第三节 急性髓系白血病

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）占儿童急性白血病的20%左右，儿童AML可发生于任何年龄，男女之间无差异。AML在1岁以内出现第一个发病高峰，然后逐渐下降，4岁后处于平台期，发病率为（5～7）/100万，到青少年期以后AML发病率又开始上升。发病机制尚不明确，部分AML继发于先天缺陷如唐氏综合征，以及骨髓衰竭性疾病如范科尼贫血等。既往AML的治愈率约为40%，远不及儿童ALL，近年来采用多药联合强化疗及靶向治疗等方法，儿童AML的治愈率可达70%以上。

【诊断依据】

1.临床表现

AML的临床表现主要由骨髓造血衰竭和白血病细胞浸润脏器引起。

（1）骨髓造血衰竭的临床表现：

贫血、粒细胞和血小板减少。贫血为正细胞正色素性，表现为面色苍白、乏力、头晕和食欲缺乏；粒细胞减少表现为发热、感染；血小板减少可出现皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血和牙龈出血。

（2）白血病细胞浸润脏器：

常有骨痛、肝脾大、腹胀、牙龈增生、睾丸肿大或视觉障碍（视网膜浸润），当有中枢神经系统白血病时可出现面神经瘫痪。但AML的骨痛、关节痛不如ALL常见，淋巴结、肝、脾大也不如ALL明显。巨大肝脾仅见于小婴儿AML。M3型常合并严重的出血和DIC。M4型、M5型多发生于小婴儿伴高白细胞、皮肤浸润及伴CNSL。M6型的胎儿血红蛋白（HbF）和血红蛋白H（HbH）多增高。M7多发生在3岁以下特别是伴Down综合征的婴幼儿。

白血病细胞聚集成团可以形成肿物，如髓细胞肉瘤或绿色瘤，多见于M1、M2型，易误诊为恶性实体瘤。当出现眼眶肿瘤或皮肤浸润灶时，应高度怀疑AML。

当患儿白细胞明显增多超过100×109/L即可诊断为高白细胞血症（hyperleukocytosis），并可出现高黏滞综合征（high viscosity syndrome，HVS），表现为呼吸急促（肺栓塞）或抽搐（脑栓塞），这在单核细胞白血病的患儿中更容易发生。

2.实验室检查

（1）血液检查：

多数患儿的血常规检查有贫血和血小板减少。白细胞数量可高、可低或正常，约20%的患儿白细胞数超过100×109/L，但中性粒细胞多降低。外周血涂片需仔细观察，有些会出现Auer小体，更提示为AML。所有AML患儿均需行凝血功能检查，如果患儿出现DIC表现，还需行D-二聚体检查。AML患儿还需常规行尿酸检查，以监测肿瘤溶解综合征的发生。化疗及输血前的其他常规检查还有肝炎病毒A、B、C，HIV，EBV及VZV等。

（2）骨髓检查：

AML的确诊必须行骨髓穿刺检查，并进行MICM分型。包括骨髓常规分类、组化、免疫分型、融合基因、突变基因、染色体等。有条件的建议进行RNA测序（全转录组测序）。

（3）脑脊液检查：

中枢神经系统白血病占白血病的5%，在起病时可无任何症状，常见于高白细胞、年龄小、单核细胞性及MLL基因重排的白血病。腰椎穿刺抽取脑脊液后行离心甩片法检测，如果腰椎穿刺无损伤，WBC＞5×106/L且见幼稚细胞，便可诊断为中枢神经系统白血病。当患儿伴有高白细胞血症或为APL时，应避免行腰椎穿刺，以免将白血病细胞带入中枢神经系统。对这类患儿可先行化疗及输注血小板等，使其白细胞下降及DIC纠正后再进行腰椎穿刺术。

（4）影像学检查：

所有患儿都应行胸片检查。由于白血病患儿的化疗用药具有心脏毒性，因此ECG和超声心动图也是必须做的基本检查。根据患儿情况，选择性进行头颅CT或MRI检查。对于存在髓外受累的患儿应进行瘤灶部位的评估筛查，同时在有条件的情况下建议进行PET-CT检查。

