第一节　酒精依赖的分子遗传学研究

一、家系研究

从古希腊时期开始，人们就注意到酒精依赖患者的家庭聚集性，近期研究更是证实，嗜酒者有明显的家族聚集现象，嗜酒者的后代酒精中毒的发病率增高。家系研究发现，与酒精依赖患者有血缘关系的家庭成员中酒精依赖的患病率高于一般人群，其一级亲属发展成酒精依赖的危险性较无家族史个体高4～7倍。这除共同生活的环境因素影响外，主要是遗传因素的作用。Goodwin等研究发现，家族性嗜酒者起病年龄越早，发展越快越重，并且伴有躯体症状的酒精中毒患者遗传较明显。有趣的是，嗜酒者女儿的酒精中毒患病率与非嗜酒者女儿酒精中毒患病率并无显著差别。有的学者认为，不同种族之间的酒精中毒发生率存在差异也与遗传因素有关。Pitts 等报告，嗜酒者的父亲嗜酒危险率为16%，同胞为7%，而对照组分别为1.6%和0.5%。对近年来39项回顾性研究的总结发现，6 251例酒精依赖和4 083例非酒精依赖者的家系中，父或母为酒精依赖者的子女，其酒精依赖的发生率分别为27%和4.9%；30.8%的酒精依赖患者，至少双亲中有一位是酒精依赖者。而患其他精神障碍父母的子女则无此现象；在对照组中，仅有5.2%的父亲或1.2%的母亲为酒精依赖者。Goodwin等研究提示，家族性嗜酒者发生酒精依赖的年龄较一般人群早，其症状及与酒精中毒相关的问题较严重，较早出现躯体症状，治疗效果也较差。Schuckit对嗜酒者的后代与非嗜酒者的后代同时接受一标准剂量的酒精之后进行比较，发现嗜酒者的子女较非嗜酒者的子女欣快症状的发生率高，酒精中毒导致的客观指征发生率低，两组间脑电图、事件相关电位和血浆肾上腺皮质激素水平均存在明显差异。有关研究更是发现，嗜酒父母的子女较对照组的子女发生酒精依赖的概率高，且与随后酒精中毒的发生有关。

二、寄养子研究

将幼儿与亲生父母分开，寄养于无血缘关系的养父养母家中，如果这些幼儿本身携带有对酒精依赖易感的基因，则成年后出现酒精滥用或酒精依赖的倾向将更大，从而可以分开研究遗传和环境因素的相互作用。父母嗜酒其子女（即使被寄养）嗜酒的危险性也大为增加。对在1930—1949年出生于瑞典斯德哥尔摩的2 324例寄养子的调查，发现生父为酒精滥用者的男性被寄养者酒精滥用的发生率为39.4%，较非酒精滥用生父的被寄养者（13.6%）高。Schuckit等进行的寄养子研究表明，后代的嗜酒与生身父母的嗜酒密切相关，而与寄养父母的嗜酒无关。丹麦的一项研究中对生父患有和未患有酒精依赖的寄养男孩（分别为55例和78例）进行比较，寄养子从出生后6周开始送到养父母家，随访时年龄为22～45岁，结果发现，生父患有酒精依赖的寄养子中18%患酒精依赖，而在78例生父未患有酒精依赖的寄养子中，酒精依赖的发生率仅为5%（p＜0.02）；在患酒精依赖生父自己抚养的儿子和被寄养的儿子之间，酒精依赖的发生率没有显著差异。其他寄养子研究也得到了类似的结果，生身父母为酒精依赖者的子女，无论其生活环境如何，患酒精依赖危险性都增加约2.5倍。寄养子离开嗜酒生身父母越早，其嗜酒发生率越低。这说明遗传因素在嗜酒的发生中较环境因素更为重要。Cloninger的研究表明，酒精依赖的遗传易感性存在Ⅰ型和Ⅱ型两种类型。Ⅰ型酒精依赖：一般程度较轻，有神经质性人格特征，男女均可罹患，多在25岁后发病，对饮酒常有担心失控、恐惧和自责的心理，与父母成年后患轻度酒精依赖有关，由于有遗传易感性的个体是否发生酒精依赖及其严重程度受出生后环境因素的影响，Ⅰ型被认为受环境因素的限制，仅具有中等程度的遗传（遗传度低于40%）。Ⅱ型酒精依赖：程度较严重，明显受遗传因素的影响（遗传度高达90%），相对不受环境因素的影响，通常只见于男性，起病较早，常于25岁前发病，难于戒除，常有冲动、攻击、违法等反社会行为，对饮酒很少有担心失控、害怕或内疚的心理，其生身父亲也有类似的特征。最近有人又提出了第三种类型的酒精依赖，这一类型与Ⅱ型类似，明显受遗传因素影响，但与反社会行为无关。运用上述分型标准对前述的瑞典斯德哥尔摩的寄养子进行再分析显示，在生父和养父均是酒精依赖者的寄养子（具有遗传和环境两种风险因素）中，Ⅰ型酒精依赖的发生率最高。Ⅰ型是酒精依赖最普通的类型，在无风险因素的对照组中发生率为4.3%。在存在遗传风险因素的寄养子中，Ⅱ型酒精依赖的发生率是16.9%～17.9%，而对照组仅是1.9%。但是，环境危险因素（养父患酒精依赖）对寄养者酒精依赖的发生率无明显影响。

