第一章　帕金森综合征发展史

第一节　帕金森综合征世界史

帕金森综合征（Parkinson syndrome，PS）是一组临床表现复杂的疾病综合征，除原发性帕金森病（Parkinson disease，PD）外，还包含其他原发性神经变性病，如皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）、多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）和路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）等，以及由药物、中毒、代谢性疾病或脑血管事件等导致的继发性帕金森综合征。早在2000年前，中国的《黄帝内经》就对帕金森病有了初步的描述，但世界公认的最早的关于帕金森病的描述来自于1817年英国医生詹姆斯·帕金森发表的一部名为《论震颤麻痹》的专著。

一、帕金森病

詹姆斯·帕金森（James Parkinson，1755—1824）是一位普通的医生，18世纪他在伦敦郊外的肖尔迪奇（Shoreditch）生活和工作。他的父亲约翰·帕金森博士是一位药剂师和外科医生。詹姆斯先是跟随其父亲学习，随后詹姆斯进入了伦敦的医学院，1784年他获得了毕业文凭。詹姆斯不仅是一名医生，也是一位多产的作家，他的作品内容涉猎很广。我们最熟知的是他在1817年出版的关于震颤麻痹的册子。这本册子共有五个章节66页，在这本专著中他描述了6个帕金森病患者的症状和体征，同时对鉴别诊断、病因学和当时的治疗进行了阐述。作为一个非常敏锐的观察者，帕金森描述了此病是一种隐性起病逐渐进展的致残性疾病。他描述了静止性震颤、屈曲的姿势和慌张步态。詹姆斯对于帕金森病的原始记录在现今仍有其重要意义。首先，詹姆斯·帕金森描述了帕金森病的震颤是一种静止性震颤。而且他也注意到了帕金森病的震颤往往是单侧起病，这一点在今天的诊断标准中仍然是重要的一条。他指出震颤往往是先从手或上肢开始，然后再扩展至下肢。其次，詹姆斯·帕金森也注意到了患者的步态障碍，包括拖步、步幅减少和慌张步态。他准确地描述了帕金森病的平衡问题和在疾病晚期跌倒的危险。另外，詹姆斯·帕金森也提到了帕金森病的非运动症状便秘和睡眠障碍。发现这些特征对于当年的詹姆斯来说确实不容易，因为他描述的6例患者，有5例是在街上偶然遇到的，他很难有机会详细地询问患者或对他们进行仔细的检查。这本论著在医学界得到了认可，多篇评论赞扬了这项工作。

但真正让世人知晓詹姆斯·帕金森贡献的人是19世纪首席临床神经病学家夏科特（Jean Martin Charcot）。夏科特在他正式和非正式的讲座中吸引了一大批世界各地的医生，他的讲堂是神经病学交流的重要场所。夏科特在帕金森的基础上更为详细地描述了帕金森病，并确定了运动迟缓和僵直是帕金森病的主要特征，而詹姆斯对帕金森病的肢体僵直和运动迟缓并没有具体描述。夏科特指出震颤是帕金森病的典型特征，但不是诊断的必备条件。另外他也订正了詹姆斯的概念，提出以“麻痹”或“瘫痪”一词描述帕金森病并不合适，因为患者并不是真正的力弱。为纪念帕金森，夏科特建议将此病命名为帕金森病。夏科特的国际声誉以及他对帕金森病、帕金森综合征以及其他震颤疾病的广泛研究，奠定了帕金森病在神经病学分类中的一席之地。

Wilhelm von Humboldt是位德国的哲学家和外交官，也是首个明确诊断为帕金森病的名人。他在他1828—1835年的信中清晰地描述了自己的帕金森病。他有字迹改变、系扣困难、静止性震颤、行动迟缓、屈曲姿势，并首先发现帕金森病患者的小写症。

