第五节 慢性粒细胞白血病

儿童慢性粒细胞性白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种少见的儿童获得性造血干细胞恶性克隆增殖性疾病，仅占儿童白血病的3%～5%。由于儿童CML病鲜见，目前国内外对该疾病的治疗尚存在一定争议，多为借鉴成人CML的治疗经验，其预后亦有待进一步追踪。

【诊断依据】

1.症状和体征

临床上主要表现为乏力、肝脾大，以脾大更为明显。

2.实验室检查

（1）外周血：

白细胞计数明显增高，同时伴有中、晚幼粒细胞增高及个别原粒细胞，易见嗜酸、嗜碱性粒细胞。

（2）骨髓：

增生表现为明显或极度活跃，粒细胞、红细胞比例增大或明显增大，以中性中幼粒、晚幼粒及杆状核粒细胞增生为主；可见较多的嗜酸及嗜碱性粒细胞，可见少量原粒细胞，红系明显受抑制，巨核细胞和血小板无明显异常改变。

（3）中性碱性磷酸酶：

降低或消失。

（4）遗传学及分子生物学检测：

Ph+，即t（9；22）（q34；q11）染色体异位；BCR-ABL融合基因阳性。

【诊断标准】

临床上分为慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blasticphase，BP或blastcrisis，BC）。其诊断主要结合临床表现、外周血象、骨髓涂片、骨髓活检、染色体核型分型、BCR-ABL基因检测、免疫表型检测以及影像学检查结果，各期诊断标准如下：

1.慢性期（CP）的诊断标准

（1）有低热、乏力、多汗、体重减轻等非特异性表现。

（2）血白细胞计数升高，主要为中性、晚幼粒细胞和杆状核粒细胞，原粒细胞+早幼粒细胞＜10%，嗜酸和嗜碱性粒细胞增多，有少量有核红细胞。

（3）骨髓增生明显至活跃，粒系为主，原始细胞＜10%。

（4）Ph染色体90%以上阳性。

（5） BCR-ABL阳性率为90%～100%。

（6）没有任何加速期或急变期相关表现。

2.加速期（AP）的诊断标准

如有以下一项或一项以上即可诊断加速期：

（1）外周血或骨髓中原始细胞占10%～19%。

（2）外周血嗜碱性粒细胞≥20%。

（3）与治疗无关的持续性血小板减少（＜100×109/L）或治疗无效的持续性血小板增多（＞1 000×109/L）。

（4）进行性脾大和白细胞增多，治疗无效。

（5）除Ph染色体以外又出现其他染色体异常。

（6）粒巨噬细胞集落形成单位（colony forming unit-granulocyte macrophage，CFU-CM）培养中集簇增加而集落减少。

巨核细胞增生伴明显网硬蛋白或胶原纤维化和/或粒系明显病态造血现象不作为诊断AP标准，可提示AP，因常与其他特征同时出现。

3.急变期（BP）的诊断标准

如有以下一项或一项以上即可诊断急变期：

（1）外周血或骨髓中原始细胞（原粒细胞或原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞+原始单核+幼稚单核细胞）≥20%。

（2）出现髓外浸润。

（3）骨髓活检可见原始细胞成片或聚集成簇。

【鉴别诊断】

1.幼年型粒单核细胞型白血病

是兼有骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）和骨髓增生性疾病（myeloproliferative diseases，MPD）特征的疾病，常表现为外周血白细胞增高、单核细胞增高、血小板减低，可见髓系前体细胞，肝脾大、胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin，HbF）增高，骨髓幼稚细胞＜20%，染色体可见-7等异常，无Ph+染色体，BCR-ABL基因阴性。

2.类白血病反应

常有感染等原发病。末梢血白细胞数可显著增高，并可见到5%以上的幼稚细胞，易与慢粒混淆。但类白血病反应碱性磷酸酶积分明显增加，且无染色体异常。

3.原发性血小板增多症

临床上以出血为主，WBC＜ 50×109/L，血小板显著增高，可见异形血小板，以骨髓巨核系增生为主，Ph染色体阴性。

4.慢性淋巴细胞白血病

多见于老年人，脾大程度不如慢性粒细胞白血病，WBC通常在100×109/L，血象及骨髓分类以成熟淋巴细胞为主，偶有原始淋巴细胞、原始幼稚细胞。

5.传染性单核细胞增多症

其临床特征为发热、咽喉炎、淋巴结肿大，外周血象白细胞计数增高，血小板减少。淋巴细胞比例增多，异形淋巴细胞超过10%；嗜异性凝集试验阳性，感染后体内出现抗EBV抗体。骨髓无幼稚细胞。

【治疗】

CML的治疗历经了19世纪的砷剂、20世纪初的脾区照射、20世纪50年代的白消安和60年代的羟基脲，直至80年代的重组干扰素，慢性期（CML-CP）患者的平均存活期由之前的3～5年延长为4～6年。至10年前，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是CML的最佳治愈手段，能有效提高患者存活率。2000年后，伊马替尼因具有分子靶向和高效低毒的特点而越来越多地应用于儿童CML的治疗，但其远期疗效及相关副作用目前在国内外尚无大宗临床总结报道，故在儿童CML的治疗中，选择伊马替尼还是异基因造血干细胞移植作为一线治疗尚存在一定争议，目前认为格列卫联合造血干细胞移植可能是最佳的治疗方法。

2012年，美国血液学会制定了关于儿童CML的推荐治疗指南：

1.慢性期的治疗

开始给予羟基脲25～50mg/（m2·d）治疗，一旦确诊BCR-ABL阳性，即开始伊马替尼340mg/（m2·d）治疗，并一直持续进行。每3个月通过PCR定量方法监测疾病状态。如果患儿没有达到缓解状态，检测BCR-ABL突变，并换用达沙替尼60mg/（m2·d），并开始配型寻找移植供者（建议更换为达沙替尼而不是增加伊马替尼剂量）。如果患儿应用达沙替尼后疾病仍进展或复发，则进行清髓性异基因造血干细胞治疗。

2.加速期的治疗

开始即给予达沙替尼80mg/（m2·d），分2次给予，并开始寻找HLA相合的同胞及无关供者，一旦达到缓解则进行清髓性异基因造血干细胞移植。

3.急变期的治疗

参考急性髓系白血病方案化疗，并给予达沙替尼80mg/（m2·d），分2次给予，同时寻找HLA相合的同胞及无关供者，一旦达到缓解则进行清髓性异基因造血干细胞移植。

【疗效评估】

CML疗效判断包括血液学、细胞遗传学和分子生物学三个不同水平，具体判断标准见表1-7。

1.TKI药物的调整

每周监测血常规直至达到血液学完全缓解，后可改为每月监测1次。TKI的应用常于最初治疗的6个月内易发生骨髓抑制。当中性粒细胞绝对值低于0.75×109/L或血小板低于50×109/L时，停用TKI而不是减量。若中性粒细胞减少持续2～4周不能恢复，可应用粒细胞刺激因子。一旦中性粒细胞绝对值大于1×109/L，即重新开始相同剂量的TKI治疗并停用粒细胞刺激因子。

2.Ph染色体及BCR-ABL融合基因的监测

为选择进一步治疗的方法，精确监测疾病反应是必需的。建议每3～6个月监测骨髓细胞遗传学，及每3个月用PCR定量方法监测外周血或骨髓BCR-ABL融合基因残留，至MMR后可每6个月监测1次。当发现BCR-ABL转录增高或没有血液学缓解或出现加速期或急变期改变时需进行突变分析。

（吴　颖）