第四节 芳香族氨基化合物
【概述】
在苯环的不同位置上代入不同数量的氨基、卤素或烷基而形成的多种衍生物称为芳香族苯的氨基化合物。苯胺是这类化合物的最基本的代表性物质。常见的有苯胺、邻甲苯胺、二甲苯胺、对硝基苯胺、对氯苯胺、间苯二胺等。这类化合物广泛应用于制药、橡胶、油漆、印染、印刷、炸药、染料、有机合成及化工原料和农药等。
本类化合物大多数属于高沸点，低挥发性的液体或固体，不溶于水，易溶于脂肪和有机溶剂。在生产环境中，主要以蒸气或粉尘形式存在，直接或间接污染皮肤是引起中毒的主要原因，经呼吸道吸入也可引起中毒。液态化合物以皮肤吸收为主。主要引起血液系统和肝、肾损害，因衍生物结构不同，其毒性也不尽相同。
【临床表现】
1.血液系统
①可将血红蛋白氧化形成高铁血红蛋白，从而失去携氧能力，出现发绀和缺氧，以苯胺最为典型。②溶血作用：当苯的氨基化合物进入人体后，经过转化产生的中间物质，可使还原型谷胱甘肽减少，从而引起红细胞破裂，产生溶血；其次，这些中间物质还直接与珠蛋白分子中的巯基（—SH）结合使其变性，变性的珠蛋白凝聚为沉淀物，在红细胞内出现包涵体，即为赫恩兹小体，含该小体的红细胞极易破裂，这是溶血的又一原因。中毒后3～4天左右赫恩兹小体计数可达高峰，7天左右方可完全消失。
2.肝脏
有些苯的氨基化合物，可直接作用于肝细胞。有的则由于溶血作用，使血红蛋白及含铁血黄素等红细胞破坏分解物沉积于肝脏，引起继发性肝脏损害。个别严重病例可发生急性、亚急性黄色肝萎缩，或发展为肝硬化。
3.泌尿系统
某些苯的氨基化合物本身或其代谢产物，可直接作用于肾脏，引起肾脏实质性损害，出现肾小球及肾小管上皮细胞变性、坏死，或由于大量溶血，红细胞破坏后的溶解产物如血红蛋白及胆色素沉积于肾小管，间接地引起肾脏损害。部分早期可出现化学性膀胱炎，如邻位和对位甲苯胺可引起一过性肉眼血尿，5-氯-邻甲苯胺则可引起出血性膀胱炎。
4.神经系统
因高铁血红蛋白症从而造成缺氧性脑损害。该类化合物脂溶性强，易通过血-脑脊液屏障而与含有大量类脂质的神经系统发生作用，引起神经系统的损害。重度中毒患者可有神经细胞脂肪变性，视神经区可受损害，发生视神经炎，视神经周围炎。
5.皮肤损害和致敏作用
有报道因热液灼伤皮肤，创面化学物质的污染，易吸收导致机体中毒。有些化合物对皮肤有强烈的刺激作用和致敏作用。如对苯二胺等可引起接触性皮炎及过敏性皮炎。一般在接触后数日至数周后发病，脱离接触及进行适当治疗后皮损可痊愈。此外，个别过敏体质者，接触对苯二胺和二硝基氯苯后，还可发生支气管哮喘，临床表现与内科哮喘病相似。
【诊断要点】
根据短期内接触高浓度的芳香族氨基化合物的职业史，出现以高铁血红蛋白血症为主的临床表现，结合实验室检测结果，综合分析，排除其他原因所引起的类似疾病，可作出急性芳香族氨基化合物中毒的诊断。需注意的是实验室测得高铁血红蛋白水平与病情严重程度不一定完全相符。
【处理原则】
尽早使高铁血红蛋白还原，控制溶血的发生和发展，保护肝肾功能。
1.立即脱离染毒现场，脱去染毒衣着。用5%醋酸溶液清洗皮肤上污染的毒物，再用大量肥皂水或清水彻底冲洗。眼部受污染，用大量生理盐水冲洗。
2.维持呼吸、循环功能，进行合理氧疗。
3.高铁血红蛋白血症治疗