三、双生子研究

双生子是人类性状和疾病遗传学研究的极好对象，同卵双生子有完全相同的遗传物质，异卵双生子有1/2的遗传物质相同。方法是将 单卵双生子（monozygotic twin，MZ）患酒精依赖的一致性与双卵双生子进行比较。由于单卵双生子的遗传素质完全相同，可以认为双生子之间的差异是由环境因素造成的。而双卵双生子之间的差异则是受遗传、环境两方面共同影响的。若酒精依赖存在遗传基础，在环境因素相同的情况下，单卵双生子的遗传一致性将高于双卵双生子。

早期的双生子研究显示，无论是男性还是女性单卵双生子，酒精依赖同病率较双卵双生子高10倍；另一些研究考虑到饮酒的继发症状与成瘾症状，发现单卵双生子和双卵双生子的同病率并无明显差异。Hrubec等对15 924对双生子（51～61 岁）研究发现，单卵双生子酒精中毒的同病率较双卵双生子高2.21倍，单卵双生子酒精中毒性精神障碍同病率较双卵双生子高3.42倍，嗜酒的同病率单卵双生子为26%，双卵双生子为12%。而Gurling 等的研究发现，嗜酒者单卵双生子与双卵双生子的同病率（分别为29%和33%）几乎无差异。Caboret总结过去的研究认为，单卵双生子饮酒行为和酒精依赖的同病率高于双卵双生子。瑞典的一项研究发现，单卵双生子的同病率为47.9%，明显高于双卵双生子（32.9%），而共享的家庭环境因素在酒精依赖发生中的变异占14%。最近，一项对205 对双生子的研究发现，单卵双生子酒精依赖的同病率为54.2%，双卵双生子为31.5%（p＜0.01）。美国弗吉尼亚州一项纳入1 033对女性双生子的研究显示，单卵双生子酒精依赖的同病率为26%～47%，双卵双生子为12%～32%，总计遗传度为50%～61%，提示遗传因素在女性酒精依赖的患病中也起着重要作用。McGue等在双生子研究中考虑了性别和年龄的影响，结果发现，男性起病年龄早的酒精依赖明显受遗传因素影响，男性起病年龄晚的酒精依赖及女性饮酒者受遗传因素的影响较小。以上大量的家系研究、寄养子研究和双生子研究资料均证明，酒精依赖的发生受遗传因素的影响。

四、连锁研究

目前尚未证实酒精依赖和酒精滥用存在遗传连锁现象，但有报道提出在第1、2、7号染色体可能存在易患性位点，在第4号染色体上可能有保护性位点。也有学者进行连锁分析后发现，染色体1p12、4p、染色体5中心区域可能是酒精依赖的连锁区域。

