第二节 阿尔茨海默病的诊断与治疗
一、诊断
临床上应用最广泛的AD诊断标准是由美国国立神经病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病学会1984年制定的，2011年美国国立老化研究所和阿尔茨海默协会对此标准进行了修订，制定了AD不同阶段的诊断标准（NIA-AA），并推荐AD痴呆阶段和MCI期的诊断标准用于临床。
NIA-AA标准与1984年发布的旧标准的最大区别在于，后者将AD视为痴呆，而前者则将其视为一个包括MCI在内的连续的疾病过程。这个AD的连续谱实际上是把AD分为三个阶段，即痴呆阶段、痴呆前有症状阶段及无症状临床前AD阶段。NIA-AA包括了AD的三个标准，即AD所致痴呆（dementia due to AD）标准，AD 致轻度认知损害（MCI due to AD）标准，临床前 AD（preclinical AD）标准。在NIA-AA中MCI被定义为AD连续谱中的痴呆前有症状阶段。不仅强调了MCI与AD之间的紧密联系，而且更有助于AD药物的开发研究。
当具备以下认知或行为（神经-精神）症状时可以诊断为痴呆：①日常工作及一般活动能力受损。②生活功能和执行能力较先前水平降低。③无法用谵妄或其他严重的精神疾病来解释。④认知损害可由以下方式发现或诊断：病史采集（来自患者本人和知情人），客观的认知评价（床旁精神状态检查或神经心理学测试，神经心理学测试应该在常规病史采集以及床旁精神状态检查不能提供确定的诊断时进行）。⑤认知或行为受损至少包括以下功能中的两项：学习及记忆新信息的功能受损，症状包括：重复的发问或话语、乱放个人物品、忘记重要事件或约会、在熟悉的路径中迷路；推理及处理复杂任务的能力受损、判断力受损，症状包括：对危险缺乏理解、不能胜任财务管理、决断力差、不能计划复杂的或一连串的活动；视空间能力受损，症状包括：无法识别面孔或常见物品，或者尽管视力良好却不能发现正前方的物品、不能使用简单的工具或衣物与躯体关系定向困难；语言功能受损（说、读、写），症状包括：说话时找词困难、犹豫，说话、拼写和书写错误；人格或行为举止改变，症状包括：非特异性的情绪波动，如集约、动机受损、主动性丧失、淡漠、失去动力、社交退缩、对先前所从事活动的兴趣降低、悟性丧失，强迫或强迫行为、出现社会所不容许的行为。
（一）AD痴呆阶段的临床诊断标准
1.很可能的AD痴呆
（1）核心临床标准
1）符合痴呆诊断标准。
2）起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现，并非发生于数小时或数天之内。
3）报告或观察到明确的认知功能恶化史。
4）遗忘表现（AD最常见症状，学习和近记忆下降，伴1个或1个以上其他认知功能损害）或者非遗忘表现（语言障碍，最突出的缺损是找词困难；视空间障碍，最突出的是空间认知受损，如：物体失认、面容识别损害、动作失认、失读；执行功能障碍，最突出的是推理、判断以及解决问题的能力受损。三者之一损害，伴1个或1个以上其他认知功能损害）。
（2）排除标准
1）伴发严重的脑血管病，有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变。
2）有路易体痴呆的核心症状。
3）有额颞叶痴呆的显著特征。
4）有原发性进行性语义型失语或原发性进行性非流利型失语的显著性特征。
5）有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病，或非神经系统疾病，或药物过量或滥用证据。
（3）支持标准
1）在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的证据。
2）找到致病基因（APP、PS1或PS2）突变的证据。
2.可能的AD痴呆有以下任一情况时，即可诊断。
（1）非典型过程：
符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1条和第4条，但认知缺损是突然发作，或病史不详，或客观认知功能进行性下降的特征不明显。
（2）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据：
1）伴随脑血管疾病，有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变。
2）具有路易体痴呆而非痴呆本身的特点。
3）或有其他活动性神经疾病并发症，或非神经性并发症，或药物使用产生严重认知影响的证据。
（二）AD源性MCI的临床诊断标准
1.符合MCI的临床表现
（1）患者主诉，或者知情者、医师发现的认知功能改变。
（2）一个或多个认知领域受损的客观证据，尤其是记忆受损。
（3）日常生活能力基本正常。
（4）未达痴呆标准。
2.发病机制符合AD的病理生理过程
（1）排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能障碍。
（2）有纵向随访发现认知功能持续下降的证据。
（3）有与AD遗传因素相关的病史。
在临床研究中，MCI和Pre-MCI期的诊断标准还采纳了两大类AD的生物标志物。一类反映Aβ沉积，包括脑脊液Aβ42水平和PET淀粉样蛋白成像；另一类反映神经元损伤，包括脑脊液总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平、结构MRI显示海马体积缩小或内侧颞叶萎缩、氟脱氧葡萄糖PET成像、SPECT灌注成像等。目前对这些生物标志物的理解有限，其临床应用还有待进一步改进和完善。
二、鉴别诊断
