第三节 放射治疗
放射治疗已有一百多年的历史，19世纪末在伦琴发现X线和居里夫人发现镭后，它们很快被应用于肿瘤的治疗。现在放射治疗已成为恶性肿瘤治疗的主要方法之一。据统计在恶性肿瘤的治疗中约70%的病人需要放射治疗，眶内恶性肿瘤常采取放射治疗。
一、射源的种类和照射方法
根据放射源的种类分为：①放射性同位素发出的α、β、γ线；②Χ线治疗机和各类加速器产生的不同能量的Χ线；③各类加速器产生的电子束、质子束、中子束、负π介子束以及其他重粒子。这些放射源以两种基本照射方式进行治疗：①位于体外一定距离，集中照射人体某一部位，称为体外远距离照射，简称外照射。②将放射源密封直接放入被治疗的组织内或放入人体的自然腔内，如舌、鼻咽、食管、宫颈等部位进行照射，眼内肿瘤则采用巩膜外敷贴治疗，称为组织间放疗和腔内治疗，又称近距离治疗（brachytherapy）。此外，口服或静脉注射经血行将放射源带入靶器官，称为内用同位素治疗。如甲状腺功能亢进的治疗。
上述第一类放射源可以作体内、外两种照射；第二、第三类放射源只能作体外照射。体内、外照射有如下特征：①体内照射放射源强度较小（几个毫居里到十个居里）；治疗距离较短，约5mm 到5cm之间；②体外照射其放射线的能量大部分被准直器、限速器等屏蔽掉，只有少部分能量达到组织，体内照射则相反，大部分能量被组织吸收；③体外照射，其放射线必须经过皮肤和正常组织才能到达肿瘤，治疗剂量受到皮肤和正常组织耐受量的限制，为得到有效治疗剂量，需要选择不同能量的放射线和采用多野照射技术；④由于距离平方反比定律的影响，离放射源近的组织剂量较高，距放射源远的组织剂量较低，靶区剂量分布的均匀性远比外照射差。由此可见，外放射是一个普遍应用、有效的方法，近距离放射治疗对保护周围正常组织有一定益处。
近年来发展起来的新技术有以下几项：
1.近距离放射治疗
是在物理上减少肿瘤周围正常组织剂量的一种方法。最近几年，由于后装设备和技术的发展和完善，近距离放射治疗得到复兴。国内应用高剂量率（HDR）技术，从物理剂量分布上看，HDR近距离放射治疗近似适形放射治疗，但是有效范围很有限，一般的剂量参考点处在距放射源1cm的距离。从生物学上，HDR近距离放射治疗更接近外放射。
由于眼眶内有角膜、晶状体、视网膜和视神经等重要结构，眶腔体积较小，外照射治疗很难避免对这些结构的放射性损伤，并影响对肿瘤实施有效的放射治疗；由于近距离照射具有放射组织剂量与距离平方成反比的特点，在病变得到最大均匀照射的同时，周围正常组织受到最低剂量的照射，保证敏感器官不超过耐受量。理论上看近距离放射治疗在眼眶肿瘤治疗中是比较适合的，但我们应用近距离照射的后装技术治疗两例泪腺区恶性肿瘤，并未阻止其复发和向颅内蔓延，可能与选择病例的条件有关，此方面尚需研究。
2.立体定向放射手术（stereo radiation surgery，SRS）
SRS发展比较快，γ刀是用201个小60Co源的γ射线以球形的方式集中到一个中心，其照射的肿瘤直径一般不超过3cm，用单次大剂量（≤50Gy）。
“刀”是一个外科概念，高能γ射线，经过准直系统，单次高能量聚焦于靶点或病灶区，产生摧毁性或所希望的生物效应，而对周围非病变组织几乎不产生放射性损伤，酷似手术切除病灶，故称其为伽马刀（gamma knife），将这种特殊治疗方法称为放射外科；X刀也是同样道理，只不过其高能X射线通过加速器和治疗床的运动，把能量聚焦到病变上，并可分次照射，提高对肿瘤的治疗效果。用这种方式照射时，没有利用放射治疗的生物学特性：①没有延长疗程以保护正常组织；②绝对的短疗程以大剂量来“烧死”肿瘤细胞；③不考虑再氧合及晚期反应组织的后遗症。
