第五章　帕金森综合征病理学

帕金森综合征（Parkinson syndrome，PS）是一组临床表现复杂的疾病综合征，除原发性帕金森病（Parkinson disease，PD）外，还包含其他原发性神经变性病，如皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）、多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）和路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）等，以及由药物、中毒、代谢性疾病或脑血管事件等导致的继发性帕金森综合征。本文将分为两个部分，分别对帕金森病和其他帕金森综合征的病理学特征进行介绍。

一、帕金森病的病理学特征

1817年，James Parkinson首次描述了帕金森病。1871年，Meynert发现基底节在运动障碍疾病中起关键作用。1895年，人们在帕金森病患者的脑内发现了黑质的变化。然而，黑质这一部位在帕金森病发病机制中的重要作用，直到1919年才被充分认识。Tretiakoff除发现黑质的病理改变外，还在黑质观察到了路易小体（Lewy body）。二百年来，人们对帕金森病的病理学有了更深刻的认识，其病理特征包括两个主要方面：含有黑色素和多巴胺的神经元退化所造成的黑质脱色素；及在黑质和其他脑区的路易小体的形成，如蓝斑核和部分皮质区域。

帕金森病一个重要的病理特征是黑质的多巴胺能神经元丢失，以腹外侧黑质最为显著，该处的多巴胺能神经元发出纤维投射到背侧纹状体。临床-病理关联研究（clinicalpathological correlation studies）发现，该区域的中至重度多巴胺能神经元丢失可能是引起帕金森病运动症状的原因，尤其是进展期帕金森病的运动迟缓和肌强直。近期病理学研究发现，帕金森病早期便有黑质神经元中等程度的丢失，但此时部分多巴胺能神经元的损伤是可逆的。除黑质外，蓝斑核、Meynert基底核、脚桥核、中缝核、迷走神经背核、杏仁核和下丘脑等区域也有神经元丢失。

帕金森病的另一病理特征是路易病理（Lewy pathology）。蛋白质异常折叠后聚集沉积是神经退行性疾病的共同特征，帕金森病也不例外。可根据主要病理蛋白类型的不同，将神经退行性疾病进行分类。帕金森病的主要病理蛋白是α-突触核蛋白（α-synuclein），由SNCA基因编码。若SNCA基因突变，则可引起单基因遗传性帕金森病。α-突触核蛋白的结构如果发生错误折叠则不易溶解，易在神经元内聚集、沉积形成路易小体，进而形成路易神经突（Lewy neurites）。路易小体不仅仅存在于脑部，也见于脊髓和外周神经系统，包括迷走神经、交感神经节、心脏神经丛、肠神经系统、唾液腺、肾上腺髓质、皮肤神经和坐骨神经等。

研究显示，路易小体以一种特定的播散模式在神经系统内蔓延。Braak等将这种模式分为6个阶段，自外周神经系统起始，在脑内则由底部向顶端逐渐进展至整个中枢神经系统（表5-1）。Braak模型所描述的病理进展模式，在一定程度上解释了帕金森病临床表现的发展过程。具体而言，阶段1和阶段2与帕金森病的运动前症状相对应；黑质的多巴胺能神经元丢失发生在阶段3，与帕金森病的运动症状相对应；阶段4～6与进展期帕金森病的非运动症状相对应，如帕金森病的认知损害和分布与大脑皮质的路易小体沉积密切相关。关于非运动症状与Braak模型之间的关系，未来还需要更多的研究来探讨。需要指出的是，Braak模型所描述的病理进展模式仅能解释部分帕金森病患者的临床表现，尚不能解释全部患者的发生发展规律。

路易小体是帕金森病的生物学标记物，也被认为是多巴胺能神经元丢失的原因。然而，近年来的研究表明，帕金森病的神经退行性变似乎并非由路易小体引起这么简单。一方面，α-突触核蛋白可以形成多种类型的聚集体，包括小的点状或细长的线状结构、非常小的突触前沉积物（very fine presynaptic deposits），以及由2～100个α-突触核蛋白单体构成的可溶性寡聚物。各种类型的α-突触核蛋白聚集体都有可能对帕金森病的神经退行性病变起重要作用，尤其是α-突触核蛋白寡聚体，对神经元具有毒性。另一方面，除α-突触核蛋白聚集体以外的其他细胞内蛋白质包涵体，在帕金森病患者脑内也不少见。比如，阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的标志性病理蛋白包涵体，β-淀粉样蛋白聚集和含tau蛋白的神经纤维缠结，在帕金森病患者脑内也可见到，且其分布与AD患者相似。伴有痴呆的帕金森病患者中，约50%患者具有上述病理改变，此类患者脑内的路易小体含量更多，痴呆症状的出现也更早。此外，尽管路易小体是单基因帕金森病的病理标志，但并非所有帕金森病患者都有路易病理。神经病理学研究发现，大部分parkin相关的帕金森病患者都没有路易小体这一病理改变，小部分LRRK2突变的帕金森病患者也是如此。这些研究表明，帕金森病的病理特征，除路易小体外，还包含其他类型的α-突触核蛋白聚集体以及α-突触核蛋白以外的蛋白质包涵体；且路易小体并非帕金森病必需的病理改变。