詹姆斯·帕金森最初推测此病的病变在脊髓。直至1895年，Bloq和Marinesco报道了一例中脑黑质部位结核瘤的患者，该患者表现为偏侧帕金森样震颤，这才使人们意识到黑质可能是帕金森病的损害部位。1912年，Lewy描述了帕金森病患者的神经元内存在包涵体，但他当时认为此包涵体存在于迷走神经背核和Meynert基底核，而不在黑质，而且认为帕金森病的病理改变可能源自苍白球。1919年，Tretiakoff对9例帕金森病患者、1例偏侧帕金森综合征患者和3例脑炎后帕金森综合征患者进行研究，发现所有这些患者在黑质部位均有损害，且也发现了神经元内包涵体，并由此命名此包涵体为路易小体（Lewy body）。Foix和Nicolesco（1925）随后证实了黑质致密带是帕金森病损害最明显的部位。尽管有了这些观察结果，当时的许多神经病理学家仍然不确定帕金森病的病理损害究竟是在苍白球还是在黑质。到了1937年，Hassler以及随后的Greenfield和Bosenquet（1953）确立了黑质是此病主要的病变部位。之后Arvid Carlsson证实了多巴胺在脑内的重要作用，Hornykiewicz证实脑内最大群的多巴胺能神经元聚集在黑质，其神经末梢分布在尾状核。这两项发现更奠定了黑质变性在帕金森病发病中的重要地位。

帕金森病史上的下一个重大发现发生在20世纪50年代。随着利血平用于医疗实践之后，人们认识到该生物碱可引起与典型帕金森病类似的症状。它可耗竭脑内的去甲肾上腺素和5-羟色胺。1957年Carlsson给利血平所致的帕金森综合征家兔补充去甲肾上腺素的前体左旋多巴，尽管家兔的运动功能恢复正常，但令他惊讶的是左旋多巴治疗并未增加脑内去甲肾上腺素的水平。他在瑞典的团队随后发现多巴胺高度集中在动物的基底节（Carlsson et al，1958），并且像去甲肾上腺素和5-羟色胺一样被利血平耗竭。左旋多巴恢复了利血平化的动物脑内多巴胺的浓度。Carlsson和他的同事因此得出结论：多巴胺对基底节功能和运动控制至关重要，由利血平诱发的帕金森综合征可能是由于基底节区多巴胺耗竭所致，给予左旋多巴可逆转帕金森样的症状（Carlsson，1959），Carlsson因此获得了2000年的诺贝尔生理学或医学奖。1960年维也纳的Hornykiewicz及其同事确定了尸检的帕金森病患者脑内的尾状核和壳核中多巴胺显著耗竭。维也纳的Birkmeyer和Hornykiewicz（1961）将小剂量的左旋多巴静脉注射入帕金森病患者体内，结果患者有明显的好转。紧接着，Barbeau（1961）也给帕金森病患者静脉注射左旋多巴，取得同样的效果。但当时静脉注射的左旋多巴剂量并未产生足够的临床疗效，使得这一方法并未在当时开辟出一条新的治疗途径。1967年Cotzias及其同事表明，口服非常大剂量的外消旋左旋多巴会对疾病的运动障碍产生巨大作用。他的观察结果使得全世界在20世纪60年代末和70年代初期迅速引入口服左旋多巴治疗，并且左旋多巴治疗现在仍是帕金森病药物治疗的中流砥柱。

1997年，第一个帕金森病的致病基因SNCA被发现，随后越来越多的帕金森病致病基因及风险基因涌现。SNCA基因突变可引起常染色体显性遗传的帕金森病。SNCA基因编码α-突触核蛋白，Spillantini及其同事利用α-突触核蛋白抗体确定了路易小体的主要成分是α-突触核蛋白。2003年，Braak利用α-突触核蛋白抗体在帕金森病患者脑内定位了α-突触核蛋白的分布，提出帕金森病的病理改变可能起源于低位脑干和前嗅核（1期），然后沿脑干喙侧向上发展，逐渐累及中缝核及蓝斑（2期）。黑质在3期受累，中间皮质和丘脑在4期受累，新皮质和前额叶在5期受累。6期时整个新皮质受累。这解释了为什么在帕金森病患者出现运动症状之前会先出现便秘、快动眼睡眠行为障碍、嗅觉减退、抑郁等非运动症状。