五、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶基因

关于酒精代谢相关酶的研究，国内外学者亦早已开展。酒精在人体内95%通过肝脏代谢，先经 乙醇脱氢酶（alcohol dehydrogenase，ADH）氧化为乙醛，再经 乙醛脱氢酶（acetaldehyde dehydrogenase，ALDH）氧化为乙酸，最终分解为二氧化碳和水。ADH和ALDH是参与体内酒精代谢的主要酶，与酒精依赖的发生有密切关系，酒精代谢过程在不同个体和不同种族间都存在遗传差异。在代谢中，ADH 活性增强可使酒精向乙醛转化的速度加快，ALDH活性降低或缺少可使乙醛向乙酸转化的过程受阻，两者均可导致乙醛在体内蓄积。血中的乙醛浓度升高，可产生面红、心悸、眩晕、头痛、恶心等不良反应。这种“脸红反应”会使饮酒者感到厌恶，对酒精的耐受性降低。这些反应对酒精滥用和酒精依赖的发生具有被动性的保护作用，避免了酒精滥用和酒精依赖的发生。编码ADH和ALDH的基因分别位于第12号和第9号染色体上。ADH基因型包括ADH1、ADH2、ADH3、ADH4和ADH5五种亚型，ALDH基因型有ALDH1和ALDH2两种亚型。其中ADH2、ADH3和ALDH2亚型具有基因多态性。欧美等白种人ALDH1和ALDH2均有活性，而中国、日本等黄种人中约半数ALDH2缺乏活性，故后者体内乙醛清除缓慢，从而诱导产生厌恶反应，饮酒量通常较小，而前者往往饮酒量较大。据认为，ALDH2活性状态可能是酒精依赖和酒精中毒的基础。已知ADH2*2基因表达产物的生物活性是ADH2*1的40倍；ADH3*1表达产物的生物活性是ADH3*2的2倍。ALDH2*1的表达产物具有生物活性，ALDH2*2的表达产物没有生物活性。这样，无活性的ALDH2（ALDH2*2）和高活性的ADH2（ADH2*2）与ADH3（ADH3*1）均可加速体内乙醛浓度升高，使乙醛蓄积而产生厌恶反应，故携带ALDH2*2和ADH2*2、ADH3*1（乙醇清除乙醛蓄积型）基因的个体饮酒后，血液中乙醛的浓度峰值及持续时间均大于携带ALDH2*1和ADH2*1、ADH3*2（乙醇蓄积乙醛清除型）基因的个体，从而对酒精依赖起被动保护作用。我国不同民族中酒精依赖的发病率差别很大。沈渔邨等、范建华等和韦丰等研究ADH、ALDH基因多态性与酒精依赖发病的相互关系，发现酒精依赖的发生在汉族和朝鲜族与ALDH2基因有关，而蒙古族与ADH2基因有关，鄂伦春族则与ALDH2和ADH3基因的共同影响有关。例如，在汉族酒精依赖家系全部49名成员中，无论患病与否均为ALDH2*1等位基因纯合子个体，而在对照家系45名成员中尚有14人携带有ALDH2*2基因（包括ALDH2*1/*2杂合子和ALDH2*2/*2纯合子），具有非常显著的统计学差异（p＜0.01），ADH2和ADH3等位基因的频率则无显著差异；蒙古族酒精依赖组同对照组比较，ADH2*2等位基因频率明显为低，而ALDH2和ALDH3等位基因的频率则无显著差异。

六、单胺氧化酶基因

单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）是分解体内去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺和多巴胺等单胺类物质的重要酶，可以对体内酒精代谢产生一定影响。研究发现，酒精滥用者体内MAO水平较低，且仅与Ⅱ型酒精依赖有关。人体内MAO存在两种形式：MAO-A和MAO-B。国外研究显示，欧美人酒精依赖与正常对照之间MAO-A等位基因多态性存在差异。国内调查在酒精依赖高发家系与对照家系之间MAO-A等位基因频率也有显著差异，而且这种差异在酒精依赖高发家系中的正常男性和对照家系中男性成员之间仍具有显著性。但是，在酒精依赖高发家系中的酒精依赖男性与非酒精依赖男性之间MAO-A等位基因频率却无明显区别，只有当限定了ADH和ALDH基因型的条件后才可见到具有显著性差异，这提示MAO-A对酒精依赖的产生可能有一定作用，但不是酒精依赖发病与否的主要影响因素。女性酒精依赖者与正常对照相比，MAO活性降低不如男性明显。前述国内调查的酒精依赖高发家系中的女性（包括酒精依赖与非酒精依赖者）与对照家系中的女性相比，MAO-A等位基因频率无显著差异。这可能反映了后天环境因素对酒精依赖高发家系形成的影响，女性较少参加社交活动而不常饮酒，故MAO-A基因对女性的影响作用不如男性明显。

