一、血友病
（一）血友病A
血友病A（hemophilia A）也称凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，是一种由于FⅧ基因突变所引起的X连锁隐性遗传性疾病，是临床上较常见的遗传性出血性疾病。其发病率占活产男婴的1/（5 000～10 000），没有地理、种族及人种的差异。FⅧ是一个分子量为320kD的糖蛋白，由一条重链、一个连接区及一条轻链所组成。FⅧ主要在肝脏外合成，体内生物半衰期为8～12小时，在循环中与von Willebrand 因子（vWF）以非共价键方式结合成复合物形式存在，血浆浓度为0.1～0.2μg/ml。FⅧ基因位于X染色体长臂末端（Xq28）。FⅧ的功能是作为FⅨ的附因子而参与FⅨ对FX的激活。FⅧ促凝活性（FⅧ：C）减少或缺乏是血友病A的发病基础。
血友病A是X连锁隐性遗传性疾病，几乎特发地在男性中发病，而女性表现为携带者。然而，一些女性也可能表现出很明显的血友病症状。可能因为男性血友病患者与女性血友病携带者结婚后，其女儿中有1/2为血友病纯合子；另外，正常X染色体的部分或全部的丢失（如Turner综合征）或正常X染色体的偏移失活都可能导致明显的疾病症状。
【诊断】
男性患者（女性纯合子极少见），有或无家族史，有家族史者符合X性联隐性遗传规律。
1.症状
出血症状是本病主要表现，患者有终生自发、轻微损伤或手术后出血倾向。重型生后即发病，多在2岁内开始爬行时发病，少数延至5～6岁。可表现皮肤黏膜出血、关节腔出血、肌肉及软组织血肿、内脏出血、中枢神经系统出血、创伤或手术后出血。关节腔出血为本病特殊表现，常发生在创伤、行走过久、运动之后，多见于膝、踝及肘关节。
2.体征
各器官、脏器出血的相应体征。
3.实验室检查
（1）筛选实验：
APTT延长，延长的APTT可以被等量正常新鲜血浆纠正；BT、PT、血小板计数均正常。
（2）确诊实验：
测定FⅧ：C水平，正常FⅧ：C为50%～150%。根据FⅧ：C减低程度，将血友病A分为三型（表4-1）。
（3）基因诊断：
对血友病A家系中相关女性进行致病基因携带者诊断。对确诊为携带者的女性在其妊娠早期进行产前诊断。
表4-1 血友病A分型
【鉴别诊断】
1.血友病B
本病的遗传特征、临床表现、筛选实验与血友病A相同，但FⅨ：C减低而FⅧ：C正常可以鉴别。
2.血管性血友病（vWD）
此疾病为常染色体显性或隐性遗传，两性均可发病。出血以皮肤、黏膜为主，很少累及关节和肌肉。实验室检查：BT延长，FⅧ：C正常或降低，vWF：Ag降低（2N型可正常），vWF：RCo降低（2N型可正常），血浆和血小板vWF多聚体结构缺失或正常。但不典型vWD的男性患者与轻型血友病A有时较难鉴别。
3.FⅪ缺乏症
本病呈常染色体隐性遗传，两性均可发病，自发出血少见，FⅪ：C降低。
4.获得性FⅧ缺乏
可见于健康的老年人、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、妊娠及产后状态。儿童少见。由于患者体内产生了抗FⅧ 抗体而出现FⅧ 缺乏。临床出血程度较重，皮肤黏膜、软组织出血常见，而关节出血少见。抗FⅧ：C抗体滴度升高。
【治疗】
1.预防
参加适宜的体育活动，防止外伤；注意口腔卫生，正确刷牙，并防止龋齿；尽量避免手术，需手术时要补充凝血因子FⅧ；尽可能避免肌内、静脉注射，必须注射时，注射后至少指压5分钟。禁用含有抗血小板功能的药物，如阿司匹林。
2.出血的治疗
替代治疗：
（1）制剂选择：
新鲜冰冻血浆，FⅧ 浓缩制剂。
（2）剂量：
输入FⅧ 浓缩剂 1U/kg可使血浆循环中FⅧ升高2%。简单的剂量公式为：
FⅧ 需要量=（需要达到的FⅧ浓度-患者基础FⅧ浓度）×体重（kg）×0.5
由于FⅧ 的半衰期为8～12小时，故在首剂给予之后，应每8～12小时输注首剂1/2，直到出血停止或伤口结痂。
1ml新鲜冰冻血浆中含FⅧ 1U。在严重出血时，要达到有效止血浓度需血浆量大，从而造成循环负荷过重，故严重出血时FⅧ浓缩制剂成为首选。出血部位与FⅧ需要量见表4-2，血友病替代治疗方案见表4-3。
表4-2 不同出血情况下FⅧ需要量
表4-3 血友病替代治疗方案
续表
3.其他药物辅助治疗
（1）DDAVP（1-去氨-8-D-精氨酸-加压素）：
可增加FⅧ的血浆水平，用于轻型血友病A患者。剂量为每次0.3～0.5μg/kg静脉滴注，12小时可重复1次，每疗程2～5次。此药也可经鼻腔滴入，剂量约为静脉给药量的10倍。
