第四节 子宫内膜异位症及子宫腺肌病与生育力
子宫内膜异位症是指具有功能性的子宫内膜生长在宫腔之外，具有雌激素依赖性，并且病情可逐渐加重；而子宫腺肌病是一种良性疾病，子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层，基底层的内膜向肌层良性浸润并在其内弥漫性生长，同时异位的子宫内膜组织刺激局部产生炎症反应导致周围子宫肌纤维增生肥大。子宫内膜异位症和子宫腺肌病在发病机制和对女性生育力的影响方面虽有相似之处，但也有较大差异。
一、子宫内膜异位症
子宫内膜异位症可引起腹痛、性交痛等不适，并且可导致育龄期妇女的不孕。由于子宫内膜异位症可引起多种不适，并且这种不适症状和其他疾病如肠激惹综合征、慢性盆腔炎等较类似，因此单纯依靠症状很难诊断子宫内膜异位症。子宫内膜异位症最常见的影响部位是盆腔内部器官，如卵巢、腹壁和盆腔壁，其他不常见的部位有肺部等。该疾病从首次报道至今已有一百余年，但目前发病率仍无确切数据。虽然子宫内膜异位症和不孕密切相关，但很多子宫内膜异位症患者也可以正常生育，因此漏诊概率较大。另外，由于子宫内膜异位症的最佳诊断标准仍是腹腔镜探查，这又为其诊断增加了一定难度。
子宫内膜异位症对生育力的影响主要表现在两方面：一是疾病本身对生育力的影响；二是对子宫内膜异位症进行处理的各种措施对生育力的影响，如药物治疗、手术治疗等。
（一）子宫内膜异位症对女性自然妊娠的影响
正常夫妇在不采取避孕措施的情况下，每个月妊娠的概率大约为15%～20%，而对于子宫内膜异位症患者而言，在不进行治疗的情况下，每个月妊娠的概率仅有5%左右。虽然子宫内膜异位症和不孕关系密切，但其影响生育力的具体机制仍不明确。有学者提出，子宫内膜异位症本身并不能直接引起不孕，该疾病可引起盆腔慢性炎症，影响卵子或胚胎质量，降低子宫内膜容受性，降低卵巢储备等对女性生育力造成不良影响。子宫内膜异位症影响女性自然妊娠的可能机制如下：
1.解剖结构异常
子宫内膜异位症可以引起卵巢、腹膜壁出现典型的黑色或棕色的病变结节，或者包含有陈旧性出血的小囊肿，囊肿破裂后可释放出大量黑褐色浓稠液体。其他不典型的轻微病变可能仅出现片状的红色斑点。子宫内膜异位症可以引起输卵管、卵巢和盆腔的粘连，严重者甚至造成子宫直肠凹的闭锁，严重影响卵巢的正常排卵活动和输卵管的运输功能。输卵管伞端的粘连常会引起末端病变，和卵巢之间的粘连可以降低输卵管的活动性。子宫内膜异位症通常可以引起输卵管远端的完全封闭，通过子宫输卵管造影可以很容易诊断。如果远端病变不断发展，可以引起输卵管积水，使输卵管功能完全丧失。发生病变的输卵管可肿大膨胀，内部的纤毛摆动能力下降，进一步影响卵子的正常运输功能。
2.影响正常排卵
很多研究均支持子宫内膜异位症患者容易伴有排卵功能异常这一观点，这可能也是子宫内膜异位症容易造成不孕的重要原因。早在30多年前，有学者对普通不孕症患者和子宫内膜异位症患者进行腹腔镜探查术，前组患者中卵巢有排卵斑的比例为94%，而子宫内膜异位症患者中仅有21%具有排卵斑。另外，有研究表明子宫内膜异位症容易出现未破裂卵泡黄素化综合征（luteinized unrupture follicle syndrome，LUFS），这可能和子宫内膜异位症容易造成卵巢表面和周围组织粘连，阻碍正常排卵活动有关。由于LUFS患者在排卵前有正常的卵泡发育，且患者自测体温可观察到月经后期的基础体温升高，并伴有孕酮的上升，因此容易被误认为有正常排卵活动而延误就诊时间。
子宫内膜异位症影响正常妊娠的另一个原因可能和黄体功能不足有关。研究表明，子宫内膜异位症患者容易出现排卵后孕酮水平较低且黄体持续时间较短等不足，这对正常妊娠的维持是不利的。
3.影响卵巢储备功能
