第五节　内源性阿片系统

内源性阿片肽（endogenous opioid peptides，EOP）是存在于体内的具有阿片样作用的多肽物质，20世纪70年代初期才被发现，在中枢神经系统中分布广泛，其突出特性是能引起欣快感及镇痛作用。目前已知的EOP大致分为3类，分别来自不同的激素前体：内啡肽（endorphin），包括α-内啡肽、β-内啡肽（β-endorphin，β-EP）、γ-内啡肽、蛋氨酸-脑啡肽、甲硫氨酸-脑啡肽等，均来自β-内啡肽/ACTH POMC；α脑啡肽（enkephalin），包括甲啡肽和亮啡肽，来自脑啡肽原前体；β强啡肽（dynorphin）和新啡肽（neoendorphin），来自强啡肽原前体，是目前已知的活力最强的EOP。EOP作用的受体主要分为3类：μ，δ和κ受体。β-内啡肽与μ和δ受体的亲和力相似，脑啡肽与δ受体的亲和力最强，而强啡肽和新啡肽则与κ受体选择性结合。总的来说，μ和δ受体的激活导致神经递质释放的模式相似，主要负责外源性阿片肽配体的奖赏和成瘾机制的发挥，与酒精作用的关系最为密切；而κ受体的激活经常产生与前两种受体相反的作用，如，被激活后可产生厌恶反应、也可能激发幻觉。内源性阿片肽作为一类中枢神经递质和神经调质，调节多种生理反应过程，如伤害感受、学习、记忆、情绪、正强化、适应、饮水、进食、性行为和体温调节等。

一、内源性阿片肽系统功能的变化对酒精摄入的影响

内源性阿片肽系统与中脑边缘DA系统的联系紧密，在中脑奖赏环路中，阿片肽及其受体高度表达。阿片肽系统以及整个奖赏环路在进食行为中发挥重要作用，而成瘾和依赖行为的形成与正常的觅食和偏爱行为有关。研究发现，几乎所有的成瘾药物都要通过激活阿片肽系统才能发挥它们的强化作用。因此，酒精摄入的强化作用必然与内源性阿片肽系统和中脑-边缘神经系统DA奖赏环路有着密切的联系。

DA奖赏环路中位于纹状体基底部的NAc是调节苯丙胺、可卡因等精神活性药物的奖赏效应的关键脑区，上述精神活性药物可以直接作用于该区的DA能神经末梢，使DA释放增加。在中脑VTA区，GABA中间神经元或GABA投射神经元上分布有阿片肽μ和δ受体，都属于G蛋白耦联受体，被激活后可以使cAMP的形成减少，并导致K⁺内流增加以及Ca²⁺内流减少，从而抑制受体所在的靶细胞。因此，注射内源性阿片类物质甲基-脑啡肽可以激动GABA中间神经元或投射神经元上的μ和δ受体，从而抑制这些神经元，使得其对于VTA中的DA能神经元的抑制解除，进而使DA能神经元兴奋，使上述奖赏环路中重要的NAc区中DA的释放增加。内源性阿片肽β-内啡肽和脑啡肽也具有奖赏特性，并且能够使DA释放增加。

研究还发现，酒精也可以通过上述机制增加DA在NAc的释放。虽然到目前为止阿片肽在NAc的功能特点尚未研究清楚，但是可以推测，酒精的中枢作用效果与内源性阿片肽系统存在一定关联。研究内源性阿片肽系统与饮酒之间关联性的最直接方法就是阻断内源性阿片肽系统。大量研究证明，阿片受体拮抗剂能够减少个体酒精的摄入量。纳洛酮（naloxone）、纳曲酮（naltrexone）和纳美芬（nalmefene）都是非选择性阿片受体拮抗剂，不具有任何激动剂的活性。研究者最先发现的可以减少啮齿类动物酒精摄入量的阿片受体拮抗剂是纳洛酮。之后，发现纳曲酮和纳美芬也具有类似的作用。纳洛酮引起的饮酒量的减少并不伴随运动效应或酒精吸收效果的减少。在不同的实验条件下，选择性μ和δ阿片肽受体拮抗剂也具有减少啮齿类动物或猴子自饮酒行为的作用。对于嗜酒P大鼠，选择性δ阿片受体拮抗剂纳曲吲哚（naltrindole）和纳曲酮（naltrexone）能够减少大鼠的饮酒量。对于偏好酒精的AA大鼠，选择性δ阿片受体拮抗剂CTOP能够减少大鼠的饮酒量，而选择性δ阿片受体拮抗剂ICI174864却未产生此效果。应用选择性更加精确的阿片受体拮抗剂的研究发现，β-内啡肽和脑啡肽系统对于酒精摄入都很重要。支持内源性阿片肽系统在觅酒行为中发挥重要作用的另一证据是，局部或系统地给予阿片受体拮抗剂能够减少酒精引起的纹状体和NAc中的DA释放。此类研究结果说明，在酒精摄入和NAc DA释放之间，内啡肽系统的活性是一个中间因素。杏仁核的中央核和终纹床核（BNST）中有相当一部分神经元具有μ和δ阿片肽受体，而且研究发现，在杏仁核微透析阿片肽受体拮抗剂可使非酒精依赖大鼠的自饮酒量减少。因此，延伸的杏仁核很可能是阿片肽发挥作用的又一脑区。