（2）抗纤溶药物（氨基己酸）：
可用于轻型患者，亦可与替代治疗同时使用。对口腔、拔牙引起的出血效果好，在血尿、肾功能不全时不主张常规使用。
【并发症及处理】
抑制物阳性时的治疗。
1.抑制物消除
即免疫耐受治疗，是指反复给予刺激抑制物出现的FⅧ或FⅨ，诱导免疫记忆反应对该抗原刺激耐受，直至抑制物逐步消失、治疗恢复效果的一种治疗方式。针对血友病A患者合并抑制物产生的免疫耐受治疗方法有每24小时或隔日使用FⅧ 25～200U/kg等方法，最短9个月，最长33个月，在达到完全缓解后则可停止。
2.急性出血的治疗
在患者存在低反应性抑制物时，可以选择1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP），该药在轻度血友病伴有抑制物的患者中可以起到较好的作用，还可选择高剂量FⅧ饱和性替代治疗。存在高反应性抑制物时，适合使用猪的FⅧ、旁路途径因子的重组人凝血因子Ⅶ和血浆源性活性凝血酶原复合物进行治疗。
（二）血友病B
血友病B（hemophilia B）也称凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，是一种由于FⅨ基因突变所引起的X连锁隐性遗传性疾病，其发病率占活产男婴的1/（25 000～30 000）。FⅨ是一种维生素K依赖凝血因子，在肝脏合成，分子量为57kD。FⅨ基因位于X染色体长臂的末端，基因长度为34kb，它的蛋白产物是维生素K依赖蛋白的一种，也是这一家族中最大的基因及位于X染色体上的唯一基因。在正常人血浆中，FⅨ以酶原形式存在，只有在被凝血酶或内源性凝血途径中形成的FⅪa激活或外源性凝血途径中的组织因子FⅦa复合物激活为FⅨa才能发挥凝血作用。血友病B是X连锁隐性遗传性疾病，与血友病A遗传方式相同。
【诊断】
1.症状和体征
血友病B的临床表现与血友病A类似，临床分型也相似。但重型血友病B患者较血友病A为少；此外，女性携带者发病比血友病A高，也有出血倾向。
2.实验室检查
（1）筛选实验：
APTT延长，延长的APTT可以被等量正常新鲜血浆纠正；BT、PT、血小板计数均正常。
（2）确诊实验：
测定FⅨ：C水平，正常FⅨ：C为50%～150%。根据FⅨ：C减低程度，将血友病B分为：重型（＜1%）、中间型（1%～5%）、轻型（5%～40%）。
（3）基因诊断：
对血友病A家系中相关女性进行致病基因携带者诊断。
【鉴别诊断】
1.获得性FⅨ缺乏
由于患者体内产生了抗FⅨ抗体，出血表现与血友病相似，但出血程度较重。可见于健康的老年人、自身免疫性疾病、妊娠及产后状态。抗FⅨ：C抗体滴度升高。
2.血管性假血友病（vWD）
此病为常染色体显性或隐性遗传，两性均可发病。出血以皮肤、黏膜为主，很少累及关节和肌肉。实验室检查：BT延长，FⅧ：C正常或降低，vWF：Ag降低（2N型可正常），vWF：RCo降低（2N型可正常），血浆和vWF多聚体结构缺失或正常。
3.新生儿、维生素K缺乏、重症肝病和口服抗凝剂等
可引起FⅨ合成减少，常伴其他依赖维生素K的凝血因子的减少，维生素K可纠正。
【治疗】
1.预防
参加适宜的体育活动，防止外伤；注意口腔卫生，正确刷牙，并防止龋齿；尽量避免手术，需手术时要补充凝血因子FⅨ；尽可能避免肌内、静脉注射，必须注射时，注射后至少指压5分钟。禁用含有抗血小板功能的药物，如阿司匹林。
2.出血的治疗
替代治疗。
（1）制剂选择：
新鲜冰冻血浆、PCC（内含FⅡ、FⅦ、FⅨ、F Ⅹ因子）、FⅨ浓缩制剂。
（2）剂量：
输入FⅨ浓缩剂1U/kg可使血浆循环中FⅨ升高1%。简单的剂量公式为：
FⅨ需要量=（需要达到的FⅨ浓度-患者基础FⅨ浓度）×体重（kg）× 1.0。
FⅨ的半衰期为12～24小时，在首剂给予之后每12～24小时输注首剂1/2，直到出血停止或伤口结痂。
1ml新鲜冰冻血浆中含FⅨ 1U。在严重出血时，要达到有效止血浓度需血浆量大，有造成循环负荷过重的危险。
凝血酶原复合物（PCC）：因其含有多种其他凝血因子，增加了血友病治疗过程中并发血栓的危险。出血程度及部位与F Ⅸ需要量见表4-4。
表4-4 不同出血情况下FⅨ需要量
3.其他药物辅助治疗
抗纤溶药物：可用于轻型患者，亦可与替代治疗同时使用。对口腔、拔牙引起的出血效果好，在血尿、肾功能不全时不主张常规使用。不与PCC同时使用，以避免血栓。