子宫内膜如果异位生长在卵巢上可引起巧克力囊肿，尤其是双侧卵巢发病时，可对卵巢储备功能造成不良影响。无论是自然妊娠还是在体外受精-胚胎移植助孕过程中，子宫内膜异位症都可以明显影响卵子甚至胚胎质量，造成不良的妊娠结局。由于子宫内膜异位症的症状多样，且在发病早期症状并不具有特异性，因此很多患者早期并未及时就医，这在一定程度上推迟了女性的生育时间。另外，一些研究表明，巧克力囊肿本身对正常的卵巢组织就有不良影响。和巧克力囊肿紧密相连的正常卵巢组织，形态已发生改变，其包含的卵泡结构发生变化，并且极有可能丧失了排卵功能。和正常卵巢的皮质相比，囊肿旁的卵巢组织内卵泡密度明显降低。有研究表明，和正常对照组患者相比，子宫内膜异位症患者的卵泡生长速度更慢且雌激素峰值水平下降，内分泌受到了明显的影响。
但也有研究表明，子宫内膜异位症本身可能并不影响卵巢储备。Uncu等人开展了一项前瞻性研究，共纳入了30名巧克力囊肿患者和30名正常对照妇女。研究结果显示，和对照组相比，巧克力囊肿患者的基础窦卵泡个数和AMH水平均明显降低。但上述研究均存在一定的缺陷，对于研究者所说的“正常”对照患者，并未采取腹腔镜等其他方式去证实她们的确没有盆腔子宫内膜异位症。因此，对于对照组人群的筛选非常重要。Streuli等人对313名经病理组织学确认为子宫内膜异位症的患者进行研究（她们之中有40%伴有不孕症，254名曾经因子宫内膜异位症进行手术治疗），有趣的是，对于那些有子宫内膜异位症但未进行手术处理的患者而言，和对照组相比，其基础AFC和AMH水平并未发生明显改变。并且，无论这些患者的子宫内膜异位症是仅局限于盆腔表面，还是深度浸润型或巧克力囊肿，只要无手术处理史，都没有证据表明其卵巢储备功能发生了下降。因此，有学者提出，子宫内膜异位症本身对卵巢储备功能可能无不良影响，是在采用手术方式对子宫内膜异位症进行治疗时对正常卵巢组织造成一定损伤，引起卵巢功能下降。
（二）子宫内膜异位症的处理对卵巢储备的影响
子宫内膜异位症的治疗手段主要分为非手术治疗和手术治疗。在针对子宫内膜异位症的非手术治疗措施中，药物治疗是最常用的，如口服避孕药、孕激素、GnRH-a和达那唑，基本都是以阻断卵巢功能、缓解症状为主。因此，对于有生育要求的患者而言，长期采用此治疗手段是不现实的。子宫内膜异位症的传统手术治疗方法，包括子宫内膜异位病灶的清除、盆腔粘连分解以恢复卵巢和输卵管正常功能，以及巧克力囊肿的手术（包括囊肿分离剥除和穿刺抽吸等）。手术方式的不同，直接决定了后续子宫内膜异位症的复发情况和对卵巢储备的影响情况。
巧克力囊肿的结构和组织学特点和其他卵巢囊肿是迥然不同的。对其他囊肿，如浆液性或黏液性囊肿等壁层结构清晰明了的，手术处理后仅有极少部分的正常卵巢组织受到影响；而对于巧克力囊肿而言，剥除时由于和正常卵巢组织界限不清，大量的正常卵巢组织被破坏。另外，由于在手术过程中能量器械的使用，比如电凝时对卵巢血管的损伤，以及后续伴发的炎症，对卵巢同样有一定程度的损害。
Raffi等开展的meta分析共纳入了8篇前瞻性研究，包括237名患者。在所有的研究中，均对术前和术后的AMH水平进行了测定。研究结果显示，术后的AMH水平均明显降低，平均下降1.13ng/ml；其中单侧巧克力囊肿切除患者的AMH降低了30%，而双侧巧克力囊肿切除患者的AMH降低了44%。2012年开展的meta分析共纳入了1990～2012年的11个研究，其中的9个研究均提示AMH水平在巧克力囊肿术后出现了下降，而另外两个提示AMH水平未下降的文章均来自于同一个研究小组。另外，AMH水平在双侧巧克力囊肿剥除患者中下降最为明显。但是，有研究表明，即使仅剥除单侧巧克力囊肿，术后6个月AMH和AFC的水平也会出现明显下降。因此，欧洲人类生殖与胚胎协会的指南指出，在对巧克力囊肿患者进行手术之前，需要告知她们术后可能出现卵巢储备下降的风险。