七、多巴胺能相关基因

多巴胺（dopamine，DA）在探索行为和食欲（包括寻酒行为）的神经调节中起着重要作用。DA递质通过DA受体（DR）、阿片样肽受体的介导，在尾状核、豆核、伏隔核（nucleus accumbens，NAc）区黑质及边缘系统中，产生生理状态的“自我奖赏”的驱动效应，如进食、性爱等需求满足的驱动，这是机体生存必须的神经生理调控系统。海洛因、酒精、尼古丁等外源性精神活性物质通过同样的路径及机制产生非生理性的“自我奖赏”效应，从而导致依赖及成瘾。大量的研究表明，中脑边缘DA系统几乎参与了所有成瘾药物的奖赏效应，一切天然的奖赏性刺激基本都是通过作用于该系统，最终引起伏隔核内DA释放增多，从而产生奖赏效应。饮酒可直接或间接地通过DA系统介导奖赏效应，而中脑腹侧被盖区及其主要投射区伏隔核是介导奖赏效应的关键部位，有研究者推测中脑边缘DA系统，特别是伏隔核中DA的变化是产生饮酒渴望的根源。因此，DA受体基因成为精神活性物质依赖与成瘾的遗传候选基因。动物和人类研究已经提示DA能系统参与酒精相关的行为障碍，在伏隔核处DA神经传送的激活被认为参与了酒精与其他滥用的药物的激动和奖赏的效应。在对酒精中毒鼠模型的大量特征性位点的研究中发现了DA受体基因与嗜酒存在着关联性，提示了这种行为的遗传学基础，并且从基因上对小鼠进行控制的研究进一步支持了DA能系统在酒精和药物滥用中的作用。如Phllips等在1998年发现缺乏多巴胺D₂（DAD₂）受体的变异小鼠与野生型嗜酒小鼠相比，对酒精的喜好和敏感性下降。此外，缺乏DAD₂受体的小鼠缺乏鸦片奖赏效应。DA能神经元主要分布在脑内，可分为A₈～A₁₆细胞群，其中A₈～A₁₀细胞群为中脑DA能神经元，比较集中地分布于中脑腹侧被盖区（VTA）；A₁₁～A₁₅细胞群为间脑DA能神经元，分布于下丘脑；A₁₆细胞群位于端脑嗅球，属于中间神经元，另外脊髓中也有DA阳性细胞。脑内DA能神经元发出纤维组成三大神经束，形成三条主要的DA通路：黑质-纹状体通路、中脑-边缘叶通路和中脑-皮质通路。其中后两条通路与精神、情绪及行为活动有关。以始于VTA的DA神经纤维上行路径内侧前脑束、投射至伏隔核（NAS）、纹状体、杏仁核、嗅结构、隔区等构成的中脑边缘DA系统最引人注目，它几乎参加了所有药物依赖的奖赏效应，是奖赏效应产生的神经解剖基础。目前发现的DA受体可分为5种亚型，即D₁、D₂、D₃、D₄、D₅。酒精依赖与DA受体功能改变密切相关，DA受体功能改变包括两个方面：受体数目增加或减少；受体与DA亲和力发生改变。Mobre发现，已形成的慢性自身给药的猴子，其纹状体、伏隔核处D₁受体基因的密度提高。聚合酶链式反应（PCR）技术发现在酒精中毒的早期，DAD₂基因表达增加。Cohen发现，大鼠低酒精浓度（2～3g/kg）所诱发的酒精强化效应可被D₁受体拮抗剂、D₂受体拮抗剂及D₃受体拮抗剂所阻断，而非选择性DA受体拮抗剂仅能使行为反应的频率减少。用D₂/D₃受体激动剂预先处理大鼠，也能使酒精诱导的行为频率减少。Bono也发现DA受体部分激动剂能降低大鼠在酒精和水之间选择时酒精的摄入量，推测其机制可能是D₂/D₃受体激动剂作用突触前膜受体，引起DA释放减少所致。将DA受体拮抗剂直接注入伏隔核能在酒精依赖的早期抑制大鼠对酒精的渴求行为。但D₁受体激动剂对酒精诱导的强化效应无影响，D₂和D₃受体拮抗剂可以用于酒精依赖的临床治疗。结果提示，D₁、D₂和D₃受体活性可能与酒精的强化效应有关，但也有不同的意见，如Higuchis用限制性片段长度多态性聚合酶链反应（PCR-RFLP）方法测定日本人的D₃受体基因发现，D₃受体和酒精中毒无关，而高浓度酒精所诱导的镇静作用可能是其他机制参与的结果。