神经炎症是帕金森病的另一病理特征。在帕金森病患者体内，由星型胶质细胞和小胶质细胞介导的脑内炎症反应，即胶质细胞过度增生，虽已广为人知，但却没有得到足够重视。星形胶质细胞和小胶质细胞均参与细胞外碎片的清除，这有利于神经元的存活。小胶质细胞活化后释放营养因子，比如脑源性神经营养因子和胶质细胞源性神经营养因子，但同时也释放有害的活性氧和活性氮类物质以及促炎因子。因此，神经炎症的总体效应，是利大于弊还是弊大于利，还有待进一步研究。

二、其他帕金森综合征病理学特征

（一）血管性帕金森综合征

血管性帕金森综合征（vascular parkinsonism，VP）是继发性帕金森综合征的一种。1929年Critchley首先描述并将其命名为动脉硬化性帕金森综合征（arteriosclerotic parkinsonism）。随着临床病理学研究进展及CT和MRI等影像技术的发展，血管因素在帕金森综合征中的作用逐渐得到认可。目前认为血管性帕金森综合征有两种类型：①黑质或黑质纹状体通路的脑梗死或脑出血导致的偏侧帕金森综合征；②广泛脑白质病变引起的“下半身帕金森综合征”，以起步困难、步基增宽、小碎步和运动凝滞为主要表现。

血管性帕金森综合征病理学特征是存在血管因素所致的脑损伤，主要为缺血，出血较为罕见；主要累及皮质下脑白质、基底节区、丘脑和中脑。血管病理改变主要为脂质玻璃样变性等小动脉硬化；脑组织病理改变主要为腔隙（lacune）状态及脑白质损害，可伴有严重的少突胶质细胞脱失。目前血管性帕金森综合征病理学诊断尚缺乏统一的标准，与帕金森病的区别是，血管性帕金森综合征既没有严重的中脑黑质多巴胺能神经元脱失，也没有路易小体形成。

其他引起血管性帕金森综合征的少见病因，如伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、皮质下动脉硬化性脑病（Binswanger病）、炎性血管病和Fabry病等特殊类型脑小血管病则各有不同的病理特征。

（二）进行性核上性麻痹

进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）是常见的非典型帕金森综合征，有多个亚型，最常见的亚型是进行性核上性麻痹Richardson综合征型（PSP-RS），其他非典型变异型进行性核上性麻痹包括进行性核上性麻痹帕金森综合征型（PSP-P）、进行性核上性麻痹进展性冻结步态型（PSP-PGF）、进行性核上性麻痹皮质基底节综合征型（PSP-CBS）、进行性核上性麻痹言语障碍型（PSP-SL）、进行性核上性麻痹额叶症状型（PSP-F）和进行性核上性麻痹小脑共济失调型（PSP-C）等。

PSP是一种由4个重复区的tau蛋白（4R tau）异常聚集导致的具有独特病理学特征的4R tau蛋白相关疾病，其各个亚型的病理特征相似却又不完全相同，核心病理改变是神经原纤维缠结（NFTs）和/或神经毡细丝（NTs），主要位于脑干神经核团、基底神经节和额叶皮质。此外，与帕金森病相似，黑质和腹侧被盖区的多巴胺能神经元丢失也见于PSP。与PSP-RS相似，PSP-P病理损伤最严重的区域也是黑质和丘脑底核，但其大脑皮层、脑桥、尾状核、小脑齿状核和小脑白质等部位受累程度相对较轻。与PSP-RS相比，PSP-PGF亚型的苍白球、黑质及丘脑底核区域的神经元丢失和萎缩更为严重，但运动皮质、纹状体、齿状核、脑桥核及小脑区域的tau蛋白沉积相对较少；而PSP-CBS型的额中部和顶叶皮质的tau蛋白沉积更多，运动皮质受累则相对较轻。从中不难看出，各个亚型的临床表现与其不同的病理改变之间密切相关。

（三）皮质基底节变性

皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）也是一种4R tau蛋白相关疾病，tau蛋白染色阳性神经元广泛存在于皮质、基底节、间脑和腹侧脑干的灰质和白质中。其主要病理特征为局部皮质萎缩、神经元气球样变、黑质变性。中央沟前后的皮质萎缩明显，主要包括额叶后部和顶叶皮质，颞叶和枕叶皮质损伤相对较轻。皮质运动和感觉支配区严重受累，皮质脊髓束继发变性。皮质萎缩通常不对称，症状严重一侧肢体对侧的皮质萎缩更明显。不过，以痴呆或失语为主要表现的患者，其额叶和颞叶受累更明显，且更对称。受累皮质内的正常结构破坏，细胞分层不清，神经元大量丢失，以及广泛的纤维性胶质增生。受累神经元以第3，5和6层皮质的中型和大型锥体细胞为主，细胞核呈偏心位，尼氏体无法检出。黑质也有明显萎缩，其外侧三分之二区域内色素细胞丢失伴胶质增生。气球样变神经元被认为是CBD和Pick病的特征性病理表现，不过，PSP、AD、额颞叶痴呆和CJD中也可见到气球样变神经元，因此，气球样变神经元并非CBD的特征性表现。

