第二节　临床毒理学概述

起源于对人类中毒现象的观察和研究的毒理学，目前研究范围从传统外源性化学物外，拓展到包括物理和生物因素，主要探讨这些因素对生物有机体的有害作用及其作用机制，进而预测其对人体和生态环境危害的严重程度，为其确定安全限值和采取防治措施提供科学依据。毒理学近年发展迅速，分类非常复杂，从研究内容上可分为描述性毒理学、机制性毒理学和管理毒理学（也称为法规毒理学）三部分；从研究领域可分为药物毒理学、环境毒理学、食品毒理学、工业毒理学、临床毒理学、法医毒理学、分析毒理学、军事毒理学、管理毒理学等；从研究的靶器官或系统可分为肝脏毒理学、肾脏毒理学、神经毒理学、生殖毒理学、免疫毒理学、皮肤毒理学、血液毒理学等。尽管毒理学属于生物学范畴，但其与临床医学关系的密切与重叠，尤其与将急性中毒作为亚专业的急诊医学交叉渗透。临床更多的关注中毒作用机制及毒物作用时相或过程（毒物代谢动力学）。毒物动力学是以药物动力学的基本理论和方法为基础发展起来，研究毒物在吸收、分布、生物转化和排泄过程中随时间发生的量变规律，阐明毒物在体内的分布、数量与时间关系及毒理作用，包括毒物代谢动力学（toxicokinetics）和毒物效应动力学（toxicodynamics）。有关毒物动力学的阐明，将为急性中毒的精准医疗提供依据。如目前广泛应用，被作为清除毒物的“广谱”排毒措施——血液净化疗法，只有在毒物动力学认识的基础上，才能把握合适的时机，合理应用，避免滥用和误用。

物质毒性作用对人体健康影响评估参数及应用

危险性评估是指危害因素对人体健康引起已知或潜在危害效应的可能性的评估。非致癌毒性效应危险度评价中采用“安全剂量”的概念，主要依据动物毒性实验获取的未观察到损害作用的最大剂量（no observed adverse effect level，NOAEL）或基准剂量下限值（the 95% lower confidence limit of benchmark dose，BMDL），结合不确定系数或安全系数推导不同的健康影响评估参数。

健康影响评估包括急性和慢性影响评估，以及针对不同场景的评估。本书主要介绍急性健康影响评估，但因在临床医学实践中常常要对毒物接触者解释其长期健康危害，以及制定健康监护指标和方案，所以也介绍了重要慢性健康影响参数。急性人体健康影响评估参数主要有急性参考剂量（acute reference dose，ARfD）、半数致死剂量或浓度（lethal dose/concentration fifty，LD50或LC50）、最低中毒剂量或浓度（toxic dose/concentration low，TDL0或TCL0）和最低致死剂量或浓度（lethal dose/concentration low，LDL0或LCL0）等。慢性人体健康影响评估参数主要有WHO/FAO制定的每日容许摄入量（acceptable daily intake，ADI）、每日耐受摄入量（tolerable daily intake，TDI），EPA制定的参考剂量（Reference dose，RfD）以及职业卫生机构制定的职业接触限值（occupational exposure limit，OEI）等。

健康影响评估参数制定是基于不同的假定场景，各参数的制定原则、假定的暴露期限、考虑的人群范围、关注的毒性终点等不尽相同，由此决定在实际应用中需根据评估目的加以综合考虑。

（一）急性毒性危害评估指标

1.急性毒性危害基本评估参数

急性毒性是指单剂量或24小时内多剂量接触某物质，或吸入接触4小时后出现的有害效应。评价急性毒性的经典参数是半数致死剂量或半数致死浓度（LD50或LC50），此参数常用于急性毒性分级。然而，单纯采用LD50评价急性毒性并不能全面反映毒性，尤其对刺激性和腐蚀性效应，因此近年有提出急性毒作用带的概念，是指LC50或LD50与急性阈浓度或剂量的比值，该值越小表示引起机体发生急性死亡的潜在危险性越大。其他常用的急性毒性危害评估参数有最低致死剂量或浓度（MLD、LDL0或MCL、LCL0）、最大耐受剂量（LD0或LC0）、绝对致死剂量或浓度（LD100或LC100）和最低中毒剂量或浓度（TDL0或TCL0）。TDL0或TCL0是指已知的或报道的引起受试对象（人或动物）发生健康损害效应的最低剂量或浓度。

多数参数直接通过动物实验获取，因暴露途径、实验动物种属和实验条件的不同，结果存在差异，将动物实验获得的参数直接应用于中毒事件处置和中毒患者救治中可能存在较大的不确定性，可能导致危害评估结果偏离事实。通过对人类中毒个案病例或突发中毒事件中暴露量和毒效应资料的分析，可获得部分物质的人类最低中毒剂量或浓度（TDL0或TCL0）以及最低致死剂量或浓度（LDL0或LCL0），如文献报道人类经呼吸道暴露光气的TCL0为50ppm/5M、25ppm/30M，男性LCL0为360mg/（m3·30M）等，源于人体的评估参数在中毒事件处置和中毒患者救治中具有重要的作用，此类参数的水平随着对中毒事件或中毒个案病例毒性资料的积累和毒性认识的提高发生相应的变化。