（5）病理检查：

髓系肉瘤患儿在无骨髓受累的情况下，应进行瘤灶部位病理检查。

3.诊断分型

白血病的分型是指导临床选用治疗方案和提示预后的基础。目前采用MICM，即形态学（morphology）、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（molecular biology）分型。随着人类基因组计划的完成和基因研究的不断进展，基因学分型将是白血病新的分型方向。

（1）形态学分型：

也称FAB分型，1976年法、美、英（French-American-British，FAB）三国的血细胞形态学专家讨论制定了白血病的形态学分型，将AML分成M1～M7共七个亚型，后来又增加了“M0”型。

1）急性髓系白血病微分化型（M0）：极少见。骨髓中幼稚细胞占30%以上，形态学和细胞化学染色不能证明髓系来源，但免疫方法或电镜能检出髓系表达标志。该型的其他特点有表达T细胞相关抗原CD7及具有AML1基因的突变。

2）急性髓系白血病未成熟型（M1）：骨髓中髓系幼稚细胞占90%以上，细胞大，核圆、规则，核仁1个或数个，胞质少，可有Auer小体，MPO（±），无颗粒。

3）急性髓系白血病部分分化型（M2）：骨髓中髓系幼稚细胞占30%以上，细胞很大，核肾形，核仁1个或数个，胞质量不等，有细小颗粒及Auer小体。

4）急性早幼粒细胞白血病（M3）：细胞很大，核肾形，核仁1个或数个，胞质量不等，可有Auer小体，胞质含粗大颗粒是其特征。

5）急性粒单细胞白血病（M4）：可以说是M2+M5，粒单幼稚细胞各占20%以上。骨髓中嗜酸细胞增多时称为M4Eo。

6）急性单核细胞白血病（M5）：骨髓中幼稚单核细胞增多。细胞大，核不规则，锯齿状，核仁少见，轻度嗜碱，含天蓝色颗粒。

7）红白血病（M6）：骨髓中有核红细胞占50%以上，以原始及早幼红为主，髓系幼稚细胞占30%以上，粒细胞中可见Auer小体。

8）急性巨核细胞白血病（M7）：骨髓中原始巨核细胞占50%以上，形态学很难独立诊断，常需用免疫学等方法协助鉴别。

WHO 2016年新的分型标准对原M6型（急性红白血病）进行了修订，去除了急性红白血病这个概念，仅保留纯红系白血病这一亚型。此类型髓系原始细胞比值不再以占非红系有核红细胞比例计算，而改为占骨髓全部有核细胞比值作为判定标准。

以上FAB分型只是根据白血病的形态学，后来随着对AML研究的不断深入，发现了AML一系列特异的遗传学和分子学标志。WHO于1997、2001、2008、2016年根据新定义的基因亚型4次修订了AML的分型标准。WHO将遗传学及分子学特征整合进分型体系中，对AML预后的评估更具有意义。WHO经过多次修订完善AML分型标准，不仅将诊断AML的幼稚细胞百分率降到20%，而且指出即使幼稚细胞未达诊断标准，但如果具有特异的遗传学和分子学标志，也应诊断为AML。

（2）免疫学分型：

CD13、CD33、CD117是髓系最常见的表达标志，在90%以上AML患儿的幼稚细胞上表达。AML的免疫分型标志有：M0具有CD34、TdT、CD7阳性；M1～M5表达CD13、CD33、CD14（多见于M5）、CD15（M4型100%表达）、HLA-DR、MPO等髓系标志的1种或多种，但M3常出现CD34、HLA-DR阴性；M6具有血型糖蛋白A或膜收缩蛋白阳性；M7表达CD41、CD42b、CD61。

（3）细胞遗传学和分子生物学分型：

在儿童AML中，可检出70%以上的染色体/基因异常。2001年WHO发表了AML的遗传学分型，其后在2016年又进一步修订，确立了AML遗传学及分子学特点。

【鉴别诊断】

1.急性淋巴细胞白血病

AML的临床表现与ALL相似，仅用骨髓形态学有时很难鉴别，需行免疫学及遗传分子生物学检查以帮助鉴别。

2.骨髓增生异常综合征

当患儿骨髓幼稚细胞比例偏低时，很难鉴别AML和MDS，一般用幼稚细胞占20%以上的标准来诊断AML。当幼稚细胞＜20%时，如果存在AML特异的遗传学变异、高白细胞血症、髓外疾病以及在短时间（2～4周）内出现病情进展，则应考虑为AML。鉴别AML和MDS非常重要，因为后者的治疗通常需要造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）。