CBD和PSP这两类疾病的病理特点和临床表现相似，常常难以区分。大多数情况下，CBD患者的tau蛋白病理改变主要分布在前脑区域，而PSP患者的tau蛋白病理改变则多分布于后脑区域。然而，一些临床表现不典型的患者其病理改变也不符合这些规律。能够真正区分两者的病理特点是其星型胶质细胞的病理变化。其中，病理性星型胶质细胞成团块状分布是CBD的典型病理特点，而PSP患者脑内的病理性星型胶质细胞成簇状聚集。

（四）多系统萎缩

多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）有两种临床亚型，以帕金森综合征为突出表现的临床亚型被称为MSA-P型，以小脑共济失调为突出表现者则称作MSA-C型。MSA目前被认为是一种少突胶质细胞α-突触核蛋白病，其病理学特征是在少突胶质细胞胞质内出现以α-突触核蛋白为主要成分的包涵体，广泛分布于黑质-纹状体系统、橄榄脑桥小脑、大脑皮质、脊髓中间外侧核等区域，其分布密度与神经变性程度和病程相关。2005年推出了新的病理分级标准，可量化评价少突胶质细胞胞质包涵体密度和神经变性程度。

（五）其他

从事有身体接触性竞技项目的运动员，在其竞技生涯后期或结束期普遍患有各种功能障碍性疾病，如帕金森病、痴呆和语言功能障碍等，发病年龄在30～43岁。通过病历调查发现，这些运动员患者的脑部均在运动中受过反复撞击，具有轻型脑损伤史。运动员群体具有的这种因重复性脑损伤造成的临床症状统称为慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）。CTE患者大体病理改变包括：脑重量减轻，以额叶和颞叶前部为主的脑灰质和白质萎缩，侧脑室和第三脑室扩大，透明隔空腔、穿孔、丘脑、海马和乳头体萎缩，胼胝体变薄，黑质和蓝斑的去色素化等。显微镜下可见神经轴突萎缩、Aβ斑块沉积、TDP-43阳性神经突起、磷酸化Tau病变、星形胶质细胞增生等，其中大脑皮层脑沟深部血管旁成簇状不规则分布的磷酸化tau蛋白，是CTE不同于其他神经退行性疾病的特异性神经病理改变。

关岛帕金森-痴呆-复合征（Guam Parkinson-Dementia complex，Guam PDC）是20世纪40年代后在西太平洋关岛发现的一种疾病。多在中年缓慢发病。一般先出现帕金森综合征伴有痴呆，继之出现肌萎缩侧索硬化。病理可见皮质变薄，以海马和海马旁回显著。侧脑室和第三脑室轻度扩大，黑质细胞色素脱失明显。镜下可见皮质神经元丢失和神经纤维缠结，tau蛋白和ApoE染色呈免疫阳性。

三、总结

简单而言，帕金森综合征是在临床表现上与帕金森病部分或全部相似的多个疾病的总和，帕金森病只是其中的一种。不同帕金森综合征的病理学特点差异很大，除血管性帕金森综合征外，可根据其病理性聚集的蛋白分为α-突触核蛋白病和tau蛋白病两大类。除帕金森病外，MSA也是一种α-突触核蛋白病，其标志性病理特征是沉积于胶质细胞内的α-突触核蛋白包涵体。帕金森综合征中最常见的tau蛋白病是PSP，常常需要与CBD相鉴别。CTE和Guam PDC均可表现为伴有痴呆的帕金森病样症状，两者均为tau蛋白病。此外，除α-突触核蛋白和tau蛋白，还有一种TDP-43蛋白病，也与帕金森综合征有关。

综上所述，帕金森综合征不仅在临床表现上相近，在病理特征上也有交叉和重叠，但又各具特点。目前临床上对帕金森综合征的诊断和鉴别诊断还不尽完善，结合病理学研究进展，积极寻找可靠的生物学标记物，对提高帕金森综合征的临床诊治水平十分重要。

（寇 梁 王 涛）

参考文献

1.Dickson DW， Braak H， DudaJ E，et al.Neuropathological assessment of Parkinson's disease:refining the diagnostic criteria.Lancet Neurol， 2009， 8（12）:1150-1157.

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3.Dickson DW.Parkinson's disease and parkinsonism:neuropathology.Cold Spring HarbPerspect Med， 2012， 2（8）:a009258.