2.急性参考剂量（ARfD）

人类可经食品、饮用水等暴露于危害物质，通常采用ADI、TDI或RfD来评估长期暴露引起的慢性危害。然而在实际生活中尤其突发中毒事件时人群会短期暴露于剂量高于ADI、TDI或RfD的危害物质，由于一些化学物质具有明显的急性毒性，此时采用ADI、TDI或RfD等指标评价短期暴露引起的急性危害并不合理。因此，为了能准确评价短期暴露引起的急性健康效应从而建立ARfD。

ARfD指食品或饮水中某种物质在较短时间内（通常指一餐或一天内）被吸收后不致引起目前已知的任何可观察到的健康损害的剂量。荷兰首先于2000年颁布实施了《荷兰农药评价-ARfD建立指南》，欧盟和WHO于次年出台了相关文件，JECFA针对农药急性毒性评估制定了ARfD，目前WHO已为多种农药建立了ARfD值。ARfD基于急性毒性实验建立，以急性暴露相关的敏感毒性终点的NOAEL或观察到损害作用的最低剂量（lowest observed adverse effect level，LOAEL）为基础数据，ARfD=（NOAEL/LOAEL）/（安全系数SF×修正系数MF）。

3.短时间职业接触限值

从事职业活动的作业工人因其健康效应、工作环境和危害物质暴露方式等特点不同于社会人群，为控制作业环境中毒物对其健康影响，我国国家卫生健康委员会、NIOSH、OSHA和ACGIH等制定了短时间职业卫生接触限值。在我国短时间职业接触限值为短时间接触容许浓度（permissible concentration-short term exposure limit，PC-STEL）、最高容许浓度（maximum allowable concentration，MAC）和超限倍数。PC-STEL是指在遵守时间加权平均容许浓度（permissible concentration-time weighted average，PCTWA）的前提下容许短时间（15分钟）接触的浓度；对于未制定PC-STEL的危害物质采用超限倍数；最高容许浓度是指在工作地点，在一个工作日内任何时间均不能超过的浓度。虽短时间职业限值是为保护职业人群健康而制定，但以此值为基准，对判断突发中毒事件危害和中毒患者病情判定有一定参考意义。

（二）慢性健康影响评估指标

1.每日容许摄入量（ADI）

针对人类长期接触的食品添加剂以及食品中残留的农药和兽药等，为评估长期暴露引起的慢性危害制定了ADI。ADI指人类每日摄入某物质至终生，而不产生可检测到的对健康产生危害的量，单位为mg/（kg·bw）。ADI是不可能引起健康危害效应的慢性暴露量的估计值，并非绝对安全的剂量。大多数毒理学家认为不能将低于或高于ADI水平的暴露理解为“可接受”或“不可接受”，在ADI水平引起危害效应的可能性极低，却并不能保证在此暴露水平所有个体都无发生危害效应的风险。

ADI值多以动物实验获取的NOAEL值或BMDL值为建立基础，其计算公式为ADI=NOAEL/SF或ADI=BMDL/SF；SF为安全系数，考虑到动物实验数据外推至人群中的不确定性而设定的参数，涉及种间差异、种内个体差异和数据质量等，通常取安全系数为100；安全系数中“安全”一词可能含有“绝对安全”的含义，故安全系数现被称为不确定性系数（UF）。以LOAEL代替NOAEL值时需额外考虑10倍的安全系数或不确定系数。

2.耐受摄入量

某些物质对健康本身没有任何功能，针对此类物质采用每日容许摄入量（ADI）评估慢性危害不太恰当，因而引入每日耐受摄入量（TDI）的概念，其定义和推导过程与ADI类似。此类食品污染物包括部分重金属、环境污染物如二英以及真菌毒素、食品添加剂中杂质、食品接触材料中的迁移物质、因使用动物饲料添加剂产生的残留或兽药制剂的非活性成分等。

在制定某些污染物TDI的过程中，当缺乏可靠的数据支持，人群对其暴露量接近JECFA关注的水平时，使用“暂定”一词，以体现评估的暂时性。对于不会在人体蓄积的污染物如砷等制定暂定的每日最大可耐受摄入量（provisional tolerated daily intake，PMTDI）；对于可能会在人体蓄积的污染物如铅、镉、汞等制定暂定的每周可耐受摄入量（provisional tolerated weekly intake，PTWI）和暂定的每月可耐受摄入量（provisional tolerated weekly intake，PTMI）。