3.类白血病反应

此时外周血可出现幼稚细胞，但本病多见于某些细菌和病毒的严重感染，骨髓细胞分类基本正常，与周围血象表现不同步，其原发病去除后，血象变化可恢复正常。

【治疗】

WHO新的分类方案（2008年版）对髓系肿瘤和急性白血病提出了遗传学变异的分型，强调新诊断的AML需完善遗传学检查后方可开始化疗。最新版WHO分类方案（2016年版）在其基础上又做了更新。由于现代化疗方案的进步，目前AML完全缓解率已达85%以上，总体生存率已达70%以上，这些成绩的获得依赖于高强度的化疗及有力的支持治疗，使致死性的并发症得到了有效控制。目前HSCT已很少用于初次缓解的AML患儿。

对AML患儿应实施强化疗以获得早期缓解和长期生存。应根据初诊时的复发危险度评估给予分层强化疗：当患儿具有良好预后因素时，应避免超强度化疗；反之，当患儿具有不良预后因素时，应给予高强度化疗。遗传学异常和早期治疗反应是评估预后的两个重要方面。2015年由首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心牵头成立的中国儿童急性髓细胞白血病协作组（Chinese Children’s Leukemia Group-AML，CCLG-AML）进行了多中心前瞻性大样本中国儿童AML诊治研究，将已通过大宗病例报道得到具有预后提示意义的基因标记引入CCLG-AML 2015危险度评估研究中。2019年CCLG-AML方案进一步对危险度分型标准进行了补充和完善，采用最新的危险度分层标准，将AML分成三个危险度组，根据危险度分层采取相应化疗方案：

（1）低危组：（t8；21）/AML1-ETO或RUNX1-T1RUNX1、inv（16）或t（16；16）/CBFβ-MYH11、正常核型并具有NPM1突变、正常核型并具有CEBPα双突变、初诊时WBC≤100×109/L、除外髓系肉瘤、中枢神经系统白血病、睾丸白血病，诱导治疗第一疗程后第28天骨髓MRD＜10-3。若无条件行MRD检测，则骨髓完全缓解（即原始细胞＜5%）。

（2）高危组：5号、7号染色体单体，5q-、7q-、12p/t（2；12）/ETV6-HOXD，除外t（9；11）的MLL重排，t（6；9）/DEK-NUP214或DEK-CAN，t（7；12）/HLXB9-ETV6，t（9；22）/BCR-ABL1，t（16；21）/TLS-ERG或FUS-ERG，复杂核型（三种及以上遗传学异常，但不包括良好核型），FLT3-ITD突变，c-KIT突变（除外CBF-AML），RUNX1突变，TP53突变，MDS转化AML，治疗相关性AML，髓系肉瘤，诱导治疗第一疗程后第28天骨髓MRD≥10-2。若无条件行MRD检测，则骨髓原始细胞≥20%。

（3）中危组：CBF［t（8；21）或inv（16）或t（16；16）］伴c-KIT突变，除低危、高危组外的患儿。

一旦患儿确诊为AML，应立即开始治疗，在治疗过程中应监测缓解情况，及时调整危险度。CCLG-AML 2019方案在第一疗程诱导治疗后第28天、第二疗程诱导治疗后第28天、巩固治疗后第28天（或下一疗程治疗前）进行MRD评估，根据MRD水平调整危险度。当患儿早期获得缓解并具有良好核型或基因型，便可进行低危方案的治疗，反之，如果患儿早期不缓解或具有不良核型或基因型，则应采用高危方案治疗，其他患儿则采用中危方案治疗。诱导治疗1～2个疗程后，患儿应获得完全缓解，其后进入巩固治疗。高危患儿若有合适配型，将在完成第二疗程诱导治疗或第一疗程巩固治疗后考虑行异基因造血干细胞移植。目前国际上巩固治疗疗程一般为2～5个疗程，但对于是否进行维持治疗，尚存在争议。大多数研究组认为，如果已给予高强度诱导和巩固治疗，则不推荐维持治疗。中枢神经系统白血病预防治疗是必需的，常规采用鞘内注射化疗药物。在强化疗过程中，积极的支持治疗非常重要，这将有效提高AML患儿的生存率。