迄今为止，已经报道D₂R、D₃R、D₄R基因上存在着精神活性物质依赖的脆性（易感性）基因。动物试验表明，DA拮抗剂可增加嗜酒，化学损毁DA 神经元也能强化动物的觅酒行为，推测调节DA系统的基因可能与酒精依赖的发生有关。研究较多的是DA受体D₂（DRD₂）和DA转运体（DAT）。编码DA受体D₂（DRD₂）的基因位于第11号染色体长臂11q22～23，有A₁和A₂两个等位基因。Blum 等对35 例酒精依赖者脑组织的DRD₂基因进行了研究，结果发现携带A₁等位基因的酒精依赖组是24 例（69%），而35 例对照组中仅有7 例（20%）携带A₁等位基因。Hietala 等应用限制性片段长度多态性（RFLP）对芬兰70 例男性酒精中毒患者的DRD₂基因进行研究，发现A₁等位基因频率明显高于同种族的正常对照组。Noble等将嗜酒者按严重程度分为轻、中、重三组进行比较发现，DRD₂的A₁等位基因频率与嗜酒的严重程度呈正相关，表明DRD₂的A₁等位基因频率越高，嗜酒越严重。Conneally指出，虽然表明嗜酒与DRD₂的A₁等位基因有关，但未能证实DRD₂的A₁等位基因与嗜酒基因有连锁，DRD₂的A₁等位基因可能是酒精依赖的高风险因素之一。但是，对这一相关现象尚有争议，因为在有一些研究中很难排除人种因素的影响。1990年，Blum等在一项尸检的研究中发现，酒精中毒患者DRD₂基因的TaqIA系统中，较小的等位基因A₁的发生频率要明显高于对照组，该等位基因在两组中的频率分别为0.37%和0.13%，具有显著性差异。因此，他第一次提出TaqIA₁等位基因与酒精中毒存在关联性的假说。自此以后，许多学者都对DAD₂基因产生了兴趣。Noble亦讲到TaqIA₁和TaqIB₁等位基因与酒精中毒存在相关性。但是他们的结论并未得到广泛的支持，如Edenbeig 等的研究结果显示，TaqIA₁等位基因与酒精中毒没有相关性。虽然对于DRD₂基因多态性的研究结果的相互矛盾层出不穷，但这并没有阻碍各国学者的研究热情。Ponce等于2003年的研究显示，TaqIA基因多态性与酒精依赖患者反社会人格有关。有学者在研究墨西哥人基因与酒精中毒关系时指出，DRD₂ TaqIA和TaqIB等位基因与饮酒起始年龄早密切相关，认为酒精中毒与TaqIA和TaqIB没有相关性。近年来的研究还显示，TaqIA₁与社会人格障碍综合征有关。

随着对DA受体基因与严重酒精中毒相关研究的深入，研究者又把视线转移到DRD₂基因的启动子区域。一项在日本人中进行的研究发现：酒精中毒组-141C Ins等位基因频率比对照组高，这些研究者也倾向于TaqIA₁等位基因与-141C Ins/Del多态性之间的关联研究，却没有发现两者在日本人中存在关联性。另外一项在对墨西哥人DRD₂基因多态性研究中发现，酒精中毒组多DRD₂基因-141C Ins/Del等位基因的基因型频率比对照组明显高，而且当把吸烟者从酒精中毒组和对照组剔除，此结果亦不变。虽然对DRD₂启动子区域的研究进行较晚，但已确知-141C Ins/Del多态性为酒精中毒基因水平上的一大危险因子。民族/种族的差异也可能成为关联性研究的差异结果的重要原因。有学者认为，存在关联性的结果也许是错误的，这种错误可由于等位基因频率在民族不匹配的病例和对照样本中产生差异的结果，在跨民族/种族群体中，TaqIA₁等位基因频率在一个极端的范围里，约为10%～80%。在对照组中，A₁等位基因的频率在不同民族间的变化范围从3.3%～87.5%，这样大范围的频率变化会对样本造成人群分层偏倚，使TaqIA₁与酒精依赖的关联性研究产生影响，比如，美国是一个移民国家，而在美国酒精依赖的问题比较严重，终生患病率在14%～23%，在美国的人群中进行的DAD₂基因多态性与酒精依赖的研究则产生了不同的结果。欧裔美国人（EA）中，物质依赖/多种物质滥用（伴或不伴酒精依赖）与TaqIA₁和TaqIB₁等位基因间存在关联性，而在非裔美国人中（AA）则没有发现这种关联性的存在。Goldman等1997年对南美洲印第安人的研究中没有发现DRD₂基因上的变异与酒精中毒有关，而Claiton 2000年对巴西人的研究结论却与此相反。那么，在美洲以外的人群中的研究结果是怎样的呢？一些学者为了控制分层偏倚带来的影响，分别在几个相同的人群中进行研究，发现民族/种族不同，所得的结果也各不相同，如Amadeo等于1993年对法国人的研究，Hietala等于1997年对苏兰人的研究，都认为DRD₂基因上的TaqIA₁等位基因与酒精中毒有关。在DRD₂与酒精依赖的关联研究中，没有评价酒精依赖的严重程度及没有对对照组进行筛查以排除其他疾病和物质滥用，是导致结论相互矛盾的主要原因。“净化”对照组即使用不存在酒精或其他物质使用相关问题的个体组成对照组在DRD₂相关性的研究中非常重要。Noble等指出，未评估的对照组（即酒精和其他药物问题未被排除）中DRD₂ TaqIA₁等位基因的频率是评估组的两倍，而且，较严重的酒精依赖个体中TaqIA₁等位基因的分布率是评估组的三倍。Blum 等和lawford等分别在1995年和1997年提出相同的观点，认为大多数阴性结果是由于对照组没有对酒精依赖/物质滥用进行评估及酒精依赖样本的严重程度不够。但是事实是否像他们所说的那样呢？有研究者在1998年发表的文章提到，并未发现DRD₂基因多态性与酒精依赖存在关联性的证据，而该研究所选取的样本已是重度酒精依赖组和按《精神疾病诊断与统计手册》第3版修订版（DSM-Ⅲ-R）的诊断标准将情感障碍、酒精中毒，精神异常或药物使用障碍的个体排除在外的对照组。而Goldman 等认为，选用严重的酒精依赖组和/或过于正常的对照组也许会导致样本在年龄及随后的民族上的差异。如果从经验上进行分类，Cloninger 将酒精依赖个体描述为较严重的Ⅱ型，即遗传型，在25岁之前出现酒精相关问题；以及较轻的Ⅰ型，即环境型，在25岁以后出现酒精相关问题。Babor等用另一种分类方法描述了较严重的B型，在25岁以前出现酒精相关问题；A型较轻，在25岁以后出现酒精相关问题。那么，这种酒精中毒/依赖分类方法也许从另一个角度说明了上面那个问题所在。遗传和环境因素在酒精中毒/依赖这种疾病的发生发展上是相互作用的，而这种作用也许是个相对复杂的过程，两者相辅相成的，缺一不可。