3.参考剂量（RfD）

美国环境保护署针对环境介质中的化学物建立了参考剂量（RfD），系指日平均剂量的估计值，当人群（包括敏感人群）终生暴露于该水平时，预期发生危害效应的危险极低，或者实际上检测不到，单位为mg/（kg·d）。与ADI、TDI关注经口暴露不同，吸入暴露的参考剂量称为参考浓度（RfC）。对于非致癌毒性效应RfD是用来衡量潜在危害效应的参考点，当低于RfD时物质引起危害效应的可能性极低，随着超过RfD的暴露频次和/或暴露程度的增加，发生危害效应的可能性增加。如同ADI，在RfD的实际应用中，不应将低于或高于RfD剂量的暴露理解为是“可接受”或“不可接受”。RfD与ADI其内涵和推导方式类似，美国环境保护署对ADI进行了适当的修正，由于RfD基于更严格定义的方法学，故RfD可能优于ADI。RfD多数以动物实验获取的NOAEL值或BMDL值为建立基础，计算公式为RfD=NOAEL/（UF×修正系数MF）或RfD=BMDL/（UF×修正系数MF）；其不确定系数和修正系数如表1-1-1所示。

4.时间加权职业接触限值

针对职业活动中长期接触的具有慢性毒性的危害物质，为控制其对作业工人健康产生慢性危害，我国制定了时间加权平均容许浓度（PC-TWA），指以时间为权数规定的8小时工作日、40小时工作周的平均容许接触浓度。与ADI、RfD的制定原则略有差异，OSHA和ACGIH制定职业卫生接触限值的原则为终生工作生命期暴露而不在健康或功能上遭受实质性损害或不致不良健康危害效应；我国规定劳动者在职业活动中长期反复接触，对绝大多数接触者的健康不引起有害作用；WHO于2000年提出的职业接触限值是指工作场所空气中有害物质处于该限值浓度时，在工人一生中对其健康的损害效应不会达到“显著危险”（significant risk）的程度。

（三）健康影响评估参数推导方法

在风险评估“安全剂量”如ADI、TDI或RfD的制定中主要采用的推导方法为NOAEL法和BMDL法。

1.未观察到损害作用的最大剂量（NOAEL）法

NOAEL是指通过动物实验确定的未引起某种损害的最高剂量。将暴露组和对照组的效应或反应水平进行统计学分析和/或专家专业角度评估分析，确定的未引起具有统计学差异和/或专业差异的剂量水平。不同的毒性终点可得不同的NOAEL值，以其最低值为NOAEL。某实验设置对照组A和B、C、D三个剂量组后观察毒性效应，B组其效应水平与对照A组差异无统计学意义，C组其效应水平与对照A组差异具有统计学意义，即确定B计量为该毒性终点的NOAEL，C为该毒性终点的LOAEL；进一步可依据NOAEL为基础制定ADI或TDI以及准则值，其数量关系如图1-1-1所示。

虽然NOAEL被称为未观察到损害作用的最大水平，但是NOAEL剂量并不等同于无风险。对于量效应和质效应终点在NOAEL水平，会存在平均具有5%和10%的风险。NOAEL值必须是实验设置剂量之一，而且NOAEL忽略整体的剂量-反应关系，样本量对NOAEL值的大小可产生较大影响。

2.基准剂量法

基准剂量是指针对一个毒性终点，利用其所有的剂量-反应/效应数据建立剂量-反应/效应关系模型，并计算在某一特定反应水平时剂量可信区间的下限。以不同剂量观察到的反应/效应拟合剂量-反应/效应模型，以效应或反应水平增加5%或10%的基准反应或效应对应的剂量为基准剂量（BMD），基准反应/效应95%可信限的上限和下限对应的剂量分别为基准剂量下限值（BMDL）和基准剂量上限值（BMDU），以BMDL为基础建立健康影响评估参数。BMDL推导以及依据BMDL为基础制定ADI或TDI以及进一步制定准则值时，其数量关系如图1-1-2所示。

（四）健康影响评估参数的应用及其注意事项

1.ADI和TDI值的应用

ADI和TDI值是针对某一物质可接受或可耐受的总摄入量，包括饮用水和食品等多种来源。在制定各项准则值和危险性管理策略时需要考虑将ADI或TDI分配给不同的暴露介质，以保证所有来源的每日摄入总量不超过限值。近年我国饮用水污染事件时有发生，以非遗传毒性物质饮用水准则值制定为例，说明相关参数的应用。WHO通常考虑饮用水摄入份额为10%，可根据实际调整为1%～80%。准则值（guideline value，GV）=（TDI×BW×P），BW为体重，P为摄入量份额。以呋喃丹和四氯化碳为例说明准则值的推导（表1-1-2）。

建立TDI时通常考虑了很大的不确定性系数，当介质如饮用水中污染物浓度短期超过准则值时，可能不会对健康有明显影响或增加风险，其超标程度和暴露时间长短因污染物不同而异。由于WHO推荐的大部分准则值以及我国《地表水环境质量标准》（GB3838—2002）和《生活饮用水卫生标准》（GB5749—2006）与人类终生可耐受的暴露水平相关，仅对少数物质的急性毒性作用加以考虑，因此准则值难以在饮用水污染应急方面给予全面的指导，依上述准则值作为水污染事件应急处理的决策依据时可能会夸大污染的危害性。在饮用水污染事件应急处理中，应参考急性暴露安全阈值，水污染事件急性人体健康风险评估和急性暴露安全阈值研究目前为一个新的研究领域。