自1817年詹姆斯·帕金森描述帕金森病已过去了200年，尽管目前左旋多巴制剂能显著改善帕金森病的临床症状，但长期左旋多巴应用引起的运动并发症以及帕金森病的非运动症状仍是治疗上棘手的问题。研究者试图从神经保护和预防上着手来阻止或延缓帕金森病的出现，通过抑制α-突触核蛋白的扩散来阻止病情的进一步进展以及针对α-突触核蛋白的治疗是潜在的希望。或许在不久的将来，我们能从多巴胺治疗时代跨进到α-突触核蛋白治疗时代。

二、多系统萎缩

早在1900年，Dejerine和Thomas即描述了两名散发橄榄桥小脑变性的病例，这是关于多系统萎缩最早的记录。当时他们报道了一名52岁的女性和一名42岁的男性。两者都出现了共济失调、构音障碍、运动不能、僵直和腱反射亢进。女性患者有尿失禁并在3年后去世。男性患者有震颤、尿失禁和可能的症状性体位性低血压。其中一例患者进行了尸检，病理显示橄榄、脑桥和小脑萎缩（OPCA），但黑质和纹状体的病理改变并未提及。

到了1925年，Bradbury和Eggleston报道了3例特发性直立性低血压的病例，3例患者均为男性，年龄分别为36岁、47岁和60岁。这些患者在中年时出现了症状性体位性低血压和无汗症。第1例患者伴阳痿和便秘，第2例伴瞳孔不等大和下肢腱反射亢进，第3例双侧病理征阳性。3例患者中有2例突然死亡。1927年其中的一例进行了尸检，但遗憾的是当时没有检查中枢神经系统。

随后，Langston（1936）和Young（1944）注意到直立性低血压和帕金森综合征合并存在的现象。1960年，分配到美国国立卫生研究院（NIH）的Milton Shy博士和来自休斯敦Baylor医学院的Glen Drager博士发表论文描述了两名有共同临床症状的患者。两名患者均为男性，分别在39岁和49岁时出现了性功能障碍，并且伴随严重的泌尿系统症状。在几个月内，两名患者因坐立而引发头晕及短暂的意识丧失。他们后来出现了便秘，大小便失禁，运动缓慢，步态不稳，言语模糊，轻微震颤和其他帕金森病症状。经检查，他们站立时的血压非常低。除了一些帕金森病的症状之外，他们还有手足萎缩。由于出汗减少导致皮肤干燥，检查提示存在自主神经系统功能异常。其中一例尸检发现在脑内的许多区域存在细胞丢失和神经胶质增生，其中最显著的是尾状核、黑质、橄榄、蓝斑、小脑和脊髓的中间外侧细胞柱；壳核、苍白球和脑桥也受到影响。Shy和Drager认识到直立姿势时的低血压（直立性低血压）与中枢自主神经系统的紊乱之间存在联系。为了纪念他们的贡献，这种疾病被称为“Shy-Drager综合征”（SDS）。他们总结了该综合征的症状包括直立性低血压、阳痿、小便和大便失禁、出汗减少、僵直、震颤和伴随运动丧失。当时他们也提到了此综合征可出现虹膜萎缩、眼外肌麻痹、远端肌肉萎缩及束颤，但现在看来这些并不是Shy-Drager综合征的特征。

1961年Adams等描述了“纹状体苍白球黑质变性”，他们报道了3例病例，所有患者均出现运动不能僵直综合征，伴有静止性震颤和腱反射亢进。其中两名患者有严重的构音障碍，一例有阳性病理征，一例患者有晕厥和阳痿，一例有二便失禁。病理显示不仅纹状体和黑质受累、橄榄、脑桥和小脑也有累及。