（1）特效解毒药应用：亚甲蓝是治疗高铁血红蛋白血症的特效解毒剂，小剂量时（1～2mg/kg）为还原作用，可治疗高铁血红蛋白血症。一般先用亚甲蓝1～2mg/kg加25%～50%葡萄糖液20～40ml静脉缓慢静脉注射。30分钟内发绀即可明显减轻或消失，缺氧症状迅速缓解，意识转清。若1小时内发绀和缺氧症状未见明显改善，可再重复使用常规量亚甲蓝，直至高铁血红蛋白血症明显好转。应用亚甲蓝时应注意，注射过快或一次应用剂量过大易产生恶心、呕吐、腹痛，甚至抽搐、惊厥等。
（2）维生素C：以维生素C3～5g加于5%葡萄糖液500ml中静滴，适于轻度中毒病人。因与亚甲蓝有协同还原作用，故可同时使用。
4.溶血性贫血的治疗
（1）肾上腺糖皮质激素：可给予地塞米松10～40mg/d加入10%葡萄糖液20～40ml分2～4次静脉注射，或于500ml液体内静脉滴注。一般应用3～5天，主要是稳定红细胞溶酶体，避免红细胞破坏。
（2）还原型谷胱甘肽：可将还原型谷胱甘肽1.2～1.6g加于250～500ml液体中静脉滴注，有稳定细胞膜作用。也可用低分子右旋糖酐。
（3）给予5%碳酸氢钠100～250ml，以碱化尿液，防止血红蛋白在肾小管内沉积。
（4）若已发生明显溶血者，应及早给予红细胞成分输血疗法。
（5）如发生急性肾功能衰竭者，可行血液透析治疗。
5.膀胱炎治疗 加大饮水量每天2000～3000ml，或给5%葡萄糖盐水和5%葡萄糖溶液3000ml静脉滴注，以利冲洗膀胱。普鲁卡因15mg每天3次，或654-2片10mg每天3次，缓解尿痛、尿急、尿频症状。如为出血性膀胱炎者，可给止血剂，如6-氨基己酸2.0g或止血芳酸0.4g加于10%葡萄糖溶液中静脉滴注。维生素K310mg肌注。
6.对症与支持疗法 若已出现缺氧性脑水肿和昏迷者，在应用亚甲蓝后可用高压氧治疗，可改善缺氧状态，有效控制肺、脑水肿，有利于肝、肾、心功能恢复，并可增加红细胞的弹性。保肝、防治感染、保持水和电解质平衡。
苯胺
【概述】
苯胺（aminobenzene aniline）也称阿尼林、阿尼林油，为褐色油状液体。有臭味，不易挥发，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。苯胺是最重要的胺类物质之一。主要用于制造染料、药物、树脂，还可以用作橡胶硫化促进剂等。它本身也可作为黑色染料使用。
苯胺的衍生物（如硝基苯、甲苯胺等）毒性较强，其中硝基苯的毒性比苯胺大50倍。因苯胺及其衍生物均具有脂溶性及挥发性，故易通过皮肤和呼吸道黏膜进入人体，在工作运输中直接或者间接污染皮肤是引起中毒的主要原因。夏日皮肤多汗或以热水清洁染毒皮肤均可加速吸收中毒。苯胺蒸气也可经呼吸道吸收，而液态苯胺经皮肤吸收率要比蒸气约大1000倍。苯胺进入人体内将血液中的血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，导致组织缺氧，且苯胺在体内生物转化过程中，形成Heinz小体，损害细胞膜的正常功能，使其脆性增加，容易出现溶血性贫血，并出现中毒性肝病、急性肾功能衰竭等严重并发症。
【临床表现】
1.高铁血红蛋白症 其缺氧症状的严重程度与血中高铁血红蛋白含量成正比。血中高铁血红蛋白（MetHb）浓度在10%～15%时，颜面、口唇、耳廓、指（趾）甲出现发绀，但患者可无自觉症状。MetHb上升至20%～30%时，可出现头晕、头痛、乏力、胸闷、心动过速等。若MetHb达30%～50%时，发绀明显加重，并出现恶心、呕吐、四肢麻木、反应迟钝、嗜睡，并有泌尿刺激症状。若MetHb上升至50%以上，除出现全身发绀外，可出现昏迷、大小便失禁、呼吸窘迫、各种心律失常、心电图出现T波、ST段改变或有传导阻滞，严重者发生急性循环衰竭、缺氧性脑水肿、昏迷、抽搐而死亡。