2.RfD在中毒相关风险管理中的应用

环境影响评价中，人体健康影响评价采用RfD和暴露量来评估长期暴露的健康风险。从管理目的出发，可假设RfD水平所对应的健康危害的风险为10-6（百万分之一），即10-6的风险水平所对应的暴露剂量为RfD水平；此处10-6应为个体终生（70年）发生某种健康危害的概率。基于该假设可将RfD与风险水平通过模型关联，评价非致癌物健康风险的数学模型：P=D/RfD×10-6，其中D为非致癌物的单位体重日均暴露剂量，P为发生特定健康危害的终生风险。

日均暴露剂量D的计算公式为D=（C×IR×EF×ED）/（BW×AT），各指标具体含义如表1-1-3所示，皮肤暴露IR计算公式为IR=SA×PC×ET×CF，其中SA为皮肤接触面积（cm2）、PC为皮肤渗透常数（cm/h）、ET为暴露时间（h/d）、CF为体积转换因子（1L/1000cm3）。

3.职业接触限值的应用

职业接触限值应用前，要了解其建立前提条件是在工作场所的暴露评估中，通常未对特殊群体加以特别的考虑，其假设前提为劳动者中不包括儿童与老人，进一步假设为开展就业前体检和常规体检，可以对敏感性的工作人群进行“附加关注”管理。因此，可行的工作场所的暴露水平，通常不是根据劳动力中的特殊群体确定的。我国建议以人群资料为职业接触限值制定依据时，安全系数可为1～3倍；当仅根据毒理学资料即以慢性毒性实验LOAEL或NOAEL为起点，安全系数可为2～20倍。在职业病危害因素评价和检测中，应用职业接触限值对工作场所的卫生学状况进行评价。PC-TWA和PC-STEL或超限倍数配套使用，对制定了PC-TWA的因素，同时需考虑PCSTEL或超限倍数，以控制长时间浓度符合标准时的上限值漂移。

（五）物质毒性分级

物质毒性判断是参照分级确定，多个国际组织和不同国家行业都有开展物质毒性分级标准的工作。从这些分级标准可以看出，各标准间在分级和界限值都有较大差别。WHO将化学品急性毒性分为3级，分别是剧毒、有毒和有害（表1-1-4），欧盟委员会（表1-1-5）、日本国立医药品食品卫生研究所、中国铁道部［《危险货物运输包装类别划分原则》（GB/T 15098—94）］等机构也采用了相近的分级，此分级接近公众认知，简单明了，但其表述对毒物危害控制管理来说过于宽泛，难以操作。针对特定毒性分级，WHO给出了针对农药的危险度分级方案（表1-1-6），分为4级，此危险度4级分类其他机构也普遍应用，如美国环保局的急性毒性分类标准、国家卫生健康委《化学品毒性鉴定技术规范急性毒性分级标准》（表1-1-7）等。

以上分级标准多用于化学品安全管理或毒性评估，多样表述在应用中带来诸多问题，1992年联合国环发会议通过的《21世纪议程》中提出“建立全球统一的危险分类和配套的标签制度……”2017年发表的《全球化学品统一分类和标签制度》（GHS）第7次修订版给出的分类标准将物质急性毒性分为5级（表1-1-8）。此分级理论上为全球统一标准，在我国环境保护行业标准《新化学物质评估导则》（HJ/T154）中急性毒性分级标准基本采纳了GHS分级标准，将5个级别从高到低定义为剧毒、高毒、中毒、低毒和实际无毒，前4个级别与GHS分级完全相同，第5级用了半开放数值。对比以上分级标准，GHS分级较为严谨，适用各类急性中毒。

（六）毒性效应类型

物质对生物体作用产生的效应类型广泛多样，其中有些效应是有益的，一些是有害的，或有益和有害效应共存。例如，每种药物都有一种或数种适应证，这些适应证和治疗目标有关，所有其他效应，相对于该药物治疗指征而言均属非期望效应（undesirable effects），也称为副作用（side effects），其中一些副作用导致健康受到损害，称为不良反应（adverse Reactions）。再如，碘、铁、铜、锌、锰、钴、钼、铬、硒、氟等是人体必需微量元素，但也能对人体产生危害的效应。了解物质毒性效应对中毒患者治疗有重要意义。