1969年是这一混乱领域的转折点，Graham和Oppenheimer撰文指出橄榄桥小脑变性、特发性直立性低血压、Shy-Drager综合征和纹状体黑质变性的临床和病理存在重叠。在病理上，这些疾病均可出现橄榄，脑桥和小脑神经元丢失和神经胶质增生，黑质和壳核也有类似改变，实际上这些疾病只是各种不同神经元萎缩的组合。尽管这些疾病的临床表现不同，但在病理上都显示出上述大部分或全部结构的不同程度上的损害。因此他们建议使用“多系统萎缩”一词来涵盖这一组疾病。

1972年，Bannister和Oppenheimer对16例伴自主神经功能衰竭的神经系统退行性疾病进行了回顾并提出了新的见解。这是多系统萎缩发展史上的下一个里程碑。在文章中他们指出，尸检显示5例病例有路易小体变性（其中3例是单纯的自主神经衰竭，2例除自主神经衰竭外伴有帕金森综合征症状），11例为MSA（均伴自主神经功能衰竭，随后逐渐出现其他神经系统体征，包括锥体束征或小脑体征，或两者兼有，其中8例另外伴有帕金森综合征）。所有11例MSA均有包括黑质在内的脑干色素性核团的受累。Bannister和Oppenheimer提出了两个关键的观点：①进行性自主神经功能衰竭可归因于路易小体病理改变或MSA；②病理证实的MSA可能会表现为伴或不伴帕金森综合征的自主神经功能衰竭；③MSA可以单独以帕金森综合征起病，但MSA很少表现为孤立的帕金森综合征。

尽管MSA的各种临床表现和特征性的病理发现已有了相当明确的定义，但一些作者仍试图扩大该术语的使用范围。例如，Takei和Mirra（1973）提出“多系统萎缩症”这一名称也可以包括亨廷顿舞蹈病、皮克病和弗里德赖希共济失调等疾病，但这只会造成混淆。另一个方面，MSA中橄榄桥小脑变性的小脑症状和病理表现与通常被称为OPCA的晚发性显性遗传性小脑变性容易混淆（Berciano，1982）。而且学术界也倾向于将首次描述家族性OPCA的学者归于Dejerine和Thomas，但其实他们描述的只是散发病例，这就更容易造成混淆。实际上MSA是散发性疾病，家族性OPCA和散发性MSA之间存在重要的临床差异。在家族性OPCA中，运动障碍主要是小脑性的，并且往往伴有视网膜改变、视神经萎缩、痴呆、下视障碍、舞蹈症、反射消失和白内障，而在散发MSA中则无这些症状。除此之外，两者之间一个显著的差异是家族性OPCA病例一般发病年龄轻且存活时间更长。1987年Harding提出最好不要使用OPCA这个病理术语来作为临床诊断的名称。事实上，OPCA的病理见于许多不同的疾病，包括一系列遗传性共济失调，甚至线粒体脑肌病。晚发性遗传性共济失调更恰当的名称是常染色体显性遗传性小脑共济失调（ADCA）或脊髓小脑共济失调（SCA）（Harding，1993；Rosenberg，1995）。

1989年Quinn首先提出了MSA的诊断标准。鉴于对大宗文献的回顾Quinn指出（1989，1994）MSA可出现帕金森综合征的症状，但孤立的帕金森综合征很少是MSA的临床表现。1989年Papp、Kahn和Lantos首次提出少突胶质细胞胞质包涵体是多系统萎缩特征性的病理改变，不管患者在临床上表现为SDS，SND还是散发性的OPCA，在所有散发性的MSA病例中均可见到此病理改变。这从病理上支持了SDS，SND和散发性OPCA是一种病，且有别于遗传性成人起病的共济失调。1998年学者们发现帕金森病路易小体呈α-突触核蛋白抗体染色阳性，同年少突胶质细胞胞质包涵体也呈现α-突触核蛋白抗体染色阳性，自此有了α-突触核蛋白病这一总称，它包括帕金森病、多系统萎缩及路易体痴呆。