3.适形放射治疗（conformal radiation therapy，CRT）
采用多次分割照射，病变内的剂量分布更均匀；为了达到剂量分布的三维适形，必须满足下述必要条件：①在照射方向上，照射野的形状必须与病变（靶区）的形状一致；②要使靶区内及表面的剂量处处相等，必须要求每一个射野内诸点的输出剂量率能按要求的方式进行调整。前一种方式称为经典适形放射治疗（CCRT），同时满足两个条件者称为调强适形放射治疗（intersity modulated radiation therapy，IMRT），后者已成为21世纪初放射治疗的主流方法。适形放射治疗的特点，是使放射治疗的剂量分布能适合肿瘤范围，以使肿瘤剂量明显大于周围正常组织。为此，需要有正常解剖结构和肿瘤形态的三维图像，需要用计算机优化剂量分布。
放射外科在原理和技术上与常规放射治疗不同。传统的放射治疗是射线均一地穿过特定区域组织，利用病理细胞比周围正常组织对辐射敏感性高的特点，分阶段多次照射摧毁病变组织细胞，当病变细胞对辐射敏感性低时，要达到治疗作用，对周围组织损伤极为严重。而放射外科以其精确的立体定位和准直系统，使病灶区获得极高的辐射剂量，而向周边部辐射剂量梯度锐减（坏死与正常组织移行区1mm），周围正常组织几无损伤，故在放射外科时，病变细胞与正常细胞对辐射敏感性的生物学差异显得不甚重要。
二、临床肿瘤照射生物效应的影响因素
临床肿瘤照射的生物效应与肿瘤病灶、宿主情况和采取的射线及照射方式三方面的宏观条件相关。就病灶而言，肿瘤的原位放射敏感性则取决于：①肿瘤细胞本身固有的放射敏感性；②作为一个细胞群体所形成的临床肿瘤对电离辐射的反应性；③肿瘤所处的条件各异的机体内环境。
在生物细胞生长过程中，细胞周期可分为4个主要时相：G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（合成后期或有丝分裂前期）和M期（有丝分裂期），还有不参加周期活动处于真正休眠状态的细胞—G0期细胞；对放射敏感性，即M期最敏感，S期敏感性最差。肿瘤对放射线的敏感性与肿瘤细胞增殖率及细胞丢失率有明显的关系，凡平均生长速度快，生长比例及细胞更新率高的肿瘤对放射较敏感，人体肿瘤中胚胎性肿瘤和恶性淋巴瘤的细胞丢失率和细胞更新率较高，所以对放射较敏感，平均肿瘤中心剂量为25～40Gy，而间质性肉瘤的敏感性低，其剂量为85Gy，另外肿瘤的放射敏感性还与肿瘤的临床期别、以往的治疗情况、肿瘤的生长部位和形状以及病人的全身情况等有关。高能量的加速器、X或γ刀可使相对不敏感的肿瘤被摧毁，特别是后两者。肿瘤放射分子生物学研究表明，放射治疗不仅可使肿瘤细胞坏死，也可辐射诱发肿瘤细胞的凋亡，即通过射线这个正性触发因子的作用，出现一系列反应基因的表达，从而诱发肿瘤细胞的凋亡，发挥抗肿瘤的作用。放射治疗癌瘤使之发生萎缩的过程中，凋亡起着重要的作用，示踪剂量的辐射可使淋巴瘤细胞发生凋亡。造血细胞对射线诱导的凋亡很敏感，少至1Gy的γ射线就可导致休止的B和T细胞全部凋亡。放疗诱导凋亡的程度因肿瘤不同而异，对有些肿瘤细胞不仅仅是通过损伤DNA使基因失活而起作用，还通过活化凋亡过程杀死肿瘤细胞。放疗诱导凋亡是由p53基因调控的。p53缺陷小鼠不能被离子辐射诱导凋亡。DNA的损伤无论是在链水平还是碱基水平都足以使p53表达水平增高并诱导凋亡。