2.溶血性贫血 多发生于中毒后2～3天。常有乏力、畏寒、腰痛、头痛、恶心、呕吐、腹痛，重者发热、红细胞与血红蛋白进行性下降。出现血红蛋白尿，尿液颜色逐渐加深，并可出现溶血性黄疸和肝损害。
3.肾与膀胱损害 中度中毒常伴有膀胱刺激症状，出现尿频、尿急、尿痛或轻度血尿。若发生严重溶血者可出现血红蛋白尿、少尿、管型尿，甚至无尿。肌酐和尿素氮可升高。但出现急性肾功能衰竭者较罕见。
4.肝损害 一般中毒后3～5天出现肝区痛、肝肿大、压痛、黄疸、血总胆红素升高，转氨酶升高，尿胆原、尿胆素阳性。肝功能异常多为可逆性，一般2～3周可恢复正常。
5.有报道因苯胺中毒眼外伤患者，致双眼化学性的伤。
6.尿中对氨基酚增高和血赫恩兹小体阳性有助于诊断。
7.尿中对氨基酚增高 对氨基酚是苯胺在体内代谢的终末产物，其含量增高与苯胺吸收量密切相关，可估计吸收量及病情严重程度。
其诊断要点、处理原则参照本节概述。
对甲苯胺
对甲苯胺（p-methyl aniline）为无色、光泽叶片状结晶体，微溶于水，溶于乙醇、乙醚、苯、盐酸，片状，类似酒精烧辣气味。工业上用作染料中间体及医药乙胺嘧啶的中间体，制造离子交换树脂。主要经皮肤吸收，其粉尘及蒸气可通过呼吸道吸收。本品是强烈高铁血红蛋白形成剂量。临床除表现为高铁血红蛋白症外，还可致肉眼血尿和刺激性出血性膀胱炎。其临床表现、诊断要点、处理原则参见苯胺中毒章节。
邻甲苯胺
邻甲苯胺（o-methgl aniline）也称为邻甲基苯胺或者邻氨基甲苯，无色液体，有辛辣味，暴露在空气和日光中变成红棕色，微溶于水，溶于酒精、乙醚等有机溶剂。主要用于染料合成或化工中间体，也是生产杀虫脒原料。本品易经皮肤吸收，其粉尘或蒸气也可经呼吸道吸收。本品是强高铁血红蛋白形成剂，毒性作用大于苯胺。除表现全身发绀外，还可出现出血性膀胱炎，表现血尿、尿频、尿急、尿痛症状，尿后疼痛剧烈，严重时呈“刀割样”绞痛，且有下腹坠痛，尿末段尿液呈鲜红色为肉眼血尿，严重者致肝、肾功能衰竭。重度中毒病例可因多器官功能不全综合征而死亡。其诊断要点、处理原则参见苯胺中毒章节。
对硝基苯胺
对硝基苯胺（p-nitro aniline）为黄色针状结晶，具烧灼样气味，在常温常压下不易挥发，微溶于水，在酒精和醚中溶解度较大。广泛应用于染料工业的人工合成化学物，是多种印染及医药化工品的中间体，也可用于分析试剂。主要从皮肤中吸收。若接触其粉尘或工艺加热过程中形成蒸气则可从呼吸道吸收。侵入体内后可引起高铁血红蛋白血症，且有溶血作用并引起肝、肾损害，毒性比苯胺大。可引起严重肝损害，曾有报道急性中毒病例因中毒性肝病出现黄疸而死亡。其临床表现、诊断要点、处理原则参见苯胺中毒章节。但应强化保肝和溶血的防治措施。
2-甲基-4-硝基苯胺
【概述】
2-甲基-4-硝基苯胺（dimethy-4-nitroaniline）为红色晶体。工业上常用于染料、橡胶等生产。其可通过呼吸道吸入或皮肤接触引起。大部分代谢在肝脏分解成亚硝基，产生细胞毒，发生肝损害，但无形成高铁血红蛋白的特征。
【临床表现】
1.急性或亚急性中毒性以肝脏损害为主，轻度中毒者可有头疼、头晕、发热、食欲减退、恶心、腹胀痛，以及肝大、压痛、轻度黄疸，实验室检查有血ALT增高。中度中毒出现明显乏力、精神萎靡、腹胀、肝区疼痛等症状，黄疸明显、肝脾肿大，压痛明显。重度肝损害表现烦躁、谵妄、迅速加深黄疸、腹水伴出血倾向，实验室检查血凝血酶原时间延长至正常值一倍以上。
