第二节 帕金森综合征功能影像学
近年来，分子影像技术（molecular imaging）异军突起，为帕金森病的早期诊断、鉴别诊断和病情评估带来了希望。
分子影像技术是运用影像学手段显示组织、细胞和亚细胞水平的特定分子，反映活体状态下分子水平变化，对其生物学行为在影像方面进行定性和定量研究的科学。通过分子影像技术，可以阐明病变组织细胞基因表达、信号传导、代谢水平、受体密度及功能等的变化，为疾病的诊断、治疗监测提供精准的分子水平信息。分子影像技术主要有应用放射性核素及其标记物作为探针的核医学分子影像、磁共振分子影像、光学成像和超声成像，其中核医学分子影像由于其灵敏度高、组织穿透力强、探针标记技术成熟，是分子影像的主导技术，许多方法已在临床应用多年，甚至成为某些疾病诊断的重要方法。对于帕金森病，核医学分子影像则可以从糖代谢水平、多巴胺能神经通路、交感/副交感神经支配、病理标志物沉积等多方面提供信息，帮助帕金森病的早期诊断、鉴别诊断、病情评估及预后评价。
一、帕金森病的糖代谢显像
氟-18-代脱氧葡萄糖（18F-FDG）为葡萄糖的类似物，可反映细胞的葡萄糖代谢过程。通过正电子发射型计算机断层显像（position emission tomography，PET），可以监测18F-FDG在大脑的分布情况，反映出不同区域的糖代谢水平和血液循环，进而帮助了解局部突触活动和细胞密度的变化。研究发现，帕金森病患者脑内存在不同程度的糖代谢分布异常，称之为帕金森病相关糖代谢模式（PDRP）。与对照组相比，早期帕金森病患者的苍白球、丘脑、脑干、小脑、感觉运动皮质区糖代谢增强，晚期帕金森病患者的运动前皮质、顶枕区糖代谢减弱；对于患者自身，症状肢体对侧（即患侧）纹状体的糖代谢较健侧降低。这种帕金森病脑葡萄糖异常代谢的变化与帕金森病患者大脑运动皮质-基底节-丘脑-大脑运动皮质通路的改变一致，局部糖代谢率的变化反映了神经网络传入性突触活动的变化情况。有研究还发现，帕金森病患者脑葡萄糖代谢变化特点随病情的严重程度而变化，PDRP表达值与统一帕金森病评定量表（unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）（见第十六章附录部分）运动功能评分和Hoehn & Yahr分级均呈正相关，而早在快动眼睡眠期行为障碍（RBD）阶段，就存在脑葡萄糖代谢模式的变化。这些均为帕金森病的早期诊断及病情评估提供了可能。
此外，研究发现，在不同病因所致的帕金森综合征中脑葡萄糖代谢模式亦存在差异。PSP患者的异常表现主要是纹状体、内侧丘脑、脑干及中线附近额叶皮质糖代谢的减低，如进行PET/MRI显像，MRI结构影像还可以发现中脑萎缩所对应的“鼠耳征”和“蜂鸟征”；MSA患者根据类型及病情进展的不同，可表现为小脑、脑桥及纹状体区糖代谢的减低，结构影像还可以发现中脑/小脑萎缩，以及由于脑桥横行纤维和小脑中脚的变性导致的MRI T2加权像上脑桥的“十字征”；CBD患者的异常表现主要是非对称性的中央前后回皮质、纹状体及丘脑糖代谢的减低，结构影像亦可发现与之对应的大脑皮层的萎缩；LBD患者的异常表现主要是顶颞叶、楔前叶及视皮层的糖代谢减低，以及由此形成的“后扣带回岛征”（cingulate island sign，CIS），结构影像可见枕叶皮质的萎缩。统计分析结果显示，PET糖代谢显像结合MRI结构影像，对帕金森叠加综合征鉴别诊断的准确性可高达92%。
但是，由于PET糖代谢显像的特异性不高，特别是病变早期变化不明显时，单纯依赖糖代谢显像仍难以准确判断；同时，脑组织生理状态下糖代谢旺盛，易受到各种环境及机体状态的影响，在进行分析时需要排除上述因素的干扰。此外，对于脑组织糖代谢变化的定量或半定量分析要远比肉眼观察准确，目前多基于统计参数图（statistical parameters mapping，SPM）或三维立体表面投影（three-dimensional stereotactic surface projections3D-SSP）等软件分析，过程较复杂，且需要有成熟的正常数据库参考，其临床广泛应用仍受到一定的限制。
二、帕金森病的多巴胺能神经通路显像
帕金森病的病理学基础是黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元进行性退变，导致纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变。因此，针对多巴胺能神经通路的分子影像对帕金森病的诊断、鉴别诊断、病情评估乃至疗效监测都有重要的作用。根据多巴胺合成、储存、释放及作用的路径，帕金森病的多巴胺能神经通路分子显像主要可以从以下四个方面开展：