1.化学治疗

（除外APL）

（1）诱导治疗：

蒽环类药物和阿糖胞苷是最常用于诱导治疗的两类细胞毒性药物。最常用的蒽环类药物有三种，即柔红霉素、去甲氧柔红霉素和米托蒽醌。诱导期蒽环类药物一般用3天，柔红霉素剂量为50～60mg/（m2·d），去甲氧柔红霉素剂量为10～12mg/（m2·d），米托蒽醌剂量为10～12mg/（m2·d）。相关研究表明，这三种蒽环类药物没有疗效差异。阿糖胞苷一般用7～10天，剂量为100～200mg/m2，每天1次或2次静脉滴注。上述组合被称为“3+7”或“3+10”诱导方案。儿童AML治疗方案中，在诱导期常加用依托泊苷（VP16）。近来我国成人AML多中心协作组及儿童AML协作组采用基于高三尖杉酯碱的诱导方案治疗AML，取得了显著进步，并成为具有中国特色的AML化疗方案。虽然各国诱导方案不尽相同，但儿童AML初次缓解率均能达到85%以上。多数研究组重复1次诱导治疗，当患儿骨髓恢复后即开始第二轮诱导治疗，一般在初次诱导治疗后第4周左右。如果初次诱导治疗后骨髓缓解不理想，如15天幼稚细胞＞15%，也可提前进行第二轮诱导治疗。

（2）缓解后巩固治疗：

对维持AML的缓解非常必要。巩固治疗一般为2～4个疗程，化疗药物与诱导期不尽相同。大剂量阿糖胞苷有助于增加AML尤其是CBF-AML的疗效。有些协作组方案除了采用大剂量阿糖胞苷，还加用依托泊苷或米托蒽醌联合用药。目前尚无证据表明巩固治疗采用多少疗程合适。关于AML的维持治疗，多数研究组认为如果已在诱导和巩固期进行了强化疗，就没有必要进行维持治疗，但BFM协作组一直坚持采用维持治疗1年。总体来说，AML诱导和巩固治疗最少不应少于4个疗程。

2.髓细胞肉瘤治疗

髓细胞肉瘤或粒细胞肉瘤是髓外白血病的表现形式，占AML的2%～4%。髓细胞肉瘤可为首发表现，可以单发，也可同时伴有骨髓浸润。此时即使骨髓幼稚细胞＜20%，也应诊断为AML而不是MDS。眶部绿色瘤多见于AML t（8；21）。皮肤（皮肤白血病）、淋巴结、骨或软组织均可受累。髓细胞肉瘤的患儿即使骨髓幼稚细胞＜5%，也应同样进行高强度的AML方案化疗。经过系统化疗后，多数肿瘤反应良好并消失，不需局部放疗。但如果治疗后肿瘤仍不消退，可采用局部放疗。由于对这种罕见情况很难开展临床研究，目前仍不确定放疗是否获益。

3.中枢神经系统白血病治疗

约有5%～10%的AML患儿初诊时即有中枢神经系统（central nervous system，CNS）受累。对所有AML患儿，均需进行CNS疾病预防治疗，否则CNS疾病复发率很高。鞘注化疗药是常规治疗方法，可行单剂阿糖胞苷或单剂氨甲蝶呤鞘注，也可行三联鞘注，即阿糖胞苷+氨甲蝶呤+类固醇激素。对已有CNS白血病的患儿，给予每周2次鞘注直至脑脊液幼稚细胞消失。AML患儿的鞘注总次数没有统一规定，许多中心在每个疗程治疗期间至少给予1次鞘注，因此鞘注总次数在4～10次之间。如果患儿已接受大剂量阿糖胞苷和鞘注化疗，则无需进行颅脑放疗。