三、进行性核上性麻痹

此病最早的记录可以追溯到Posey（1904）和Spiller（1905）。此外，Chavany等（1951）和Brusa（1961）也可能对此病进行了描述，但是当时很少有临床医生认识到这种疾病。直至1963年，J.Clifford Richardson、John Steele和Jerzy Olszewski在美国神经病学年会的会议上首次报道了此病。他们描述了8名在多伦多见到的病例，起病年龄在52～62岁之间，患者表现为凝视麻痹、轴性肌张力增高、步态障碍、吞咽困难、构音障碍和痴呆。Richardson医生在报道中写到“近些年在多伦多我们见到了几例少见的进行性变性性脑疾病，他们共同的特征是有眼部、运动和精神症状，这在以往的文献中没有清晰的定义和描述。”8例患者中有6例在7年内症状逐渐恶化直至去世。患者以行动笨拙、轻微的遗忘、视觉障碍为主诉。随着病情的进展，开始出现言语不清、吞咽困难和平衡障碍。在所有病例均出现了特征性的眼外肌麻痹症状，患者随意的垂直扫视受损，尤其是下视受损。患者出现了假性延髓性麻痹的症状，但没有强哭强笑。颈部出现过伸和僵直，在有些病例有肢体的僵直，但是没有一例出现典型的帕金森综合征的特征，而且没有一例出现震颤。大多数患者出现了人格改变和智力受损，并且所有患者均有一定程度的痴呆。死亡的6例患者进行了神经病理学检查，发现在苍白球、下丘脑和红核、黑质和蓝斑、上丘、中脑导水管周围灰质和前庭核、网状结构中的各种核团和齿状核存在神经细胞丢失和神经胶质增生。在受累的区域，残存的神经元内存在神经纤维缠结（NFT），但没有老年斑。

紧接着在1964年，Richardson等使用进行性核上性麻痹（PSP）一词对9例患者的临床表现以及其中7例的神经病理学改变进行了详细的报道，这是对于进行性核上性麻痹最早的全面的描述。随后有关PSP的病例报道逐渐增多，到1972年，Steele回顾了1951年至当时那段时间内报道的73例患者，至此人们逐渐认识了PSP。

1986年，PSP的病理改变更加清晰，Pollock等报道了在PSP患者脑内的丝状聚集物内发现有微管相关蛋白的抗原成分。随后组织病理学研究证实了PSP的特征性病理改变是在中枢神经系统广泛区域内的神经元和胶质细胞内存在高度磷酸化的tau蛋白的异常聚集。这些发现提示PSP应当与皮质基底节变性，额颞痴呆和阿尔茨海默病一起归为tau蛋白病。

最近十余年的研究表明，一些与典型PSP有不同临床表现的综合征可以有PSP的tau蛋白病理改变。之前的文献已有报道个别患者虽然病理上明确诊断为PSP，但他们最初的临床表现却与Richardson描述的典型PSP不同。直至2005年，Williams等对一系列病理表现为PSP的患者进行了临床病理相关性研究，结果发现在临床上PSP以帕金森病样表现的患者数远比之前想象的多。于是这些研究者把经典的PSP重新定义为Richardson syndrome型（RS型），而把类似于帕金森病的PSP定义为PSP-帕金森综合征型（PSP-P）。PSP-P表型在Williams的病理诊断为PSP的病例中占了三分之一。PSP除了RS型和P型，还可以表现为皮质基底节综合征型（CBS型），单纯运动不能伴冻结步态型（PAGF）等。基于临床病理学相关性研究，我们越来越认识到Richardson最初描述的经典PSP只是PSP的一个亚型，1996年PSP的诊断标准很难涵盖PSP的所有亚型，鉴于此，2017年国际运动障碍病协会组织重新制定了PSP的诊断标准，这让我们对PSP有了全新的认识。