1.变态反应

也称超敏反应，是指物质产生免疫介导的有害反应，按免疫机制的不同可分为4类，与外源性物质引起中毒反应有关的主要是Ⅰ型变态反应、Ⅲ型变态反应和Ⅳ型变态反应。

（1）Ⅰ型变态反应：

即速发型（Ⅰ型变态反应），又称过敏反应，其特点是由IgE介导，肥大细胞和嗜碱粒细胞等效应细胞以释放生物活性介质的方式参与反应；发生快，消退亦快；常表现为特定功能紊乱，而无严重的病理损伤；有明显的个体差异和遗传倾向。此型是预先接触一种物质（或结构相似物）导致致敏状态，随后一旦接触极少量同样物质就可以激发起Ⅰ型变态反应。因此，变态反应的群体剂量-反应关系曲线难以获得，故部分专家认为此型为非剂量相关性反应。然而对于特定个体来说，此型变态反应确实与剂量有关。Ⅰ型变态反应有时极为严重，甚至引起迅速死亡。大多数化合物及其代谢产物的分子量较小，不足以被人体免疫系统识别，因此，首先要与内源性蛋白质结合形成抗原，也就是说进入人体的有机和无机化合物多为半抗原。首次接触外源性物质并形成的半抗原-蛋白质复合物，其诱导体内生产足够抗体约需要1～2周时间。此后，如再次接触此物质就会激发抗原-抗体反应，出现典型的Ⅰ型变态反应表现。最常见的Ⅰ型变态反应疾病有皮肤黏膜过敏症（荨麻疹、湿疹、血管神经性水肿）、呼吸道过敏反应（过敏性鼻炎、支气管哮喘、喉头水肿）、消化道过敏症（食物过敏性胃肠炎）和全身过敏症（过敏性休克）。

（2）Ⅲ型变态反应：

即免疫复合物型，其主要特点是：游离抗原与相应抗体结合形成免疫复合物在局部沉积，通过激活补体，并在血小板、中性粒细胞及其他细胞参与下，引发一系列连锁反应而致组织损伤。免疫复合物沉积的影响因素为：①循环免疫复合物的大小，一般来讲分子量约1000kDa、沉降系数为8.5～19S的中等大小的可溶性免疫复合物易沉积在组织中；②机体清除免疫复合物的能力；③抗原和抗体的理化性质，复合物中的抗原如带正电荷，就容易与肾小球基底膜上带负电荷的成分相结合沉积；④解剖和血流动力学因素，对复合物的沉积位置重要。炎症介质作用和抗原抗体的相对比例也与Ⅲ型变态反应严重程度有关。在国内发生的数起大豆所致关节炎、心包炎相关事件与此型变态反应机制有关。

（3）Ⅳ型变态反应：

即迟发型变态反应，是由特异性致敏效应T细胞介导的。此型反应局部炎症变化出现缓慢，接触抗原24～48小时后出现高峰反应。机体初次接触抗原后，T细胞转化为致敏淋巴细胞，使机体处于致敏状态。当相同抗原再次进入时，致敏T细胞识别抗原，出现分化、增殖，并释放出多种淋巴因子，吸引、聚集并形成以单核细胞浸润为主的炎症反应，甚至引起组织坏死。部分接触性皮炎、铍引起的损伤等与此机制有关。

2.特应性反应（特异体质反应）

是由遗传因素决定的对毒物产生的异常生物学反应。所谓特应性反应的个体，在反应性质上与其他个体没有明显差异，所不同的是反应的程度，表现为对低剂量毒物异常敏感，或是对高剂量毒物极其不敏感。例如一些人对亚硝酸盐和其他导致高铁血红蛋白血症毒物异常敏感，现发现此特应性人群呈常染色体隐性遗传，表现为NADH-细胞色素b5还原酶活性缺乏，进一步研究显示这种特应性反应的遗传基础是编码127位上单个核苷酸改变，丝氨酸取代脯氨酸。

3.耐受性

在曾经接触某种毒物或结构相似物，再次接触时该毒物毒性效应程度减低，机体的这种状态称为耐受性。产生耐受性主要有两种机制，其一是到达靶器官毒物数量减少（配置耐受），如四氯化碳的耐受是造成肝损伤的活性代谢物三氯甲基自由基合成减少；镉中毒耐受性是由于金属硫蛋白的诱导合成，其络合了更多镉，使得镉毒性降低；其二是组织对毒物的反应性降低，至今其机制不详。

4.速发毒性和迟发毒性

速发毒性效应是指接触毒物后迅速出现或发生的毒作用，而迟发毒性效应是指接触毒物后经过一定时间间隔才出现的毒作用。基于毒物作用特点，多数中毒为速发毒性效应。但少数毒物因其特殊致病机制，会表现为迟发毒性效应，如有机磷酸酯类农药中毒患者表现的迟发性神经病、一氧化碳中毒患者出现的迟发性脑病，以及磷酸三邻甲苯酯（TOCP）接触后数天才出现症状、含鹅膏毒肽蘑菇中毒肝损伤潜伏期2天、某型发烟罐吸入后部分患者发病潜伏期数日到数十日等。毒物致癌性是迟发毒性效应。

5.可逆性毒效应和不可逆性毒效应

毒物所致损伤是否可逆在很大程度上取决靶器官（组织）的再生修复能力。肝脏等器官再生能力很强，因此大部分损伤是可逆性效应；而中枢神经系统损伤，则多数是不可逆性的，因中枢神经细胞不能再生也无法替换。致癌和致畸被视为不可逆性效应。

