第四节　肝脏对药动学及药效学的影响

一、肝脏对药动学的影响

众所周知，肝脏是药物代谢的主要场所，大多数药物的体内代谢过程与肝脏有关。在患有肝脏疾病时，常伴有不同程度的肝细胞坏死和肝纤维化，肝血流量降低，肝细胞微粒体内代谢酶减少、活性降低，使药物代谢减慢，药物的半衰期延长，易发生药物中毒。不仅如此，肝脏疾病状态下还会影响药物的吸收、分布、代谢。一般来讲，不同程度的肝功能损害患者的药动学均有不同程度的改变。

（一）对药物吸收的影响

肝脏疾病如肝硬化伴门静脉高压时，胃肠黏膜淤血、水肿，会改变小肠黏膜的吸收功能，使药物的吸收出现异常。此外，肝功能不全时胆汁的形成或排泄障碍，使脂肪不能形成微粒而发生脂肪泻。脂肪泻则导致无机盐（铁、钙）及维生素（叶酸、维生素B₁₂、维生素A、维生素D及维生素K）及一些脂溶性高的药物（如地高辛）吸收障碍，但对水溶性药物无明显影响。肝脏疾病时，内源性的缩血管物质在肝内灭活减少，影响高摄取药的摄取比例，药物不能有效地经过肝脏的首过效应，使具有首过效应的药物生物利用度明显提高，血药浓度明显提高，药物不良反应发生率也可能相应增加。

（二）对药物分布的影响

药物在体内的分布主要通过与血浆蛋白结合而转运。血浆中与药物结合的蛋白质主要是白蛋白、脂蛋白和酸性α-糖蛋白，酸性药物主要与白蛋白结合，碱性药物主要与脂蛋白和酸性糖蛋白结合。但在肝脏疾病时，尤其严重肝功能不全时，一方面肝脏蛋白合成减少，另一方面血浆中的内源性抑制物如脂肪酸、尿素及胆红素等蓄积，使药物与血浆蛋白的结合率降低，血浆中的游离型药物明显增加；同时游离型药物的增加又使药物的组织分布范围扩大，半衰期延长。

（三）对药物代谢的影响

肝脏是药物体内代谢的最主要器官，肝脏疾病涉及复杂的病理紊乱，可导致肝脏血流量减少、肝外或肝内血液分流、肝细胞功能障碍、血清蛋白数量和性质改变，以及胆汁流量改变，从而使药物经肝的清除发生变化。肝功能不全可显著影响部分药物的体内过程。药物在肝脏的清除常用肝清除率（Cl_H）来衡量，肝清除率定义为单位时间内灌注肝脏且被清除的药物的血液容积。一般来讲，肝清除率等同于非肾清除率，等于体内总清除率（Cl_E）减去肾脏清除率（Cl_R）：Cl_H=Cl_E-Cl_R。当然，这个差值只能包括肝外非肾排泄。影响肝清除率的因素包括肝血流（Q）、血流中未被血浆蛋白结合的药物比例（f_u）和固有清除率（Cl_int）。

目前有一些理论常用于解释慢性肝脏疾病对肝脏药物清除率的影响，但仍不清楚哪种理论最为恰当。尽管如此，对肝功能不全症状明显患者的研究发现一些客观的现象，一些药物（通常是非限制性代谢药物）的固有清除率在这些患者中出现降低，以致f_u、Cl_int成为限制因素，清除率不再接近肝灌注率。

肝药酶的功能对药物在肝脏的清除率影响很大，尤其是肝摄取率低的药物。慢性肝炎和肝硬化者肝微粒体酶合成减少，细胞色素P450含量降低，可使许多药物的代谢减慢。如肝坏死患者氯霉素的肝代谢减慢，使其骨髓抑制的毒性增加。由于药物代谢的结果是不同的，因此肝脏对药物代谢的影响有可能增加药物毒性，也有可能降低药物疗效。由于细胞色素P450的多态性，它们作用于不同的底物而表现出各自的代谢反应，因此肝功能障碍使其所受的影响不同。如安替比林与苯妥英钠，两者都在肝内转化，但肝硬化时，只有安替比林的代谢明显受影响，苯妥英钠则不受影响。严重的慢性肝脏疾病常同时伴有药物的血浆蛋白结合率降低，这主要是因为肝脏蛋白合成受影响所致。药物的血浆蛋白结合率降低也与肝脏疾病导致胆红素代谢与其他内源性因素改变有关。肝硬化时，原来具有较高的血浆蛋白结合率的药物将受显著影响，使游离型药物增加。药物的血浆蛋白结合率降低不仅影响肝清除率，也能影响药物的分布与肾脏排泄。肝清除率越大，半衰期越短；表观分布容积越大，半衰期越长。当药物的血浆蛋白结合率降低使血管内外交换增加时，表观分布容积也加大，此时虽然肝清除率未变，但半衰期仍可延长。胆汁排泄是药物排泄的重要途径之一，某些药物的原型或其代谢产物可迅速经过主动转运系统从胆汁排出。在肾功能不全时，原经肾排泄的药物也会从胆汁排泄。肝脏疾病时，由于进入肝细胞的药物减少或由于肝细胞储存或代谢药物的功能降低，还可能由于从肝细胞到胆汁的主动转运过程发生障碍，都会部分或完全地阻断某些药物从胆汁排泄。