三、眼眶肿瘤的放射治疗
随着科学技术的发展和对肿瘤的不断深入研究，更加强调对肿瘤的综合治疗，即根据病人的机体状态、肿瘤的病理类型、侵犯范围（分期）和发展趋向，合理地、有计划地综合应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率和改善病人的生活质量。在国内外，对于头颈部（包括眼眶）肿瘤的治疗，由20世纪60年代的常规手术治疗，到90年代的常规手术+放疗+化疗，再到20世纪末采取化疗+手术+放疗的新趋向，看出已经摆脱单纯手术治疗模式，显示出综合治疗愈来愈重要。肿瘤外科手术强调大范围广泛切除，以求根治肿瘤，而对于头颈部肿瘤特别是眼眶肿瘤的患者，由于重要结构集中，切除范围过大，将影响外形及功能；应用术前放疗，可控制周边肿瘤，改进手术操作，可以保留眶内重要结构；而术后放疗可以防止因保留重要结构而使切除范围不够造成的肿瘤复发，这样可以提高生存率和保存患病器官功能，以保证治疗后的生存质量。
（一）眼眶肿瘤放射治疗适应证
1.眼眶内复杂的静脉性血管瘤和静脉曲张。
2.视神经鞘脑膜瘤向视神经管内蔓延，眶内异位脑膜瘤及蝶骨嵴脑膜瘤，手术残留或患者视功能好，或者向颅内蔓延手术危险性大者。
3.眶后部肿瘤，特别是侵及眶尖或累及视神经者，患者对手术有顾虑或术后瘤体残留者。
4.恶性肿瘤的综合治疗。
（二）常见眼眶肿瘤的放射治疗
1.眼眶恶性淋巴瘤
原发淋巴瘤和淋巴瘤累及眼眶少见，国外文献报道约占原发性眼眶恶性肿瘤的10%。在国内更为罕见，中位发病年龄是60岁，50岁以上的病例占80%。一般认为女性多于男性。
尽管绝大多数眼眶恶性淋巴瘤发生在局部，但由于肿瘤的性质，手术不能完全切除，而且可能出现各种并发症，因此，手术的目的是为了获得明确的病理诊断。放射治疗是原发眼眶淋巴瘤传统的局部治疗方法。与其他部位的Ⅰ期恶性淋巴瘤相似。放疗在肿瘤的局部控制和治愈中是非常有效的。眼眶淋巴瘤的放射治疗计划应根据查体和影像学检查所确定的病变部位和病变范围制定，具有高度个体化。放射最佳剂量应确保肿瘤局部控制而其并发症控制在最低水平。对放射剂量各家报道不一，Reddy等报道给予肿瘤局部放射治疗剂量35～40Gy时为最佳剂量；而Minehan等认为在24～35Gy为宜，低于24Gy局部复发率增加。高于35Gy则发生并发症的风险增加；Chao等认为30Gy为首选剂量。国内侯秀玉报道了眼眶内原发恶性淋巴瘤15例，共17只患眼（10只行手术切除，7只仅行活检）接受放射治疗。结果：3，5，10年生存率分别为100%，90%和75%。1、3、5年局部控制率分别为94.1%、92.3%和92.3%（失随者按局部未控计算）。8例无瘤生存1～17年；5例疾病进展，其中1例为耳前淋巴引流区侵犯，另4例为远地转移；死亡2例中1例死于全身转移，另1例死于其他疾病。目前认为，对低度恶性推荐照射剂量为30～35Gy，而对中、高度恶性为36～40Gy。
淋巴瘤放射治疗的并发症：早期反应为结膜充血红肿，流泪或泪少，睫毛脱落；晚期反应表现为角膜溃疡，下睑内翻及眼眶轻度萎缩。放射可以诱发白内障。在眼眶淋巴瘤的放射治疗中，未应用晶状体挡铅的病例中，58%～65%在治疗后5年内发生辐射性白内障；应用晶状体挡铅技术后，白内障的发生率为≤16%。眼睛干燥感也是常见的放射治疗后并发症，应用人工眼泪可以减轻症状，眼睛干燥的发生与放射剂量有关。在条件许可的情况下，若病灶距泪腺有一定距离时，在放射治疗剂量＞30Gy 后，应保护泪腺。