（一）多巴胺神经递质合成显像
6-L-多巴（18F-dopa）是L-多巴（L-dopa）的类似物，在体内代谢过程与L-dopa相似，经芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）转化为6-18F-多巴胺。因此，测定基底节18F-dopa摄取量可以定量反映突触前膜多巴脱羧酶的活性，其活性高低间接反映黑质多巴胺神经元数目，判断帕金森病病情。Gallagher等对26位疑诊帕金森病者和11位正常对照者进行追踪，对比了4.5年前后18F-dopa PET显像的变化，发现帕金森病患者纹状体18F-dopa摄取的减低程度要明显高于正常对照组。Pavese等对帕金森病患者注射18F-dopa后，PET表现为壳核、蓝斑、内侧苍白球、尾状核、下丘脑区的18F-dopa摄取量明显降低，尤以壳核最显著；部分患者蓝斑区和内侧苍白球18F-dopa摄取量高于对照组，经1年随访，上述两区18F-dopa摄取量低于对照组，因此，认为可能与机体的代偿机制有关。Pikstra等则研究了壳核、尾状核的18F-dopa摄取值与强直、运动迟缓、步态的运动评分的关系，发现两者间存在良好的负相关性，但与震颤的严重程度并不相关。因此18F-dopa PET显像可以作为追踪帕金森病病情进展及评估各种治疗效果的一个指标。
但是，由于外周组织中儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）的作用，使得左旋多巴代谢为3-O-甲基多巴（3-OMD），会消耗部分18F标记的左旋多巴，导致18F-dopa并不能完全被纹状体摄取。因此，PET检查前帕金森病患者需要服用一种COMT抑制剂（0.2g恩多卡朋片）抑制周围组织中多巴的消耗，增加左旋多巴的生物利用度，并且增加脑内可利用的左旋多巴总量。
（二）多巴胺存储相关转运体显像
Ⅱ型囊泡单胺转运体（vesicular monoamine transporter type 2，VMAT-2）是一种膜蛋白，存在于单胺能神经元突触末梢的囊泡内，其功能是将胞质中的单胺（如5-羟色胺和多巴胺等）转运并储存于囊泡内以阻止其分解。通过检测VMAT-2结合情况可反映多巴胺神经末梢丢失情况。11C或18F标记的DTBZ（二羟基四苯并喹嗪）PET显像是目前较为成熟的VMAT-2显像方法。示踪剂摄取的减少与多巴胺能神经元数量的减少有关。有研究发现，帕金森病患者的纹状体和中脑18F-DTBZ摄取减少，最明显的部位是症状对侧豆状核后部。Hsiao等的研究纳入了17例正常志愿者和53例帕金森病患者，并根据临床表现将帕金森病患者分为轻、中和重度患者，18F-DTBZ PET显像结果发现，壳核和尾状核等部位的摄取减低程度与其病变严重程度呈正相关。Alexander等的研究则发现，在47例临床疑诊帕金森病的患者中，经过VMAT2 PET显像，有11例患者改变了诊断，25例患者改变了治疗方案，诊断效能得到了明显的提升。但是，由于18F-DTBZ的摄取与5-羟色胺（5-HT）囊泡转运亦有交叉，使其特异性受到一定的影响。
（三）多巴胺转运体显像
多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）是位于多巴胺能神经末梢突触前膜上的跨膜蛋白，其主要功能是再摄取突触间隙内DA，是控制脑内多巴胺水平的关键因素。因此，DAT的重摄取功能将直接影响突出间隙多巴胺的浓度，从而引起多巴胺能系统的功能活动的改变。DAT可反映多巴胺能神经末梢突触前膜的功能及神经元数量，早期帕金森病患者DAT水平降低，且帕金森病患者DAT变化的敏感性优于DA，因此DAT检查多巴胺能神经功能可为早期甚至亚临床期帕金森病诊断提供敏感的客观指标。目前，研究比较成功的DAT配体为可卡因系列衍生物及苯基托品烷类，对其进行不同核素的标记可分别进行SPECT显像（如99mTc-TRODAT-1和123I-β-CIT）和PET显像（如11C-CFT、18F-FP-β-CIT等）。