检测人体中枢神经系统中内源性阿片肽的水平要比动物研究迂回得多，而且人体神经生理学的研究结果解释起来更加困难。人体研究检测了脑脊液和血浆中β-内啡肽的水平。Gianoulakis等提出假设：酒精依赖遗传倾向不同的个体，β-内啡肽对酒精的敏感性的遗传倾向性亦不同。他们的一系列研究发现，与无酒精依赖家族史（低酒依赖风险）的个体相比，具有酒精依赖家族史（高酒依赖风险）的个体，其血浆中基础β-内啡肽水平较低，而且在摄入0.5g/kg剂量的酒精后，其β-内啡肽的释放量更多。Froehlich等的双生子研究确定了β-内啡肽对酒精的反应性具有明显的遗传倾向。这就更加证实了Gianoulakis等的假设，说明β-内啡肽对于酒精的反应敏感性能够作为酒精依赖遗传风险性的一项生物指标。临床研究发现，高酒精依赖风险个体中枢阿片肽系统对酒精的敏感性要高于低酒精依赖风险的个体，这与动物实验结果相一致。但是也存在不同的研究结论。Dai等的研究发现，给予0.5g/kg剂量的酒精后，酒精依赖高风险和低风险组β-内啡肽的反应并无明显差异；对于这两组对象，饮酒都能够降低应激诱发的血浆中β-内啡肽的增加，并且这种降低作用在低酒精依赖风险组更加明显。

相当多的研究发现，应激能够激活内源性阿片肽系统；HPA轴释放的激素可能与DA能神经传递过程交互作用，从而调节酒精的强化作用。Dai等的研究说明，酒精减弱应激反应的特性可能与其阻止应激反应中β-内啡肽增加的能力相关。

阿片受体拮抗剂纳曲酮对酒精依赖患者的治疗效果是通过众多随机对照研究和meta分析得到的。针对男性、女性酒精成瘾患者的临床研究均发现，纳曲酮具有如下作用：减少重度酒精依赖的发生，延迟酒精戒断后的复发并降低复发率，减少饮酒天数，减少每次重度饮酒发作的饮酒量，延长应酬饮酒者首次饮酒前的潜伏期并延长其首次饮酒与第二次饮酒之间的间期。同时，生物行为学研究发现纳曲酮具有如下作用：降低对饮酒的强烈渴求，降低酒精的刺激和奖赏效应，增加酒精所致的不愉快后果（疲劳、镇静、紊乱等），减少冲动做决定的次数。对于酒精依赖、酒精成瘾和病理性赌博患者的治疗推荐使用纳曲酮，就是因为它具有提升认知控制和降低冲动性的作用。Cochrane分析强调了纳曲酮的功效，应用纳曲酮可以使重度饮酒患者的再饮酒风险下降83%，并且可以使饮酒量和饮酒频率显著下降。与安慰剂组患者相比，应用纳曲酮进行治疗的患者对酒精的偏爱和渴求感的下降，反映了γ-谷氨酰转肽酶水平的下降，此研究结果不仅具体表现为应用纳曲酮的患者饮酒量的减少，而且强调了纳曲酮作用效果的稳定性。Hernandez-Avila等研究发现，每日应用纳曲酮可以有效减少严重酗酒的量和天数，其中有针对性地应用纳曲酮的治疗方案效果更佳。Kranzler与其同事的多项研究结果与此一致，即纳曲酮能够有效减少严重酗酒情况的发生。综上，临床上应用纳曲酮不但可以治疗酒精依赖和酒精成瘾，而且可以预防和干预重度酒精成瘾患者对酒精的反复滥用。