四、皮质基底节变性

有关皮质基底节变性最早的描述是在1968年，当时Rebeiz、Kolodny和Richardson描述了3例患者，其特征为非对称性的肢体活动缓慢、笨拙，伴有僵直、震颤和肌张力障碍，症状逐步进展至步态障碍、构音障碍、吞咽困难和眼球运动障碍，但智力相对保持完整。疾病的病程为6～8年。此病的病理表现很独特，表现为不对称的额叶和顶叶皮层萎缩，伴有广泛的神经元丢失和神经胶质增生。一些皮层锥体神经元，主要是在第3和第5层，具有不寻常的肿胀和透明样变。但未发现经典的皮克小体（Pick body）、神经纤维缠结、老年斑或路易体。这种变化在海马结构，枕叶皮层或下颞叶和内侧颞叶皮层中不明显。除了额叶和顶叶萎缩，此病还有基底节和其他皮层下核团的萎缩，包括黑质中色素神经元的丢失，下丘脑底核和齿状核的改变以及皮质脊髓束的变性。Rebeiz等（1968）当时描述此病为皮质齿状核黑质变性伴淡染神经元。

尽管此病的临床表现和病理学改变非常独特，但奇怪的是，直到1985年以后才又开始陆续有此病的报道。之后此病的报道越来越多，不同的学者也曾用不同的术语来描述此病。如皮质黑质变性伴淡染神经元（马萨诸塞州总医院的病例报告，1985），伴染色质溶解的肿胀神经元皮层变性（Clark et al，1986），皮质基底神经节变性（Riley et al，1990）以及皮质基底节变性（Gibb et al，1989；Rinne et al，1994），最终采用了皮质基底节变性（CBD）这个命名。

现在文献中已有很多此病的病例描述，其中很多有病理学证据。早期的大部分病例报告都着重于描述运动功能的异常，因为当时认为这是此病主要的临床表现。最初报道的有此病理改变的病例症状大多数是不对称性的锥体外系和额叶运动障碍，包括失用、僵直、不自主运动、肌张力障碍、异己肢、构音障碍和核上性眼球运动障碍。然而，近来已经认识到这种疾病有更广泛的临床谱，包括痴呆是最初或主要的特征。失语或行为异常也可以是主要的临床表现。具体的临床表现似乎取决于病理改变的分布。另外，学者们也认识到各种不同的病理改变可能引起相同的临床综合征（Boeve et al，1999；Bhatia et al，2000）。

CBD严重的皮层细胞丢失与相应的皮质下白质胶质增生和肿大的淡染细胞与皮克病的病理改变相似，但在CBD中没有发现皮克病典型的嗜银性包涵体（Pick小体）。同样，CBD萎缩的分布是在额顶叶而皮克病是额颞叶萎缩。顶叶萎缩在病理证实的皮克病中很罕见。在一例被描述为皮克病的顶叶型病例中（Cambier et al，1981），尽管在神经病理学检查中发现了Pick小体，但其临床诊断很可能是CBD。虽然皮克病的病理改变常延伸到基底节，并且锥体束的变性也可发生（Kosaka et al，1991），但运动障碍在皮克病中并不常见（Akelaitis，1944；Winkelmann et al，1949）。皮克病和CBD之间的重叠程度目前尚不清楚。Tissot等报道的日内瓦大学精神病院32例皮克病（1985）中，14例的脑叶萎缩集中在额叶后部，中央前回显著受累。这些患者临床表现为锥体外系和锥体系综合征，与经典的皮克病的情绪，性格和记忆障碍相反。CBD是否是皮克病不同解剖分布的一种变异型，仍有待确定。但越来越多的临床病理学研究表明，最初描述的CBD的临床特征常常是其他类型的病理改变所致，比如PSP，甚至AD。因此，现在此类的临床表现被称为皮质基底节综合征（CBS）而非CBD。作为病理的诊断，CBD应该是过磷酸化的4R Tau在神经元和胶质的广泛沉积，后者称为星型斑。根据之前CBD的诊断标准确诊的病例，仅有25%～56%具有CBD的病理改变。因此根据既往CBD诊断标准确定的病例只代表他们是CBS而非CBD。2013年，Melissa J.Armstrong等对CBD的诊断标准进行了新的修订，指出CBD的病理改变在临床上既可以表现为既往研究者认为的典型非对称的锥体外系症状，肌阵挛、失用、皮层觉丧失和异己肢，也可以表现为进行性非流利性失语或进行性核上性麻痹样的症状。尽管研究者对CBD的认识与最初认识它的时候已经有了很大的改变，但要想在临床上确诊CBD仍是一个不小的挑战。随着今后对CBD的进一步认识，以及影像学、生物标志物以及基因的新发现，我们有望在临床阶段给CBD一个明确的诊断。