DAT主要分布于壳核与尾状核，随着年龄的增加，正常人DAT的密度也缓慢减少。早在2001年，Marek等就通过SPECT显像发现，正常人对123I-β-CIT的摄取程度以每年0.8%的速度递减，而帕金森病患者的减低速度（每年11.2%）则明显快于正常人。早期帕金森病患者双侧纹状体DAT分布不对称降低，起病对侧壳核、尾状核均显著降低，起病同侧以壳核外侧部降低为主，这说明单侧肢体起病的早期帕金森病患者，两侧核团在病理生理上都已有改变。进一步研究比较了帕金森病组与正常对照组双侧纹状体11C-CFT的摄取，发现早期帕金森病患者壳核较尾状核减低更明显（帕金森病组壳核11C-CFT平均摄取值减少至对照组的55.8%，尾状核摄取值减少至对照组的76.5%）。因此，DAT显像有望帮助帕金森病的早期诊断，以及辅助临床不确定帕金森病综合征（clinically uncertain Parkinsonian syndromes，CUPS）的判断。50%以上的患者可在基线DAT显像中发现异常并调整治疗策略；经过两年的随访，90%的患者仍保持与DAT显像结果一致的诊断。
对于确诊帕金森病的患者，DAT显像还可用于病情评估及疗效监测。Wang等的研究中，将41例帕金森病患者根据UPDRSⅢ评分（统一帕金森病评定量表运动功能评分）和Hoehn-Yahr分期进行分组，18F-FP-CIT PET显像结果进行SPM分析，结果发现纹状体18F-FP-CIT的摄取与UPDRSⅢ评分间存在显著负相关性。Fukae等研究了1例62岁帕金森综合征患者行深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）治疗前后11C-CFT PET显像的差异，发现术后纹状体对11C-CFT摄取明显改善。
同VMAT2分子探针一样，目前所开发的分子探针也非选择性的结合5-HT转运蛋白，这一方面对DAT显像的特异性带来了影响，另一方面也为其在其他领域的应用带来了可能性。
（四）多巴胺受体显像
多巴胺受体是一种细胞膜受体，基于多巴胺受体对腺苷酸环化酶活力的不同影响和受体识别特征，将其分为至少5种主要亚型。帕金森病的病理改变主要是D2受体，故临床多采用D2受体显像进行帕金森病诊断。目前，临床上D2受体的显像方法主要有123I-IBZM的SPECT显像和11C-raclopride（雷氯必利）PET显像。通过测定基底节与小脑、额叶、枕叶的比值，可反映D2受体的数目和功能。研究发现，帕金森病早期纹状体（尤其是壳核）D2受体明显上调，并且这种上调效应与18F-dopa的摄取呈负相关；与对照组相比，早期帕金森病患者尾状核11C-raclopride摄取率轻度降低、后壳核区轻度增高。这一发现不单有助于帕金森病的分期，更有助于帕金森病的鉴别诊断，与帕金森病组相比，多系统萎缩（MSA）患者尾状核、壳核摄取减少，尤以壳核区11C-raclopride结合指数降低最显著。
基于不同类型多巴胺能神经分子显像的特点，有学者提出了联合葡萄糖代谢显像与DAT显像或D2受体显像，对帕金森病进行早期诊断、鉴别诊断及病情评估的策略，并取得了较好的效果。
三、帕金森病的心脏交感神经显像
随着帕金森病非运动症状研究的逐渐深入，与之相关的分子影像研究也受到越来越多的重视。有证据显示，在帕金森病起病早期，心脏交感神经纤维受损即可出现，并贯穿于整个病程。因此，心脏神经受体显像被引入了帕金森病的诊断。用123I或131I标记的间位碘代苄胍（metaiodobenzylguanidine，MIBG）是去甲肾上腺素（NE）的类似物，可通过与NE摄取相类似的途径进入交感神经末梢并储存于囊泡中，但不参与进一步的代谢，因而可以反映心肌内交感神经受体的分布和活性。研究证实，心脏的失交感支配不但出现在早期帕金森病，更与轻度认知障碍、精神障碍（抑郁、焦虑、幻视）、自主神经障碍（便秘、体位性低血压）、睡眠障碍（快速动眼期睡眠行为障碍）等非运动症状有较好的相关性。这一分子显像技术也得到广泛认可并作为支持证据纳入帕金森病的临床诊断标准。
四、帕金森病的病理标志物显像
研究表明帕金森病与路易体痴呆（DLB）在病理上均有α-突触核蛋白的异常沉积，故又被统称为路易体病。病理条件下，由于α-突触核蛋白的结构改变，导致错误折叠，继而纤维化，最终形成纤维性聚集体，这一过程在帕金森病的发生发展中起到了重要的作用。因此，针对α-突触核蛋白的显像也为帕金森病的早期诊断及病情评估打开了新的一页。
随着帕金森病病情的进展，认知障碍成为难以回避的事实，如何鉴别帕金森病痴呆（PDD）与其他类型痴呆，为分子影像技术提出了新的课题。Tau蛋白与β淀粉样蛋白斑块是多种神经退行性变痴呆的重要病理标志物，相应的分子探针层出不穷，为帕金森病的诊断及鉴别诊断提供了更多重要依据。
综上所述，分子影像为帕金森病的早期诊断、鉴别诊断、病情评估及疗效监测提供多种有效、特异、无创、动态的方法，合理选择分子影像检查方法，将为帕金森病的精准诊疗带来更多的帮助。
（孙 逊 兰晓莉）