaccine）的最早应用是在19 世纪末，由Wright 在英国、Pfiffer 和Kölle在德国分别采用全菌体灭活注射疫苗来预防伤寒。 这种疫苗在当时的士兵中得到广泛应用，随后逐步推广到世界各地。 全菌体灭活注射疫苗是将细菌培养物收获以后，通过加热、丙酮或甲醛杀菌，再加入防腐剂制成，肌内注射使用。 自20 世纪20年代开始，这类灭活疫苗逐步在包括我国在内的许多国家中应用。 全菌体灭活疫苗的效果是肯定的，但其不良反应较多，包括局部红肿、疼痛、发热、头痛等，不良反应率可达20%～50%（不同地区，不同灭活工艺的数据），且多为中、重度反应，并有超过10%的人会因为接种疫苗的不良反应而影响到上学或工作。 因此，现此类疫苗已很少使用，我国从20 世纪90年代以后已停止生产。
口服伤寒减毒活疫苗，是利用基因突变的方法，降低或消除野毒株的毒力，保留其免疫原性，再经过大规模发酵培养生产而成。 对于肠道致病菌感染性疾病来说，口服减毒活疫苗能够刺激机体产生与自然感染类似的黏膜免疫和全身免疫应答，通常不良反应较轻，易于被接受。 20 世纪70年代末，瑞士成功研究出口服伤寒Ty21a 活疫苗。 伤寒Ty21a 菌株是一种细胞壁缺陷型的减毒突变株，无Vi 抗原，O 抗原不完全或缺失。 该疫苗于1989年获得注册，并在瑞士正式投产。 此疫苗有两种剂型：冻干肠溶胶囊制剂，适用于5 岁以上人群，需隔日口服免疫3～4 次；液体制剂，适用于2 岁以上儿童，隔日口服免疫3 次。
伤寒Vi 多糖疫苗，是利用化学方法提纯覆盖在细菌细胞壁外的Vi 多糖，从而制备出伤寒Vi 多糖疫苗。 该提纯技术由美国国立卫生研究院（NIH）转让给了法国巴斯德公司，后者研制的伤寒Vi 多糖疫苗在1994年被批准上市。 1990年，由卫生部药品生物制品检定所（现中国食品药品检定研究院）牵头，联合北京、长春、成都、兰州、上海及武汉生物制品研究所成立协作组，对伤寒Vi 多糖疫苗展开研究，并于1996年获得该疫苗生产文号。 伤寒Vi 多糖疫苗与传统灭活注射疫苗相比，具有下列优点：①安全，不良反应低，但免疫效果相近；②稳定、耐热，因而可以制成液体制剂，也可为冻干制剂；③保存运输方便；④使用方便，只需接种一次即可具有一定的保护力，且免疫持久。 该疫苗在我国的问世，标志着新一代伤寒组分疫苗取代了旧的灭活疫苗，成为我国伤寒防治工作中的重要工具。
（二）伤寒Vi 多糖疫苗的有效组分及生产工艺
伤寒Vi 多糖疫苗的有效成分为Vi 多糖抗原。 Vi 多糖抗原是细菌的一种表面抗原，是覆盖在细胞壁脂多糖外的荚膜多糖，它的化学组成为（1→4）-α-右旋半乳糖醛酸聚合物，其C2 和C3 位分别被N-乙酰基和O-乙酰基取代，分子量在100kDa 左右。 它能够在菌体外形成荚膜，保护细菌不被机体内补体介导的溶菌作用和吞噬细胞杀灭。 纯化的Vi 多糖对热较为稳定，但在酸、碱作用下会失去N-乙酰基和O-乙酰基侧链，并使多糖解聚，丧失免疫原性。对于其是否是一种保护性抗原，曾经存在着一些争论。 20 世纪80年代，Robbins 等在总结前人工作的基础上，避免了用酸处理提纯Vi 多糖而使其结构破坏进而丧失保护力的做法，采用一种较为温和的处理方法提纯伤寒Vi 多糖，并证实了其是一种保护性抗原，从而制备出伤寒Vi 多糖疫苗。
伤寒Vi 多糖疫苗大致的生产工艺：菌种发酵培养、杀菌后收获上清，用十六烷基三甲基溴化铵沉淀上清中的多糖，多糖经粗制、精制后，获得多糖原液，原液经质量检定、半成品配制、分装后获得疫苗成品。 在其生产工艺中保护多糖是关键，因为Vi 多糖的大分子多聚糖结构才具有免疫原性，当其降解为小分子时，会失去免疫原性。 多糖纯化使用的是冷酚溶液提取，保护了多聚糖的结构。 多糖提取的过程应控制在15℃以下进行。
（三）伤寒Vi 多糖疫苗的免疫评价
伤寒Vi 多糖疫苗与全菌体灭活疫苗的免疫效果相近，大规模人群免疫的保护率约为70%。 在尼泊尔对6 900 多名5～44 岁的人群进行免疫后17 个月的观察显示，其保护率为72%；在南非进行的11 000 多名6 ～14 岁儿童的免疫观察显示，21 个月的保护率为64%，3年的保护率为55%。 我国在江苏进行了8 万余人的12 个月的免疫效果观察，保护率为71%；在广西进行的13 万人为期19 个月的免疫效果观察，保护率为69%。
纯化的Vi 多糖具有T 淋巴细胞非依赖性抗原的性质。 与其他T 细胞非依赖性纯化多糖疫苗一样，Vi 疫苗在婴儿中的免疫原性不佳。 多数婴儿无应答；在有应答的婴儿中，其应答也很微弱且时间短。 无论成人还是儿童，额外接种多剂Vi 疫苗均不能加强血清抗体应答，没有免疫记忆。
如上述南非的疫苗临床试验结果显示，疫苗接种2年后保护力开始下降。 一次对伤寒暴发的研究表明，Vi 疫苗接种时间超过3年的士兵比少于3年的士兵患伤寒的风险高2 倍。