AD的鉴别诊断一般需要结合临床症状、影像学表现及分子生物标志物等，需要与其鉴别的主要疾病包括血管性痴呆（vascular dementia，VaD）、额颞叶痴呆（frontotemporal dementia，FTD）、路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）、皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）及帕金森病痴呆（parkinson disease with dementia，PDD）。
（一）VaD
VaD是指脑血管病变引起脑损伤所致的痴呆，其发病机制一般是脑血管病的病灶涉及额叶、颞叶及边缘系统，或者病灶损害了多个脑功能区，导致记忆、注意、执行功能和语言等高级认知功能严重受损。VaD常常相对突然起病，呈波动性进展，这在反复发生的皮质或皮质下损害的患者（多发梗死性痴呆）中常见。Hachinski缺血评分量表≥7分，提示VaD，≤4分提示AD，5分或者6分提示混合性痴呆。通常可以分为三种类型：
1.多发梗死性痴呆
这是最常见的类型，为脑皮质和皮质下血管区多发梗死所致的痴呆。
2.关键部位梗死性痴呆
与高级皮质功能有关的关键部位梗死所致的痴呆，如：双侧丘脑、海马内侧颞叶下角、颞枕联合区等部位。
3.小血管病痴呆
以腔隙性脑梗死、局灶和扩散的白质缺血性病变、血管周围间隙增多和微出血为主要表现的痴呆，如CADASIL、脑淀粉样变性等。MRI在VaD的诊断及鉴別诊断中可以提供血管病变的证据，如卒中病灶的部位、体积及白质病变的程度等。当临床表现符合AD的特征，MRI提示海马和内侧颞叶萎缩及血管性病变导致的认知障碍证据同时存在时，称混合型痴呆。
（二）FTD
FTD具有显著的异质性，包括多种疾病的临床综合征。主要由两类亚型：一类是以社会功能和人格进行衰退为特征的行为变异型额颞叶痴呆（behavioral-variant frontotemporal dementia，bvFTD），一类是以缓慢进展的语言功能衰退为特征的原发性进行性失语（primary progressive aphasia，PPA），临床上与AD鉴别有一定困难。FTD的主要特征是显著的非对称性的左侧外侧裂周围萎缩或不对称性的前颞叶萎缩。除双侧不对称性额颞叶萎缩外，从颞叶前部到后部的渐变萎缩也是FTD的显著特征，在MRI上多表现为典型的刀片样萎缩。FTD患者在视空间短时记忆、词语的即刻、延迟、线索记忆和再认、内隐记忆、注意持续性测验中要优于AD患者。FTD记忆缺损的模式属于“额叶型”遗忘，非认知行为，如自知力缺乏，人际交往失范、反社会行为、淡漠、意志缺失等是与AD鉴别的重要依据。
（三）DLB
DLB是临床上较常见的慢性神经系统变性疾病。临床表现以波动性认知功能障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出表现的精神症状为特点。DLB患者与AD患者相比较，回忆及再认功能均相对保留，而语言的流畅性、视觉感知及操作任务的完成等方面的损害更为严重。同等的认知水平下，DLB患者比AD患者的功能损害更严重，运动及神经精神障碍更严重，生活自理能力更差。
（四）CBD
CBD是一种罕见的慢性进展性神经系统变性病。主要累及皮质和基底神经节，典型的临床表现为不对称的肌强直、肌张力障碍、肢体失用、失语、异己体综合征以及认知和行为障碍。MRI一般表现为不对称性额顶叶皮质萎缩及侧脑室扩大。有研究表明，临床症状（如一侧肢体不灵活等）对侧的运动皮质明显萎缩及FLAIR上出现额顶叶皮质下白质高信号可能是CBD特有的表现，且无明显异常信号的大脑脚不对称萎缩也是CBD患者的一个特征。
（五）PDD
帕金森病是神经内科常见的一种退行性疾病。大多数帕金森病患者最终发展为PDD。PDD是指帕金森病患者的认知损害达到痴呆的程度，PDD患者的执行功能受损尤其严重。PDD的长、短时记忆均下降，但严重程度轻于AD，视空间功能缺陷程度重于AD。
三、治疗
（一）AD患者认知症状的治疗
乙酰胆碱酯酶抑制剂（ChEI）及美金刚是一线治疗药物。ChEI主要提高脑内乙酰胆碱水平，加强突触之间的传递。美金刚能拮抗N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体，具有调节谷氨酸活性的作用。ChEIs治疗轻度、中度AD患者的认知和非认知症状有效，也有研究支持ChEIs用于重度AD患者的治疗。美金刚治疗中、重度AD患者认知和非认知症状有效，非认知症状（激越、妄想）的治疗效果优于其他症状，美金刚也可用于轻度AD患者的治疗。欧洲神经病学联盟（EFNS）及美国精神病学会（APA）指南均指出，联合ChEI和美金刚治疗比单独应用ChEI可让患者更有效获益，二者联合使用有相互增效的作用。APA指南提示在应用ChEI治疗AD时，乙酰胆碱（Ach）外周M受体有降低血压、减慢心率、增加腺体分泌等作用，如果患者有病态窦房结综合征或严重房室传导阻滞、急性胃炎、胃溃疡、严重哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者，应慎用该药物。建议3～6个月随访1次，对治疗进行评估，如使用简易精神状况检查量表（MMSE），同时应根据评估结果来动态调整药物的使用剂量及治疗方案，以确保药物治疗的有效性和延续性。
（二）AD患者精神行为异常症状的处理
很多患者在疾病的某一阶段会出现精神症状，如：幻觉、妄想、抑郁、焦虑、睡眠紊乱等，可以适当给予抗抑郁药物和抗精神病药物。这些药物的使用原则是：小量起始；增量缓慢；使用最小剂量；注意副作用及相互作用；个体化治疗方案。