DA转运体（DAT）能够阻止突触末端的神经传递，其基因的改变可引起一些成瘾行为的发生。编码DAT的基因位于第5号染色体短臂5p15.3，其DAT₁基因3′末端非编码区的一个40bp片段可出现不同倍数的重复序列，形成可变数串联重复多态性。Sander 等研究发现，伴有戒断症状的酒精依赖和表现为谵妄的酒精中毒患者，该多态性的等位基因频数显著高于对照组，提示DAT₁基因对重度酒精依赖或酒精中毒的发生有一定关联。

八、5-羟色胺能相关基因

5-羟色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）是中枢重要的神经递质，它的发现可追溯到20世纪40年代，Rapport等从血清中分离出一种缩血管物质，命名为 血清素（serotonin），之后确定其结构为5-HT。它广泛参与动物及人的情绪、睡眠、性功能、疼痛、食欲、记忆以及内分泌等生理功能。近年来许多研究发现，5-HT与饮酒行为有着密切关系，5-HT能低下对酒精依赖形成起到了某种中介作用。中枢5-HT缺乏（脑脊液中低浓度的5-HT代谢产物和血小板5-HT含量低）被认为涉及酒精偏爱和依赖的发病机制。5-HT的前体是色氨酸（tryptophane，TP），TP在神经元内经色氨酸羟化酶（TPH）的作用，生成 5-羟色氨酸（5-hydroxytryptophane，5-HTP），再经5-羟 色氨酸脱羧酶的作用生成5-HT。TPH是5-HT合成过程中的限速酶，TPH水平和活性的高低直接影响中枢5-HT的水平。5-HT能被5-羟色胺转运体（5-HTT）这种单一蛋白质转运入突触前神经元。5-HTT通过从突触间隙中移除5-HT而决定突触后受体介导信号的量和作用持续时间，从而在5-HT神经递质的微调中起关键作用。

5-HT有多种突触前后受体亚型，迄今为止，在人类的中枢神经系统至少发现了14种5-HT受体亚型，分别是5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E、5-HT1F、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、5-HT5B、5-HT6，以及5-HT7，可分为7个亚家族，即5-HT1～5-HT7。5-HT与这些受体结合后发挥生物学作用。近年来，酒精依赖的遗传学研究很多集中在这些5-HT相关的基因上。TPH基因定位于11号染色体短臂14～15.3区（11p14～p15.3），长约29kb，至少包括11个外显子，一个5′端非转录区。在内含子7中存在两种多态性，在218和779位核苷酸处出现A/C置换，即A218C、A779C。有学者发现TPH基因与脑脊液内5-HT代谢产物（5-羟吲哚乙酸）浓度有关，与有暴力冲动行为的患者的自杀企图有关。还有人发现TPH（A779C）多态性与自杀、严重的自杀企图以及酒精依赖有关联。相反的，有学者研究发现，TPH基因多态性与酒精依赖的自杀企图无关联，TPH（A779C）多态性与通过气质性格量表（TCI）所检查出的冲动行为没有关系。1987年Cloninger提出将酒精依赖分为两型：Ⅰ型，发病较晚，男女均可发病，且反社会行为不显著；Ⅱ型，发病较早，只见于男性，明显受到遗传因素的影响，特征是有攻击及违法行为。有学者研究Ⅱ型酒精依赖者与TPH基因的相关性，结果未发现有关联。