2.重度中毒患者可有肾损害。当尿量持续＜200ml/24h，GFR持续＜30ml/min，BUN持续＞21mmol/L，血钾＞6.0mmol/L时，出现尿毒症症状。有的患者甚至有充血性心力衰竭、急性肺水肿、代谢性酸中毒、败血症。
3.皮肤接触可出现皮炎。
【诊断要点】
根据短期内接触高浓度的2-甲基-4-硝基苯胺的职业史，出现以肝脏损害为主的临床表现，结合实验室检查结果，综合分析，排除其他原因所引起的类似疾病，可作出急性中毒的诊断。
【处理原则】
1.迅速脱离中毒现场，脱去被污染衣物，用5%醋酸溶液或清水彻底冲洗被毒物污染的皮肤。
2.早期应用肾上腺糖皮质激素，常给予地塞米松每日20～40mg。
3.保护肝细胞功能，调节氨基酸代谢失调，静滴支链氨基酸，如氨基酸注射液（肝脑清）、六合氨基酸，以及静滴谷氨酸钠、谷氨酸钾等。
4.给予易消化的低蛋白低脂和富含维生素饮食。重症肝损害患者要注意保持大便通畅，必要时清洁灌肠，选用口服乳果糖、新霉素、甲硝唑（灭滴灵）以降低血氨。必要时给予新鲜血浆或人血白蛋白，补充凝血因子等。
5.对于伴有肾脏病变，应积极采用血液净化疗法，以防治尿毒症。
6.其他对症与支持治疗如给予氧自由基清除剂及钙拮抗剂应用，如维生素C、维生素E、辅酶Q10、还原型谷胱甘肽等。
7.有接触性皮炎，清水冲洗后外用复地霜、皮炎霜等。
5-氯-邻甲苯胺
5-氯-邻甲苯胺（5-chloro-o-methyl aniline）为灰白色固体，有多种异构体，易经皮肤和呼吸道吸收。中毒者可表现为轻度高铁血红蛋白症，表现头痛、头晕、乏力等缺氧症状及程度不等的发绀。出血性膀胱炎是本病突出表现，部分患者未出现自觉症状前已出现镜下血尿，而后才出现尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状。本品也是急性杀虫脒在体内的代谢产物，故急性杀虫脒中毒时可伴有出血性膀胱炎和高铁血红蛋白症。处理原则参见苯胺中毒章节。
对氯苯胺
对氯苯胺（p-chloroaminobenzene）为无色或淡黄色固体，其邻位和间位异构体为液体，有甜味，不溶于水，易溶于有机溶剂。主要用于燃料合成或化工中间体。可经皮肤吸收，蒸气可经呼吸道吸收。其临床表现、诊断要点、处理原则参见苯胺中毒章节。
二苯胺
二苯胺（diphenylamine）又称苯基苯胺（DPA、N-phenylamiline、anilinobenzene、N，N-diphenlamine），为淡黄色或棕色可燃性晶体，呈芳香味。弱碱性，微溶于水，极易溶于乙醇、乙醚、苯和冰醋酸。遇热会释放出氮氧化合物气体。工业上用于染料、药品、炸药及农药合成。也用作抗氧化剂。近年来主要作为色谱分析试剂、液体干燥剂、固体火箭推进器、硝化纤维和塑料稳定剂。
二苯胺主要通过皮肤吸收，其粉尘可通过呼吸道吸收，可形成高铁血红蛋白血症。接触粉尘或蒸气者可出现眼刺激症状、鼻咽炎及支气管炎。皮肤刺激反应可出现接触性皮炎。其临床表现、诊断要点、处理原则参见苯胺中毒章节。
亚甲基双苯胺
亚甲基双苯胺（methylenedianiline）也称4，4'-二氨基二苯基甲烷，为淡黄色晶体，不溶于水，溶于酸。工业上用于环氧树脂固化剂，橡胶的防老剂，还用于合成纤维制备聚合物。本品不形成高铁血红蛋白症。动物染毒实验和人体中毒均表现为肝脏毒性，可出现黄疸和转氨酶升高。动物尸检和中毒者肝穿刺活检均见不同程度胆汁淤积、胆管炎和局灶性肝坏死。