4.造血干细胞移植

随着强化疗的实施，AML的疗效已相当好，甚至好于自体造血干细胞移植，因此现在自体造血干细胞移植已不再是治疗AML的首选治疗方式。异基因造血干细胞移植曾一度被认为是治疗AML的最佳选择，后来随着大规模临床研究的开展，发现对于低危险组且获得首次缓解的AML患儿，采用化疗而不行移植也能获得相似的疗效。对中危和高危组AML，采用化疗还是移植仍有争论。当AML患儿选择移植治疗时，一般在巩固治疗第1～2疗程后进行，这样的缓解状态使移植效果更好。

5.靶向治疗

吉妥单抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）是一种由人源化抗CD33单克隆抗体与卡奇霉素（calicheamicin）组成的缀合药物，该药靶点为AML 患者中检测到的CD33阳性白血病细胞。英、美、法等临床试验发现，在GO联用诱导治疗的情况下，患者的诱导缓解率及长期缓解率虽然没有明显增加，但GO治疗组患者的无复发生存期及整体生存期方面明显延长。但是，不良遗传型患者未能从GO中取得临床获益。

6.肿瘤细胞免疫治疗

针对AML的CD123、CD33等的CAR-T细胞免疫治疗虽然还处于临床试验阶段，但为复发/难治性的儿童AML提供了一种潜在的有效治疗手段。

【预后】

随着化疗方案的改进及有效的支持治疗，AML的5年无事件生存率不断提高，国际上各协作组的报道虽不尽相同，但均达到60%左右，有的高达75%，特别是APL的生存率达90%以上。但值得注意的是，蒽环类药物的累积剂量也很高，多数＞300mg/m2，有的达到500mg/m2；阿糖胞苷的用量也在增加，超过30g/m2；其他药物如依托泊苷的评估尚不肯定。约有30%的AML患儿复发，复发患儿的再次缓解率较低、预后较差，推荐进行异基因造血干细胞移植。

【诊治要点】

1.关于病史和查体

详细询问患者起病情况、症状（有无感染、贫血、出血、骨痛、体重减轻等表现），要求提供入院前辅助检查的完整资料，需要注意血象及白细胞水平。明确治疗过程，化疗药物使用时间、剂量以及评估检查的情况。入院专科查体应注意皮肤黏膜、浅表淋巴结、心、肺、腹、神经系统及四肢关节，男孩应注意观察睾丸情况，有占位的需要测量大小及性状。

2.化疗前评估

务必在化疗前完善MICM分型评估检查，包括骨髓常规分类、组化、免疫分型、融合基因、突变基因、染色体等。存在髓系肉瘤的患儿需有至少两家三级甲等医院病理检测结果。化疗前还需进行完善的瘤灶、感染灶筛查及脏器功能评估，请影像学、耳、鼻、喉、口腔科等会诊。必要时需行PET-CT检查。

3.关注AML相关急症

高白细胞血症患儿易出现肿瘤溶解综合征、弥散性血管内凝血及呼吸功能不全，注意监测生化、肝肾功能、凝血功能、血常规，需积极采取大剂量水化、尿酸氧化酶，纠正异常凝血功能（输注血小板、血浆等），使用羟基脲及小剂量Ara-C减积治疗等措施。对于中性粒细胞减少性发热患儿，需高度重视，完善血培养检查，立即给予经验性广谱抗生素治疗，采用降阶梯式治疗策略，以三代头孢为主，联合应用抗革兰氏阳性菌的抗生素，如万古霉素，以及采用抗真菌治疗。根据微生物学结果调整治疗方案。

4.疾病活动度监测

在化疗不同阶段，应进行动态骨髓缓解、分子生物学监测评估，完善重要脏器功能检查。停药后需进行血常规检查，停药3～6个月内行骨髓缓解情况评估。

5.远期并发症的随访

肿瘤患儿远期存在继发第二肿瘤、代谢综合征、肥胖、智力减低、神经认知功能损害等并发症的可能。远期动态随访、及时干预可改善患儿生存质量。

（于皎乐）