编码5-HTT的基因位于第17号染色体长臂17q11～12，共有3种多态性。其中启动子区域的SLC6A4基因是酒精依赖遗传病因学研究中的热门基因，有两个等位基因，S和L。由跨度约为35kb的14个外显子组成，有保守的外显子/内含子结构及相对较少的5′端非编码区和调节序列。许多研究者认为，该基因的启动子区的44bp的插入/缺失多态（5-HTTLPR）以及第2内含子区的可变数目串联重复（5-HTTVNTR）多态性可能与酒精依赖的发生有关。学者们根据启动子区多态性将5-HTT基因分为L/L、L/S、S/S等基因型，有些学者认为 酒依赖（alcoholic dependence）与L/L型有关系。L/L型的男性在20岁时对酒的反应水平很低，认为是发生酒精依赖的因素。还有学者研究了47个父亲嗜酒家庭中62名儿童，其中L/L基因型的16名儿童比46名S/S或S/L基因型儿童表现出显著的失控行为和负性情绪。更多的报道是S型等位基因与酒精依赖的关联。有人研究92名酒精依赖者和他们父母的5-HTTLPR基因型，发现S型等位基因有优先传递，从102个杂合子父母中65次传递给后代，因而认为S型等位基因与酒精依赖风险相关。对法国人104个酒精依赖患者和38个对照者的研究发现，S型等位基因频率的患者明显高于对照组。有研究发现S型等位基因与并发抑郁的酒精依赖并无相关性，但是与该患者的自杀倾向显著相关。S/S基因型患者的自杀愿望更强烈、次数更多。对芬兰人的研究也发现，S型等位基因与合并有反社会人格特征及冲动性、习惯性暴力行为的早发型酒精依赖患者（Ⅱ型酒精依赖）相关。Hammoumi 等研究显示，酒精依赖者S等位基因频率明显高于正常对照组。Lichterman 等用传递/不平衡检验方法分析，也得出类似的结果。相反的报道亦很多，有学者对酒精依赖者及其父母、同胞的研究未发现5-HTT基因与之有关。学者在日本人群中的研究也未能证明S型等位基因与严重酒精依赖患者戒断症状及反社会行为有相关性。5-HTTVNTR多态性包括10（STin2.10）、12（STin2.12）个重复的常见序列和9（STin2.9）个重复的罕见序列。目前对于酒精依赖与5-HTT基因第二内含子多态性关系的研究较少，有学者发现该多态性与抑郁障碍和强迫症有关联，而很多研究显示酒精依赖与两者的发病机制存在许多相似性。所以，对5-HTTVNTR多态性与酒精依赖关系的研究就很重要了。5-HT2A受体在中枢主要分布于皮质，以新皮质的密度最高，其功能为控制食欲、调节体温、睡眠及心血管的功能。各种抗精神病药和抗抑郁药对5-HT2A受体有不同程度的亲和力。5-HT2A受体功能及表达水平的不同是由5-HT2A受体基因多态性所决定的，5-HT2A受体基因有5种多态性。5-HT2A受体基因定位于第13号染色体q14～q21区。较活跃的两个基因多态性为T102C和A1438G。俄罗斯学者对俄罗斯民族的酒精依赖者的A1438G多态性进行了分析，结论是俄罗斯民族的男性患者G/G基因型与发病较早的酒精依赖有关系；35岁以上的俄罗斯男性更易患病。在德国，有学者研究了135名酒精依赖患者A1438G多态性，同时测评了其冲动攻击行为，具有的反社会型人格或 边缘型人格障碍（borderline personality disorder，BPD），结果发现，具有更多冲动行为的酒精依赖者与5-HT2A1438A有关系，在排除反社会型人格或边缘型人格障碍外，此种关系仍然存在。他们发现酒精依赖是独立于人格障碍之外而与5-HT2A有关的。276名法国肥胖者中发现低能量饮食和酒精摄入与5-HT2A A1438G的A等位基因有关。Makamura 等研究一组日本酒精依赖患者的5-HT2A受体基因A1438G 基因多态性，发现具有ALDH2*2等位基因的酒精依赖者G等位基因频率显著高于正常对照组，他们认为5-HT2A在酒精依赖中起作用但较弱。也有研究显示酒精依赖及酒精依赖的自杀行为与5-HT2A，T102C多态性无关系。

此外，5-HT1B受体和5-HT2C受体基因多态性研究也较多。5-HT1B受体位于5-HT神经元和非5-HT神经元的神经末梢的突触前膜，其抑制神经递质的释放，与攻击行为有关。有学者发现基因敲除的小鼠表现出酒精饮料的摄入明显增加，对酒精的耐受性亦增强，同时表现出更强的冲动和攻击性。有学者对芬兰和美国西南部部分人群5-HT1B基因的两个多态位点G861C和D6S284进行研究，结果发现这两个基因位点都与反社会型酒精依赖（Ⅱ型酒精依赖）有关联。5-HT2C受体主要分布于边缘系统、基底神经节、下丘脑以及脑室脉络丛。体外电生理学研究表明，5-HT2C通过对5-HT2C受体起作用而使大脑腹侧被盖区（VTA）内的含多巴胺的神经元去极化，还可以通过刺激 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能中间神经元而间接影响多巴胺神经元的活性。5-HT2C受体亚型的激活可以对VTA内的多巴胺系统发挥很强的抑制作用，使多巴胺的量大大减少而减少对依赖性药物的渴求。