6.局部毒效应和全身毒效应

局部毒效应是生物体与毒物最初接触部位发生的毒作用。皮肤接触或经口摄入腐蚀性物质，或吸入刺激性物质所引起的病变均出现在最初暴露部位。全身毒效应是毒物吸收进入血液，再分布到产生毒效应的器官或其他部位，导致全身中毒表现。具有全身毒效应的毒物对各器官、组织的损害程度并不一致，往往仅对特定器官产生严重损害，这个特定器官对这种毒物来说就称为靶器官。

（七）毒物的吸收、分布、转化和排泄

毒物通过不同途径被吸收进入血液，继之分布于体内的组织和脏器，通过生物转化和排泄，从体内消除。毒物在体内过程任何一个环节都可影响化学物在作用位点（靶器官或靶组织）的毒物浓度，从而最终决定毒物对机体损害和临床表现。

1.毒物的吸收

毒物进入机体主要经呼吸道、消化道、皮肤黏膜吸收，少数情况下也可经肌肉、静脉等途径吸收，同一毒物不同的进入途径，其毒物代谢动力学也不完全相同，对机体的损害也呈现不同特点。

（1）经呼吸道吸收：

气体、蒸气或气溶胶状态毒物，主要经呼吸道侵入；气体有刺激性或有异味可引起反应或警觉，而无色无味、无刺激性的气体或蒸气常不被觉察以致吸收量大，而较易发生急性中毒，如溴甲烷、氧化铊、三烷基锡、一氧化碳等。有些刺激性气体浓度过高时（如硫化氢在1000mg/m3、二氧化硫在5240mg/m3、氯气在3000mg/m3、氨在3500mg/m3）可导致“电击样死亡”，可能由于呼吸中枢麻痹或反射性心跳骤停及喉痉挛致窒息所致。环境中惰性气体如氮气、甲烷等含量增高，致空气中氧分压降低至6kPa时，人进入此环境后可立即昏迷，甚至呼吸、心跳骤停。一些金属冶炼或燃烧形成烟雾，可由鼻腔吸入引起中毒。

（2）经胃肠道吸收：

以固态和液态毒物为多见，是生活性中毒或误服中毒的主要侵入途径。水溶性毒物能在酸性的胃液内吸收，脂溶性化学物则主要在碱性肠液内吸收。毒物进入消化道通常经数分钟至数小时的潜伏期，出现如恶心、呕吐、腹痛等类似胃肠炎症状，随后出现全身中毒症状如抽搐、昏迷及其他脏器损害。某些化学物如镇静催眠药物口服后，可无胃肠道症状而直接进入昏迷状态。消化道携带毒品包装袋破损泄漏，以及误将有毒化学物灌入直肠，毒物经乳汁哺乳婴儿等均可导致中毒发生。

（3）经皮肤吸收：

皮肤疏松部位如颈部、腋窝、腹股沟、阴囊，更容易吸收化学物，新生儿、儿童皮肤的渗透性较成年人高，妇女又较男性为高。具有脂溶性又有水溶性的化学物，最易被完整地皮肤吸收，如苯胺类、有机磷酸酯类农药等；有些具腐蚀性的化学物如黄磷、酚、重铬酸盐、加热的氯化钡等，可先灼伤皮肤，继之经皮肤吸收引起中毒；少数脂溶性化学物和某些重金属可通过毛囊、皮脂腺途径侵入机体。用含有砷、汞等化学物土方药剂治疗皮肤病（以银屑病最多见），以及使用毒物超标的美容产品可经皮肤吸收中毒。高温、高湿可促进毒物吸收。

（4）经注射途径：

多见于毒品中毒，也可见于谋杀与自杀。静脉途径发病迅速，肌肉和皮下注射通常吸收较慢，不如肺泡组织吸收迅速，发病相对较缓。

（5）其他：

胎儿可经胎盘中吸收毒物而中毒，日本发生的水俣病为典型案例；阴道中塞入毒物也可发生中毒；毒蛇咬伤和昆虫螫伤，可通过皮下、肌肉甚至静脉途径吸收。

2.毒物的分布

外源性化合物通过不同的途径吸收进入血液，毒物的不同吸收途径影响了其在体内的分布特点，消化道毒物吸收经门静脉系统进入全身循环，肝脏具有很强的首过效应。吸收入血液的毒物以自由状态或与血浆蛋白、血红蛋白、红细胞膜上某些成分结合/被吸附等运送形式迅速运送到全身各部位。毒物分布到各个器官的速率与流经该器官的血流、毒物通过该器官毛细血管壁和细胞膜的难易程度，以及该器官成分对毒物的亲和力有关。开始阶段，血流丰富的器官毒物分布最多，随着时间延长，根据毒物对器官的亲和力选择性分布到特定组织和器官，即毒物的再分布。如铅、氟选择性分布到骨骼，百草枯选择性分布到肺组织。小的水溶性分子和离子主要通过细胞膜上亲水性孔道扩散，脂溶性分子易于直接透过细胞膜，极性非常强的分子或离子（分子量50或以上），因为有水化膜包围，实际上要大得多，除非通过特殊转运机制，否则不能轻易进入细胞。毒物到达一些器官需经过特定屏障，如到达脑组织需经血-脑脊液屏障，到达妊娠胎儿需经胎盘屏障，其他如血-眼屏障、血-睾屏障等，这些屏障对防止毒物侵入有重要意义。水溶性物质难以透过血-脑脊液屏障，而脂溶性物质如有机磷酸酯类农药、乙醚则易于通过。非解离型高脂溶性毒物如全身麻醉药、巴比妥类易于通过胎盘，而高度解离或脂溶性低的毒物如季铵类等则透过率很低。毒物相对集中的地点可产生明显毒作用或无明显毒作用，产生明显毒作用的器官和组织称为靶器官和靶组织。当毒物对蓄积地点相对无害时，称为毒物贮存库。贮存库对急性中毒有缓冲作用，体内重要贮存库有4种：①与血浆蛋白结合；②肝肾累积；③脂肪贮存库；④骨骼贮存库。