五、路易体痴呆

1912年，德国科学家Friedrich Lewy在帕金森病的大脑神经元中发现了一种胞质内的球形嗜酸性小体。1919年，苏联著名神经病理学家Konstantin Tretiakoff将其命名为“路易小体”。而路易体痴呆首先是在1961年由日本学者Okazaki等在两个病例中进行了描述。当时认为它是一种罕见的疾病，但现在我们已知它是继阿尔茨海默病之后最常见的痴呆类型。1962年，美国神经病理学家John Woodard报道了27例有痴呆和精神症状的患者，尸检证实是路易小体病，其中只有四分之一的病例伴有帕金森综合征的症状。1976年，日本横滨市立大学的Kenji Kosaka报道了2例因路易小体形成而致的认知功能障碍的病例。1980年，Kosaka提出“路易体病（LBD）”的概念，认为这是一类神经变性病。1983年日本学者Yoshimura及1984年Kosaka等相继详细阐述了弥漫性路易小体病的概念。他们报道了3例来自日本的患者，尸检显示患者的大脑皮层和脑干存在广泛的路易小体。这些患者有帕金森综合征和严重的痴呆。1983年Yoshimura研究了55例临床诊断为帕金森病的患者，根据他们的精神状态和皮层路易小体的严重程度将其分为三组。其中有4名患者有痴呆、肌肉僵直，以及大量皮层和脑干路易小体，同时这些患者在颞叶有中度或重度的老年斑以及少量神经纤维缠结。另外15例表现为典型的帕金森综合征，伴有轻微至重度的痴呆，其皮层路易小体较少，阿尔茨海默病型病理改变也较少。其余36例患者有帕金森综合征而无痴呆，路易小体在脑干中较少，皮层中也未发现路易小体。1985年Gibb等也描述了4名患有严重痴呆和帕金森综合征的患者，尸检显示他们的大脑皮层和脑干有较多路易小体。其中3例皮层还有明显的神经纤维缠结或老年斑，与AD的病理改变类似。但当时他们只是称此病为弥漫性皮层路易小体病。作者还认为这种病理改变可能是帕金森病病理改变谱的一部分，它可能是引起痴呆的原因。1989年Gibb等又描述了7例病例，年龄在65～72岁之间，有痴呆和皮层路易小体。其中一名患者有帕金森综合征的症状，随后出现痴呆和运动神经元病的表现。在其余的6名患者中除了痴呆，患者还伴有言语障碍，运用不能和失认。一例患者在痴呆前出现帕金森综合征表现，3例在之后出现帕金森综合征，2例则完全没有。所有病例均像帕金森病那样在黑质、蓝斑，和迷走神经背核有路易小体和细胞丢失。Meynert基底核也有不同程度的细胞损失。路易小体也存在于海马旁回和大脑皮层中，但阿尔茨海默病型的病理改变则很轻或没有，并且不足以诊断阿尔茨海默病。作者得出结论：有中度或重度痴呆的患者，有些有颞叶或顶叶特征的，可能是皮层路易体病，AD或两者均有。1988年Burkhardt报道了4例弥漫性LBD病例，并回顾了1961年以来文献报道的30例病例。Burkhardt等认为弥漫性LBD患者通常是老年人，症状持续1～20年。首发症状是进行性痴呆或精神症状。事实上，进行性痴呆或精神症状是最显著的首发症状也是之后最突出的症状。帕金森综合征的症状最初可能较轻微或没有，但最终会比较普遍，僵直通常会很严重。不自主运动、肌阵挛、四肢瘫痪、直立性低血压和吞咽困难也会出现。1989年Byrne等报道了15例弥漫性LBD病例的临床和病理发现，指出这些病例的帕金森综合征表现可能与特发性帕金森病没有区别，并且对左旋多巴有良好的反应。