2.横纹肌肉瘤
横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）为儿童期最常见的原发性眶内恶性肿瘤，18岁以下儿童眼眶肿物活检中约占4%。目前普遍认为，该肿瘤起源于中胚叶未分化的多能间充质细胞，进而分化形成不同阶段的胚胎期横纹肌细胞。本病自出生到70岁均可见到，但多发于10岁以下儿童，平均发病年龄为7～8岁。
对于眼眶横纹肌肉瘤目前主要采用综合治疗的方法，Humpl等报告了18例横纹肌肉瘤患者采取眶内容切除、放射治疗和化疗的综合治疗，年龄1个月到17岁，5年生存率为76%。Mannor报告了8例综合治疗的横纹肌肉瘤儿童，3年以上生存率为71%。
放疗是治疗儿童横纹肌肉瘤及某些未分化软组织肉瘤的非常重要的方法，其能够进一步杀灭手术治疗不能切除的残余肿瘤细胞。国内宋国祥提出，术前术后给予化疗的基础上，行放射治疗60Gy/6～8周，眶正、侧位野各半。而后每间隔10周静脉注射环磷酰胺2.5mg/（kg·d），共1～2年。
目前临床往往根据肿瘤的大小和临床分期等来决定放疗量。对于横纹肌肉瘤，最低量为4 000cGy。如肿瘤直径＞5cm，放疗量应为5 000～5 500cGy。Ⅰ期（局部性病变肿瘤完全切除，区域淋巴结未侵犯）术后可不放疗；Ⅱ期（肉眼所见肿瘤完全切除，肿瘤已有局部浸润或区域淋巴结转移）术后给予4 140cGy的放射剂量，行常规分割放疗照射；Ⅲ期（肿瘤未完全切除或仅活检取样，肉眼有残留肿瘤）给予5 040cGy的放射剂量，行常规分割放疗照射或给予5 940cGy的放射剂量高分割照射。
放射治疗应用于眼眶横纹肌肉瘤的治疗后提高了患者的生存率，但传统外照射引起的并发症也严重影响患儿的生存质量。外放射的远期并发症主要有：白内障，面部变形不对称及骨发育不良，干眼，慢性角膜炎，角膜营养不良，斜视，上睑下垂，眼球内陷，视网膜病变和葡萄膜炎，泪小管狭窄，牙缺损，继发肿瘤等。Raney等报道了IRS-Ⅲ的94例眼眶RMS治疗后的并发症。14%的患者为了控制肿瘤或治疗并发症而行眶内容摘除术或眼球摘除术。其他的并发症包括白内障（82%），视力下降（70%），眶骨发育不良（59%），干眼（30%），慢性角结膜炎（27%），视网膜病变（6%）。
为减少放疗后并发症的发生率并提高患者放疗后的生存率，学者做了很多研究。Wolden等利用调强适形放射疗法（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）治疗28例头颈部横纹肌肉瘤，由于IMRT可大大降低肿瘤外重要器官和组织的放射剂量，因此放疗后并发症发生率较传统放疗有所降低。但该疗法必须精确定位，并且对患者体位固定的要求较高。
Hug等利用质子放射疗法（proton radiation therapy，PRT）治疗的2例眼眶横纹肌肉瘤患者，均为活检病理证实，并给予化疗后进行放射治疗，随访3年5个月和2.5年，临床及影像学均未发现病变，视力均为20/20，晶状体和视交叉均未出现并发症，只出现轻度眼球内陷。有学者认为PRT从减少放疗并发症角度来讲优于IMRT。Kraft认为质子放疗有下述优点：①剂量分布好；②旁散射少；③穿透性强；④局部剂量高。
3.泪腺腺样囊性癌