例如CYP3A4，它是人类最重要、在肝脏中含量最丰富的药物代谢性CYP450，占肝脏CYP450的60%，能够代谢120多种不同种类的药物，不同程度地参与60%的临床药物的代谢。有报道肝硬化而无梗阻性黄疸的患者，CYP3A4蛋白的活性和表达均减少。在肝硬化患者中，由CYP3A4代谢的药物清除减少，如利多卡因、硝苯地平、咪达唑仑等。

二、肝脏对药效学的影响

肝功能损害会影响药物的吸收、分布、血浆蛋白结合率以及肝药酶的数量和活性，结果导致药物的作用和药理效应发生改变。也就是说，在肝功能损害时，由于药动学发生改变，药物的药理效应可表现为增强或减弱。慢性肝病时，血浆白蛋白合成减少，药物的血浆蛋白结合率下降，在应用治疗范围的药物剂量时，游离型药物的血药浓度相对升高，不仅使其药理效应增强，也可能使不良反应的发生率相应增加。例如临床上在慢性肝病患者中给予巴比妥类药物往往诱发肝性脑病，即与肝功能损害时药效学的改变有关。

三、肝功能不全时药物用法的调整策略

对于经肝脏代谢的药物，肝脏疾病时可使药物的清除率减慢，半衰期延长，药物作用延长可致毒性增加，故应调整给药方案，降低剂量或延长用药间隔，尤其是对那些经过肝脏代谢消除且不良反应多的药物更应注意。例如肝病患者合并心功能不全、快速型室上性心律失常时应用洋地黄类药物治疗，宜选用主要由肾脏排泄的地高辛，而不宜选用主要由肝脏排泄的洋地黄毒苷，以免蓄积中毒。再如肝功能不全时，应用口服抗凝血药如香豆素类等对凝血功能的抑制较明显，停药后恢复也较迟，这可能是因为肝脏利用维生素合成凝血酶及其他凝血因子的能力降低，也可能与游离型药物增加、作用增强有关。肝脏疾病时更需要进行对肝功能不良患者的药物治疗监测，如奎尼丁、苯妥英钠、氨茶碱等，应根据监测结果调整给药剂量。

肝脏疾病时影响药效的发挥。肝硬化门静脉高压门腔静脉贯通开放时，可使药物口服后绕过肝脏吸收，生物利用度增加，作用增强，如普萘洛尔、维拉帕米等。而有些药物则需经过肝脏代谢才能活化成有效药物，在肝功能不良时药效降低，如泼尼松需要在肝中经11β-羟基类固醇脱氢酶催化转化成泼尼松龙才能发挥疗效。在急、慢性肝病患者中，有些口服泼尼松后血浆中的泼尼松龙水平明显低于正常，而在肝病临床恢复时服用泼尼松后血中的泼尼松龙水平明显回升，故肝病患者宜用泼尼松龙代替泼尼松。另外，免疫抑制剂硫唑嘌呤、抗肿瘤药环磷酰胺等均需在肝内活化后才能显效，肝病患者应用时应注意。不过，对一般药物而言，由肝功能不良所致的血药浓度变化常不超过2~3倍，在没有受体敏感性改变的情况下，血药浓度的这种变化对许多药物的临床意义并不很重要，因此，还需要具体问题具体分析，同时应考虑药物本身所具有的肝毒性。

同一药物在不同类型的肝病患者中，药动学参数的变化可能不同甚至相反。Verbeeck等首次提出根据肝提取率的高（EH>0.6）、中（0.3<EH<0.6）、低（EH<0.3）三分类法调整肝功能不全时的药物剂量。对于高、中提取率的药物，由于肝功能不全影响其口服生物利用度，故应降低首剂量和维持剂量。对于肝提取率低的药物，肝清除率与游离型药物比例密切相关，而肝功能不全时高血浆蛋白结合率药物的游离型药物比例变化幅度较低血浆蛋白结合率药物大，易引起不良反应。因此，Delcò等在三分类法的基础上提出四分类法，即将肝提取率低的药物分为高血浆蛋白结合率药物（PB>90%）和血浆蛋白结合率低于90%的药物2类，并且提出剂量调整方法。在药品说明书和临床研究资料缺乏肝功能不全剂量调整信息的情况下，根据肝提取率调整剂量不失为一种可行的方法。

基于药动学参数的肝功能不全药物剂量调整方法总结如表1-1所示。同时，为了安全起见，建议参考文献方法首先评价肝功能，再根据评价结果选择药物和剂量调整方法，尽量选择不受肝功能不全影响的药物，流程示意图见图1-1。

总之，患者存在肝脏疾病时，我们要结合药物特性及药动学参数调整给药剂量，同时也应针对研究机构和药品研发部门，根据药政部门发布的肝功能不全药动学研究指南积极开展临床试验，为剂量调整提供准确的参考依据。

（王秀芳　韩者艺　邓　娟　韩　英　王　磊）