（三）子宫内膜异位症和辅助生殖技术妊娠结局
子宫内膜异位症和不孕关系密切，而很多临床指南中，已经将子宫内膜异位症列为进行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）的适应证。总体而言，对于轻度的子宫内膜异位症患者，在双侧输卵管通畅的情况下，已有随机对照研究的结果表明，和保守的期待妊娠相比，仅使用促排卵指导同房或者进行夫精人工授精的方法便会使她们妊娠概率增高。另外，虽然IVF在一定程度上，更能够有效地解决子宫内膜异位症患者的生育问题，但是和输卵管因素等其他原因进行IVF的患者相比，子宫内膜异位症是否影响辅助生殖技术的结局仍有很大的争议。
许多学者认为，由于子宫内膜异位症，尤其是巧克力囊肿存在的情况下，在促排卵过程中，对多卵泡的发育形成了物理性的障碍，因此很多研究均表明和输卵管因素或者不明原因不孕的患者相比，子宫内膜异位症患者的平均获卵数会明显减少。更为重要的是，子宫内膜异位症对卵子的质量也有不利影响。在供卵体外受精-胚胎移植过程中，若受卵者的卵源来自于子宫内膜异位症患者，那么在控制其他相关因素后，她们的临床妊娠率明显低于正常对照人群（卵源来源于非子宫内膜异位症患者）。另外，有研究表明，即使轻微的盆腔或者腹壁型子宫内膜异位症患者的腹腔液，也可能严重影响卵子的功能，甚至胚胎的正常卵裂。子宫内膜异位症这一疾病本身似乎对ART有着严重的不良影响。
二、子宫腺肌病
第一例子宫腺肌病是在20世纪初由奥地利妇产科医生发现，距今已有100余年的时间。和子宫内膜异位症比较相似的是，目前仍没有关于其发病率的准确流行病资料。虽然典型的子宫腺肌病一般会有痛经，并且进行性加重，同时伴有月经失调、周期性直肠刺激症状等各种不适，但仍有约1/3的患者没有明显的症状和体征；而确切的诊断多需手术切除后病理检查，因此其实际发病率会高于文献报道的数据。现在，随着各种辅助检查手段（如超声及MRI）的不断发展，子宫腺肌病的检出率有所增高，但由于经济成本的一些限制，目前对子宫腺肌病诊断的特异性和敏感性仍需提高。
过去子宫腺肌病和女性生育力的关系并未引起学者们的重视。这是因为由于检测手段有限，一些不孕患者往往并不知晓她们患有子宫腺肌病。并且，子宫腺肌病一般是在具有生育史的妇女行子宫切除术的时候才得以发现，因此曾一度被认为该疾病是经产妇的特有疾病，不会在未产妇中发生。现在随着各种辅助检查的发展，子宫腺肌病和女性生育力的关系才得以引起广大学者的关注。
（一）子宫腺肌病影响生育力的机制
1.宫腔形态的改变
各种影像学检查，如子宫三维超声成像、MRI及子宫输卵管造影，均可见子宫腺肌病患者宫腔形态的改变。典型的改变可见子宫体积增大成球形，宫底饱满；子宫前后壁基层呈不均匀的增厚，子宫内膜线受压前移呈弧形。虽然没有确切的证据表明子宫腺肌病患者的宫腔改变和不孕有确切关系，但有学者推测这可能会合并输卵管蠕动减弱，降低运输精子和卵子的能力，从而造成生育力的下降。另外，若伴有典型的子宫腺肌瘤，则宫腔形态完全失常，对胚胎的正常着床有不利影响。
2.子宫结合带的改变
随着MRI技术的不断发展，学者们在子宫壁中发现了一个新的功能层，即子宫结合带（uterine junctional zone）。其实，组织学和解剖学上并无这一名词，是MRI上显示的子宫壁正常结构；该层位于子宫内膜和内侧子宫肌层之间，起到连接子宫内膜和子宫肌层的作用。但它并非真正黏膜下层的结缔组织，而是一层肌肉组织，和子宫肌层相连但又区别于外层子宫肌层。在子宫腺肌病患者中，子宫结合带厚度一般会增厚，有学者的研究表明，子宫结合带的厚度和着床呈明显的负相关关系。当子宫结合带厚度>7mm时，胚胎的着床能力会明显下降。
3.着床相关因子的改变