误服者应及早催吐、洗胃，然后以50%硫酸镁口服导泻。注意低脂高蛋白饮食，强化保肝措施。
间苯二胺、对苯二胺
间苯二胺（m-diaminobenzene）为白色结晶体，溶于水，也溶于乙醇与乙醚。用于染料及中间体合成，也用作皮毛染料和染发剂、塑料固化剂。一般不经呼吸道吸收，极易经皮肤吸收。大鼠经口MLD为80mg/kg，可引起高铁血红蛋白血症、溶血以及肝、肾损害。其诊断要点和处理原则参见苯胺中毒章节。
对苯二胺（p-diaminobenzene）广泛用于染发剂的原料。在空气中自然氧化变黑，并形成大分子络合物。其氧化过程是染发固着过程。对毛发中角蛋白有极强亲和力，染发后不被洗涤剂洗掉，故称永久型氧化型染发剂。本品是最常见致敏原之一，对很多物质交叉过敏。主要引起皮肤接触性或过敏性皮炎，急性皮炎呈红斑、水肿、丘疹，或在水肿、红斑基础上密布丘疹、水疱、大疱，自觉灼痛或瘙痒。疱破后呈现糜烂、渗液、随后结痂。部分患者可引起紫癜样变应性接触性皮炎、过敏性荨麻疹、苔藓样接触性皮炎，个别接触者可发生接触性过敏性哮喘。除皮肤过敏外，还可引起胃肠道和神经中毒症状、巨幼红细胞贫血、再生障碍性贫血、肾功能不全或衰竭，并具畸变和致癌性。用本品做皮肤斑贴试验有助于诊断。用3%双氧水或1∶5000过锰酸钾反复冲洗接触头皮，促使对苯二胺迅速氧化消失。抗过敏药物应用，局部用派瑞松软膏。有渗出者，先用3%硼酸溶液湿敷，而后选用含抗生素糊剂或软膏外涂。
对氨基酚
对氨基酚（p-aminophenol）为白色粉状晶体。本品有对位和间位两种异构体。对位体主要用作染料中间体，显影剂和皮毛头发的染色剂。也是苯胺和硝基苯吸收入人体后的中间代谢产物。一般不经完整皮肤吸收，但其粉尘可经呼吸道吸收，若吞服可经消化道吸收。吸收后的对氨基酚是直接氧化剂，可形成高铁血红蛋白血症。邻位和对位体偶有引起支气管哮喘。
萘胺
萘胺（naphthylamine）有甲萘胺（α-naphthylamine）和乙萘胺（β-naphthylamine）两种异构体。前者为黄色针状晶体，微溶于水，易溶于醚醇。后者为无色或粉红色片状结晶，不溶于水，溶于醇、醚、苯。主要用于染料工业或作橡胶硫化促进剂。呼吸道是侵入人体的主要途径，也可经消化道和皮肤吸收。在体内大部分转化羟基衍生物，部分转化为醌亚胺类衍生物，这些代谢产物可导致膀胱肿瘤。其急性效应主要表现为皮肤刺激作用和轻微高铁血红蛋白血症。皮肤接触部位可产生局部瘙痒、灼热和疼痛，随后出现红斑和丘疹。大量吞服本品时，可产生胃内烧灼感或灼痛和呕吐。大量吸收后可出现高铁血红蛋白症。本品远期效应可引起膀胱癌。
接触性皮炎，先用75%酒精清除皮肤上污染物，再用流动清水冲净。外用止痒洗剂或派瑞松霜，或地塞米松霜。口服者应立即以大量清水彻底洗胃，并用50%硫酸镁导泻。出现高铁血红蛋白血症者可用亚甲蓝1～2mg/kg加于50%葡萄糖液40ml静脉缓慢静脉注射。
联苯胺
联苯胺（benzidine，4，4'-diaminobiphenyl）为白色或淡红色粉状或片状结晶体，微溶于水，溶于乙醇、乙醚等有机溶剂。工业上主要用于制造染料、橡胶和有机化学合成。可经呼吸道、消化道及皮肤吸收。本品对皮肤黏膜有刺激作用，偶可引起接触性皮炎，形成高铁血红蛋白的作用轻微。临床上急性中毒少见。人长期接触可引起膀胱乳突状瘤和膀胱癌。其潜伏期取决于暴露程度，一般发病潜伏期平均21.2年。流行病学调查资料表明，25%～27%的膀胱癌患者可能因接触芳香族化合物（如联苯胺）引发。