九、谷氨酸能相关基因

谷氨酸是中枢神经系统中重要的兴奋性氨基酸，在脑内分布广泛，几乎所有神经元兴奋都与谷氨酸有关，因此谷氨酸系统对调控大脑功能至关重要。近年来一些研究表明，酒精可引起谷氨酸及其受体N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）功能变化，而该系统功能异常又可促使饮酒者对酒的渴望，导致戒断后复发。研究发现酒精对谷氨酸及受体的直接作用是抑制。小剂量的酒精即可抑制NMDA受体，减弱兴奋电信号，使突触后神经元递质（如多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等）释放减少。在很多脑区的NMDA受体对酒精的抑制作用均敏感，包括大脑皮层、伏隔核、间脑、杏仁核、海马、蓝斑、VTA以及小脑。

研究发现，NMDA受体（NR）2B亚基对酒精的抑制作用尤其敏感，而NR2C和NR3亚基对酒精的敏感性稍差。酒精通过非竞争机制以及对NR2亚基的磷酸化作用而抑制NMDA受体。由于酒精对NMDA受体功能的抑制，反复饮酒能够引起各种NMDA受体亚基的功能上调，包括大脑皮层和海马的NR1、NR2A以及NR2B亚基。由于NR1亚基存在很多的剪接变体，因此酒精对其的作用没有NR2A和NR2B那样持久。NR2B表达的变化与NR2B基因的甲基化有关。酒精使VTA和杏仁核内的NR1表达上调，而这些区域是酒精强化作用的关键区域。缺少NR2A亚基的小鼠对高剂量酒精的抑制作用不能够发生耐受现象，也不能够形成酒精相关的条件性位置偏爱。长期酒精接触后，中枢神经系统NMDA受体对NMDA敏感性增强，结合增多，称为NMDA受体的超兴奋性，这是酒精戒断症状（尤其是戒断期癫痫样发作）和神经兴奋毒性作用的主要原因之一。放射配体结合法研究显示，酒精依赖大鼠纹状体与伏隔核NMDA受体功能增强；蛋白印迹法检测NMDA受体亚基结果显示：大脑皮层和海马的NMDA亚基NR1、NR2A和NR2B的mRNA和蛋白水平增高；嗜酒鼠伏隔核中谷氨酸释放较非嗜酒鼠增加。这些研究表明谷氨酸系统功能改变在酒精依赖的发病机制中发挥重要作用。Zhu等研究发现，中央杏仁核区域的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异嗯唑-丙酸（AMPA）/KA受体对于酒精的奖赏效应起到很重要的作用。Bachteler等研究发现在对条件性觅酒行为的反应中NMDA受体所起作用较小，而非NMDA的离子型谷氨酸受体，特别是AMPA受体与此行为有关。Sanchis-Segura等用AMPA受体 Glu RC亚基敲除的小鼠证实了这个亚基在信号诱导的觅酒行为中的特殊作用。酒精也能够改变Ⅰ组代谢型谷氨酸受体（mGluR）功能。酒精能够抑制mGluR介导的磷脂酶C活性，并且使海马中的mGluR1、mGluR3、mGluR5和mGluR7等各种mGluR基因的表达减少。Worst等发现遗传性嗜酒大鼠品系alko酒精（alko alcohol，AA）与非嗜酒鼠品系和alko非酒精（alko nonalcohol，ANA）相比，代谢型谷氨酸受体（MGR）3的mRNA水平明显下调。Preuss等研究了德国酒精依赖人群戒断期抽搐发作和震颤性谵妄与GRM7、GRM8基因多态性的关系，但未发现明显的相关性。

十、遗传相关障碍

有研究显示，酒精依赖者的女性亲属中抑郁症的患病率高，相当于其男性亲属中酒精依赖的患病率；酒精依赖合并情感性疾病亦具有家族性。另有调查提示，Ⅱ型酒精依赖患者的女儿被寄养，酒精依赖的发生率不高，但躯体化障碍的发生率较高。各种行为障碍也常见于酒精依赖个体或其后代中，如本人的反社会行为，子女中的注意缺陷多动障碍、对立违抗性障碍、品行障碍和其他物质滥用等。

（邬素萍 高 静）