他们还强调了精神状态的严重程度存在日间波动。1990年Kosaka回顾了37例弥漫性LBD的日本病例。这些病例被分为两组：“常见型”（28例）和“纯粹型pureform”（9例）。在常见型中，所有病例都在老年前期或老年期表现出进行性皮质性痴呆。60%的病例最初表现为记忆障碍，25%的表现为帕金森综合征的症状。尽管有8例即使在生命的最后阶段也没有出现帕金森综合征的症状，但大多数患者在疾病过程中会出现。在神经病理学上，这些病例显示出许多路易体，其中在海马旁回和岛叶皮质数量最多，在大脑皮质中还有许多老年斑和/或神经纤维缠结。在“纯粹型”中，患者在疾病早期发展为帕金森综合征，然后出现进行性皮层痴呆。这些病例显示弥漫性皮质路易体，但没有或几乎没有老年斑改变。Kosaka认为弥漫性LBD是否是一种疾病实体仍存在争议，他认为弥漫性LBD是他们最初提出的LBD的一种类型，它可能是特发性帕金森病的扩展形式。1990年英国Perry等也报道了一系列广泛LBD的病例，并引入了“路易小体型老年痴呆”一词。他把经典的帕金森病、老年痴呆路易小体型和弥漫性路易小体病归为路易小体病疾病谱。同期，美国Hansen等也提出“阿尔茨海默病路易小体变异型（LBVAD）”的概念。1990s，Spillantini及其同事利用α-突触核蛋白抗体确定了路易小体内的主要成分是α-突触核蛋白。1995年，为避免概念上的混乱，在英国新城召开的首届国际路易体痴呆研讨会上将此类疾病统一命名为“路易体痴呆”，所涵盖的病种包括弥漫性路易体病、路易小体型老年痴呆、阿尔茨海默病路易小体变异型和大脑型路易体病；并且制定了相应的临床和病理诊断标准，三个核心的临床症状包括波动性认知功能损害，视幻觉和帕金森综合征的表现。自此，路易体痴呆逐渐被临床医师所接受。1998年，在荷兰阿姆斯特丹召开的第二届国际路易体痴呆研讨会上，对1995年制定的诊断标准作了进一步完善，增加了快速眼动睡眠期行为障碍（RBD）和抑郁症状作为支持路易体痴呆诊断的临床特征。2003年，路易体痴呆国际工作组着手对1995年以来的诊断标准进行重新修订，并于2005年在Neurology上发表了新的诊断标准。凡具备3项核心症状中的2项者为“很可能（probable）”路易体痴呆、1项为“可能（possible）”路易体痴呆。核心症状为：①波动性认知功能障碍，以注意障碍或警觉障碍表现突出；②反复出现复杂、生动的幻视；③帕金森综合征。支持症状为：①反复跌倒；②晕厥发作；③短暂性意识丧失；④对抗精神病药过敏；⑤系统性妄想；⑥存在幻视以外的其他幻觉。2013年，路易体痴呆被纳入到了精神疾病诊断与统计手册第五版。2017年最新的路易体痴呆诊断标准把快速眼动睡眠期行为障碍推到了新的高度，将其列为核心症状之一，同时增加了分子影像等生物标记物作为支持诊断标准。尽管我们目前对路易体痴呆的了解已有了很大的进步，但有关它的病理生理机制仍有众多亟待解决的问题。

自1817年詹姆斯·帕金森首先描述了帕金森病至今已逾200年，我们逐渐认识了帕金森病、多系统萎缩、进行性核上性麻痹等众多锥体外系病的临床特征及病理改变。尽管左旋多巴治疗可显著改善帕金森病的运动症状，但帕金森病的非运动症状以及多系统萎缩等的非典型帕金森综合征的治疗仍是目前亟待解决的问题。随着我们对疾病病理生理机制的深入了解，希望我们能进入预防和延缓疾病进展的新时代。

（马敬红）