3.毒物的代谢转化

毒物在体内转变为其他衍生物的过程称为生物转化（biotransformation），由于肝脏存在一组非专一性催化毒物代谢的酶类和丰富的血流，因而毒物的生物转化主要在肝脏内进行。肝功能受损时，毒物代谢受影响，中毒表现就较严重。其他组织如胃肠黏膜和肺组织等也存在一些活性较弱的酶类，可催化毒物的代谢过程，也可对毒物进行生物转化。生物转化是一个复杂的过程，主要包括4种反应，即氧化、还原、水解和结合。这4种反应又归类为两大类，即Ⅰ相反应：包括氧化、还原和水解；Ⅱ相反应，包括毒物或其代谢物与内源性代谢产物结合形成结合物。毒物往往不止一种反应形式进行生物转换，而是多种形式进行，生物转化形成的代谢产物水溶性和极性都趋向于增大，比较容易排除体外，生物转化被认为是机体的一种解毒机制，但在某些情况下，代谢产物毒性较毒物原型增大，称为生物活化。影响生物转化的因素包括：①种属及个体差异；②毒物代谢酶的抑制或诱导；③代谢饱和状态；④机体的饮食营养状态，蛋白质缺乏可使大多数毒物毒性增强；⑤年龄和性别，未成年人由于肝微粒体功能不够成熟及老年人其功能减退均会影响毒物的代谢过程，男性对多种毒物较女性更敏感，中毒表现严重。

4.毒物的排泄

一般说来，水溶性毒物比非水溶性毒物排泄快，挥发性毒物比不挥发的药物排泄快。主要排泄途径有肾脏、呼吸道和消化道，毒物可能对排泄部位造成损害。

（1）经呼气排出：

经肺排泄主要机制是简单扩散，在体内不分解的气体吸入后即从呼气排出，也是挥发性毒物的主要排泄途径，一些毒物在呼吸道排泄时对呼吸道有刺激作用。不同毒物经呼吸道排出量有很大差别，改善通气条件，加大通气量有助于加速排出。

（2）经消化道排出：

口服毒物，未被吸收的可随呕吐物或粪便排出；被吸收的毒物有的也可能粪便排泄；有的经肝脏排入胆汁，再随胆汁进入肠中，进入肠腔的毒物可部分吸收，形成“肠-肝循环”，延长毒作用时间。

（3）经肾脏排出：

肾脏是排泄外源性化学物及其代谢产物最有效、最重要的通路，主要通过肾小球过滤和肾小管分泌来完成，当肾功能不全、尿少或无尿时，肾脏排泄能力大大下降。

（4）其他排泄途径：

主要是经由乳汁，极少量也可从唾液腺、泪腺、毛发等排出，如阿片受体类毒物授乳时可传递给婴儿。

5.毒物代谢动力学及临床意义

毒物代谢动力学（toxicokinetics）简称毒代学，主要是运用药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究外来化学物或其代谢产物在生物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程和特点，探讨毒物毒性发生和发展的规律。它在实验毒理学和临床毒理学方面，特别是对于急性中毒的处理或作用机制研究，起着愈来愈重要的作用。基本参数包括峰值浓度、清除速率常数、达峰时间、半衰期、曲线下面积、清除率和表观分布容积等。

（1）峰值浓度（Cmax）：

外来化学物在血液中的最高浓度，包括与血浆蛋白结合和在血浆游离的毒物总和，该参数是反映毒物在体内吸收速率和吸收程度的重要指标。

（2）消除速率常数（Kc）：

是单位时间内外来化学物从体内的消除量与体内总量的比值，单位为时间的倒数，如Kc=0.2h-1表示体内该外来化学物每小时有20%被消除。

（3）达峰时间（Tmax）：

外来化学物达到峰值浓度所需的时间，该参数反映毒物进入体内的速度，吸收速度快则达峰时间短。

（4）曲线下面积（AUC）：

曲线下面积指外来化学物血浓度曲线对时间轴所包围的面积，是评价外来化学物吸收程度的重要指标，AUC反映外来化学物在体内的暴露特性。有两种表示方式：AUC（0-t）和AUC（0-∞），前者根据梯形面积法得到，后者计算式为AUC（0-∞）=AUC（0-t）+末端点浓度/末端消除速率。