在胚胎着床过程中，一些细胞黏附因子，比如整合素、选择蛋白、钙黏着蛋白等，对胚胎和子宫内膜之间的应答起到非常重要的作用。虽然有高质量的胚胎，但由于上述相关因子在子宫腺肌病患者中的正常表达受到改变，其着床能力明显下降。另外，众多研究亦表明，和着床相关的其他因子如白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF），还有着床相关基因HOXA10等，在子宫腺肌病患者中的表达均有改变。在正常对照组的患者中，LIF和HOXA10在黄体中期，即着床窗开启时高表达；而子宫腺肌病患者的子宫内膜中，上述因子的表达明显低于对照组。
因此，子宫腺肌病对女性生育力的影响是多方面的。除了上述机制外，子宫腺肌病患者往往合并痛经及性交痛，使得正常性生活受到影响，从而降低妊娠概率。另外，即使胚胎能够正常成功着床，由于子宫腺肌病患者子宫体积大，子宫肌层功能受损，维持正常妊娠能力下降。有研究表明，在进行供卵体外受精-胚胎移植的患者中，伴有子宫腺肌病的患者着床率和临床妊娠率并未见降低，但妊娠早期自然流产率却显著高于具有正常子宫的患者。
（二）子宫腺肌病不孕患者的治疗
早在20世纪90年代，就不断有个案报道和小样本的回顾性研究，表明子宫腺肌病患者在接受促性腺激素释放激素类似物（Gonadotrophin-releasing hormone analog，GnRH-a）治疗后，能够自然妊娠并足月分娩正常健康婴儿。然而，使用长效GnRH-a，尤其是对于子宫腺肌病患者连续使用多次后，卵巢恢复排卵需要较长时间，妊娠机会并不大。若患者长期使用并盲目等待，卵巢储备功能不断下降，有错失妊娠最佳时机的风险。
和单纯使用GnRH-a相比，保守性手术不仅能显著提高术后自然妊娠概率，还可以明显减轻患者痛经的症状。2009年的一项研究表明，子宫腺肌病患者在接受手术治疗后，无论是否合并使用长效GnRH-a，3年内的临床妊娠率和活产率均高于单纯使用长效GnRH-a 6个月的患者。因此，目前对于具有生育要求的子宫腺肌病患者，应该联合使用保守性手术治疗和长效GnRH-a这一观点，已被广大学者所接受。
对于合并其他不孕因素或保守治疗无效的患者，IVF/ICSI助孕往往成为她们的最终选择。最初有文献报道，若对进行IVF/ICSI助孕的子宫腺肌病患者不进行任何处理，则她们的临床妊娠率和活产率会显著低于正常对照人群，但是这种情况通常在未使用长效GnRH-a的普通长方案或者拮抗剂方案中发生。有研究表明，在IVF/ICSI助孕过程中，对子宫腺肌病患者采用长效GnRH-a进行预处理和垂体降调节后，其临床妊娠结局并不低于正常对照患者。但是，需要注意的是，子宫腺肌病患者的子宫体积在应用长效GnRH-a后会显著缩小，但随着后续促排卵药物的应用，卵泡发育雌激素水平的升高，子宫体积会逐渐增大，可考虑全胚冷冻，日后再次使用长效GnRH-a后行冻融胚胎移植。
美国生殖协会数据库的一项大样本研究，共纳入了2008—2010年347 185个周期的资料，其中具有子宫内膜异位症诊断的周期占11%。与其他因素而进行IVF的患者相比，子宫内膜异位症患者的获卵数的确明显降低，不过这可能是由于子宫内膜异位症患者大多数均有卵巢手术史的缘故。从整体上看，子宫内膜异位症患者的临床妊娠率、着床率低于其他患者，其中存在很多混杂因素，因为子宫内膜异位症常同时合并男性因素、输卵管和盆腔因素、卵巢低储备等其他不孕原因。对于那些单纯性子宫内膜异位症患者而言，其临床妊娠率和其他患者基本一致，甚至稍高于其他因素的不孕患者。一些高质量的meta分析结果也表明，和其他进行IVF的患者相比，巧克力囊肿患者通常需要更大剂量的促性腺激素来进行卵巢刺激，但获卵数却明显减少，提示此类患者卵巢储备可能存在不足，但其活产率、临床妊娠率和流产率却未见明显改变。
（胡琳莉 卜志勤）