二、酒精对内源性阿片肽系统的影响

众多对于内源性阿片肽和酒精依赖之间关系的研究都表明，酒精能够改变内源性阿片肽系统的功能。20世纪70年代，Davis和Walsh首先提出，酒精的一部分作用可能是通过内源性阿片肽系统的调节而实现的，他们发现，吗啡样生物碱（四氢异喹啉）在体内的合成是酒精代谢产物以及乙醛与一定的DA代谢产物相互作用的结果。进一步的研究证实上述生物碱能够与阿片受体结合，产生阿片样作用效果。然而，因为这些生物碱在脑组织中的浓度极低，所以它们在阿片肽能神经系统中的药理学相关性仍未研究清楚。Davis之后大量的研究结果证实，酒精通过改变内源性阿片肽的合成和分泌，从而与阿片肽系统产生交互作用。在啮齿类动物体内，急性酒精摄入能够在一些独立的脑区内增加内啡肽和脑啡肽基因的表达，并且增加垂体等脑区内阿片肽的释放。体外实验进一步证明，酒精对于下丘脑和垂体中β-内啡肽释放的刺激作用呈现剂量依赖模式。这种作用的效果是短暂的，大约持续10～20min。酒精对脑啡肽和强啡肽的作用的研究数据远少于其对于内啡肽的作用的研究。一些研究发现，短期酒精摄入能够增加大鼠纹状体和下丘脑中蛋氨酸-脑啡肽（一种内啡肽）的水平，而对这些脑区中脑啡肽水平的影响不明显。

尽管急性饮酒可以增加一些脑区内阿片肽的释放，但是总体看来，长期饮酒却导致内源性阿片肽活性的下降。研究发现，长期饮酒能够使POMC基因表达水平降低，使POMC基因表达的白昼节律发生改变，并且可以使β-内啡肽的释放、下丘脑内β-内啡肽的水平以及μ-内啡肽受体的亲和力发生改变。以某一家系的大鼠为实验对象的研究发现，长期饮酒能够降低海马和下丘脑内强啡肽和α-新啡肽的表达，但是对纹状体、中脑和垂体腺中强啡肽和α-新啡肽的表达却没有影响。然而，用另一家系的大鼠的实验研究却发现，长期饮酒后NAc内的强啡肽原明显增加。看来，慢性饮酒对内源性阿片肽系统的影响可能因实验动物的种类、家系的不同以及检测脑区的不同而有所差异。

酒精对内源性阿片肽系统产生的上述影响可能与酒精依赖的形成有关。关于嗜酒和非嗜酒倾向的啮齿动物中枢阿片肽系统特点的研究似乎更有说服力。一些研究发现，有酒精偏好和无酒精偏好的啮齿类动物体内阿片肽的表达不同。这一研究结果支持了“阿片肽表达的遗传学差异可能是动物天生对酒精偏好程度不同的原因”的假设。研究发现，选择性哺育的AA大鼠下丘脑中POMC的mRNA表达多于ANA大鼠；嗜酒的C57BL/6小鼠下丘脑中POMC的mRNA表达多于非嗜酒的DBA/2小鼠；摄入酒精引起垂体中POMC的mRNA增加，选择性哺育的嗜酒P大鼠的增加程度高于非嗜酒的NP大鼠。还有研究发现，与非嗜酒的DBA/2小鼠和ANA大鼠相比，嗜酒的C57BL/6小鼠和AA大鼠摄入酒精引起的下丘脑中β-内啡肽的释放增加更多；16种不同家系的小鼠模型酒精戒断症状的严重程度从遗传学角度上看与其垂体β-内啡肽含量的差异紧密相关。在选择性哺育的啮齿类动物家系中，同样的实验动物，脑啡肽水平与内啡肽水平并不平行。总体看来，内源性阿片肽的表达和自饮酒行为之间存在联系，然而，若想推断出两者的因果关系，仍需进一步的实验研究。

酒精经机体代谢发挥作用以及引发酒依赖的神经生化机制比较复杂，除上述DA、5-HT、GABA、谷氨酸和内源性阿片系统的参与外，还涉及Ach、NE等神经递质系统。前人的动物实验和临床研究已经取得了一定进展，但是仍有很多矛盾的实验结果和不确切的具体机制需要进一步的研究探索。

（朱 刚 马 慧）