（5）表观分布容积（Vd）：

按照血浆浓度（c）推算体内外来化合物总量（A）在理论上应占有的体液容积，即体内外来化学物以血药浓度均匀分布所占有的体液容积，Vd=A/c，单位一般为L或L/kg。该参数反映了外来化学物在体内分布广窄的程度，数值越高表示分布越广。Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。但从Vd可以反映外来化学物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。Vd越小，外来化学物排泄越快，在体内存留时间越短；Vd越大，外来化学物排泄越慢，在体内存留时间越长。

Vd=3～5L表示外来化学物大部分分布于血浆，且与血浆蛋白结合率大于90%；Vd=10～20L表示外来化学物分布于细胞外液；Vd=40L表示外来化学物分布于全身体液；Vd＞100L表示外来化学物集中分布至某个组织器官或大范围组织内。

（6）清除率（CL）：

单位时间内从体内清除的外来化学物表观分布容积数，单位一般为L/h。该参数是反映机体对外来化学物处置特性的重要参数，与生理因素有密切关系。

（7）半衰期（T1/2）：

一般指外来化学物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间。在数值上与速率常数互为倒数，对于一房室模型，半衰期等于0.693/消除速率常数（K）；对于二房室模型，分别用分布相半衰期和消除相半衰期表示，即0.693/分布相速率常数、0.693/消除相速率常数。半衰期数值越大，表示药物消除或分布过程越慢。

对于有血液净化指征的急性中毒，应参考相关毒物代谢动力学参数，选择合适的时机和疗程，才能最大限度清除毒物，减轻毒理损害。

（八）决定急性中毒临床表现及严重程度的因素

毒物暴露后机体的中毒表现及严重程度主要取决于毒物理化性质所决定的毒性及机体吸收毒物的剂量，但也与以下因素有关：

1.侵入途径

静脉注射吸收最快，其他途径为呼吸道、胃肠道与皮肤。不同途径吸收和其症状出现的先后顺序及严重程度不尽相同。

2.侵入速度

在接触的毒物、剂量及侵入途径相同的情况下，机体反应随侵入速度而异。一般而言，侵入速度越快，生物效应越为激烈，例如氯化钾静脉滴注可起到治疗作用，如用静脉注射则可导致死亡。理解这一观点，对急性中毒预防、治疗上都有现实意义。

3.联合作用

指两种或两种以上有害因素的共同作用。例如在两种以上苯的氨基硝基化合物共同作用下，肝脏的损害明显增强；乙醇与四氯化碳、苯胺类等很多毒物都有明显的增毒作用；高温、高湿环境下，可因毒物挥发快、滞留时间长、机体出汗等而起增毒作用。

4.杂质

在有些情况下，毒物的毒作用主要由其内所含杂质所致。例如含大量硫化物的汽油吸入后，中毒性精神病的发病明显增多；含杂质三烷基磷酸酯的有机磷酸酯等，毒性增强，且可引起迟发性肺水肿、心脏损害；基本无毒的六氟化硫，如含有少量十氟化硫，吸入后可引起严重肺水肿。

5.分解产物

例如硅铁矿石遇水或在潮湿空气中产生的磷化氢是极毒物质；又如很多矿渣及金属含砷，如遇酸或在灼热情况下遇水则生成砷化氢，危害极大。

6.年龄

婴儿、幼儿处于发育阶段，血-脑脊液屏障功能尚未完整，对亲神经毒物敏感性最强。老年人肝肾功能减退、主要脏器退化，故对毒物敏感性增加。

7.性别

女性妊娠期、哺乳期一般对毒物更为敏感，这可能是女性某些生理特点影响了毒代动力学等所致。女性体内脂肪含量较多，与脂肪有高度亲和力的有机溶剂吸收量较多，且在体内贮留时间较男性长，以及激素可影响毒物的酶转化等。

8.机体耐受性

有个体差异，例如酒精耐受量各人之间差异很大；长期接触某一化学物也可产生耐受性。营养状态、慢性疾病、心理因素、工作性质及条件、嗜好等也影响机体对疾病的耐受性。

9.遗传因素

①某些酶缺乏：如6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者对苯胺类中毒较为敏感；血清α1-抗胰蛋白酶缺乏者，中毒后易引起肺纤维化；极少数人血清胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）偏低，对琥珀酰胆碱特别敏感，易引起呼吸肌麻痹。②特异体质：如某些化学物所致哮喘、过敏性皮炎、过敏性休克等。③药物代谢酶及其他酶的基因多态性因素尚待研究。

10.防毒知识及措施

是否具备自救互救知识，现场有无合适的预防、抢救的设施等都是影响急性中毒能否发生、严重程度的主要因素，应予十分重视。

综合以上因素，可以解释在同一环境下，接触毒物的品种、方式、剂量等基本相同，而反应却不完全一致的现象。