泪腺腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）是泪腺恶性上皮性肿瘤中最常见的、恶性度较高的肿瘤，其发病率占泪腺上皮性肿瘤的25%～30%，复发率达77.14%。近年来由于放射治疗技术的不断完善，采取手术联合放射治疗的方法，使ACC的治疗效果大大提高，明显高于单纯手术或单纯放疗。
笔者曾对21例ACC患者手术联合放疗的疗效进行观察，10例随访3年无复发，其中6例随访5年无复发，1例10年以上无复发，平均随访3年。放疗采用60Co，直线加速器（电子、光子），γ刀及后装近距离治疗+外照射，放射野为正位、侧位或斜侧位。
4.眼眶脑膜瘤
眼眶脑膜瘤是一种良性肿瘤，占眶内肿瘤的4%～8%，眼眶脑膜瘤虽为良性肿瘤，很少发生恶变，但肿瘤一旦发生便缓慢地进展，可侵犯眶内、眶壁和孔裂，蔓延至邻近结构，如颅腔、鼻窦和颞窝；严重者损伤视力，甚至可危及生命。由于眼眶解剖和功能的特殊性，对于眶后和眶尖部甚至蔓延至颅内的病变，手术治疗可能影响外观和视力，且术后常复发，因此需要寻找更为理想的治疗方法。
笔者曾应用γ刀治疗34例眼眶视神经脑膜瘤患者，γ刀放射治疗平均中心剂量32.22Gy，等剂量曲线范围为79%～95%，平均随访时间30个月。治疗后肿瘤缩小19例，消失2例，无变化6例，增大3例，肿瘤控制率为90.0%（27/30）。治疗后视力提高12例，减退4例，丧失3例，不变15例。除1例因脑血管疾病死亡外，无死亡病例。治疗后局部水肿的发生率为26.47%（9/34），一般半年后可逐渐消退。
γ刀治疗对眼眶脑膜瘤是一种有效的微创治疗方法，并发症少，可保留一部分视力，适用于视神经鞘脑膜瘤向视神经管内蔓延、眶内异位脑膜瘤及蝶骨嵴脑膜瘤。
（三）放疗常见并发症
1.睫毛脱落，毛发脱落。
2.睑皮肤红斑或溃疡、萎缩。
3.结膜出血、角膜炎症反应。
4.晶状体混浊，潜伏期的长短与照射量有关，一般情况下在1～2年内发生。
5.视网膜血管扩张或网膜出血。
6.可引起虹膜炎、继发青光眼。
7.玻璃体积血。
8.泪腺萎缩。
9.眶骨发育异常，儿童放疗后眶骨发育迟缓，导致眶萎缩畸形。
临床总结表明：放射治疗是肿瘤治疗的重要手段之一，对于恶性肿瘤它是综合治疗的重要部分，可以减少复发，提高生存率。在几种放疗方法中，60Co放疗是有效且费用低，30年前是最主要的方法；加速器利用高能重粒子包括质子、中子及π介子等作放射源，提高了肿瘤区（靶区）的组织放射剂量，而对正常组织损伤明显减小，是我们临床应用较多并有效的一种方法。γ或X刀是利用立体定向技术进行放射治疗，施行大剂量照射，达到摧毁病变的目的，起到手术“刀”的作用，目前主要用于颅内小于3cm直径病变的治疗；我们用于已向海绵窦蔓延的腺样囊性癌患者，由于病变较大，效果不好，与选择病例不当有关；对于眼眶肿瘤如淋巴瘤、视神经脑膜瘤及眶内血管性病变的治疗效果比较满意，目前应用比较广泛。近距离治疗是利用后装技术，具有放射源后装、微机控制、计算机计算剂量和放射源微型化的特点，放射源为192Ir，治疗剂量率一般为4～12Gy/h；用于配合外照射或手术治疗，使病变区局部高剂量，正常组织损伤小，疗程短的特点；但有2例采用此方法未能达到治疗目的而复发；所以对新方法还需进行进一步地观察和研究。
随着科学技术的发展和对肿瘤不断深入的研究，更加强调对肿瘤的综合治疗，即根据病人的机体状态、肿瘤的病理类型、侵犯范围（分期）和发展趋向，合理地、有计划地综合应用现代治疗手段，进一步提高治愈率和改善病人的生存质量。
（唐东润）