二、精准医学在单基因遗传性心肌疾病诊治的应用

精准医学对于单基因遗传性心肌疾病而言，可以确定致病基因。单基因疾病如果能够明确致病基因，可以进行有效精准医疗，从根本上阻断疾病的发生或发展，如进行产前诊断、生育阻断、遗传风险评估及优生咨询等。既往因技术条件限制而不能明确原因的原发性心肌病患者中，通过新型的下一代测序技术（next-generation sequen-cing，NGS），约50%的患者可检测到心脏相关遗传基因异常，而家族遗传性心肌病几乎全部为基因缺陷造成。NGS应用于原发性心肌病基因检测的第一种模式是将可能引起心肌病的所有已知候选基因设计 panel，靶向捕获所有外显子，同时扩增后测序，从而一次性将所有已知致病基因或可能致病基因进行筛查，且可同时进行10例以上生物学样本检测。这样既避免了靶基因的遗漏检测，又显著降低了检测成本。NGS应用于心肌病基因检测的第二种模式是对含未知基因的大家系进行全外显子和/或全基因组测序。全外显子/全基因组测序的结果与已知正常人群的基因数据库对比后会得到大量的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）。

目前已经明确与心肌病相关的缺陷基因有50余个 ，如TNNT2、LMNA、BPC3等。但每个候选基因发生突变的频率较低，即原发性心肌病并没有高人群频率突变的热点基因；同时基因型与表型的关联也非常复杂，一个基因改变可引起多种表型，如LMNA基因突变至少引起13种不同的心肌病表现；相同的临床表型也可由不同的基因突变引起，所以表型间的相互重叠和变异使得传统基因诊断复杂化。

现在已经明确与心力衰竭相关的单基因遗传性疾病有肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）、致心律失常性右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）、扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）、左心室致密化不全、限制性心肌病、代谢性心肌病等。

HCM是最为常见的单基因遗传性心肌疾病，主要为常染色体显性遗传，偶见常染色体隐性遗传。现已报道有30余个基因与HCM发病有关，其中10个明确致病基因分别编码粗肌丝、细肌丝和 Z 盘结构蛋白等（表1）。大约60%的家族性和30%的散发性HCM患者可检测到明确的致病基因突变，主要以编码肌小节蛋白的基因为主。

表1　肥厚型心肌相关致病基因

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传，XD为伴X染色体显性遗传，XR为伴X染色体隐性遗传。

ARVC通常也为常染色体显性遗传性心肌病，也会有一些特殊类型表现为常染色体隐性遗传。ARVC具有不完全外显和表型多样性的特征，目前报道的致病基因见表2，约60%的患者可检测出致病突变的基因。ARVC的致病基因突变主要发生在编码桥粒蛋白的基因上，因此也有人认为是桥粒疾病；但是编码非桥粒蛋白的基因突变也会导致ARVC表型，这些蛋白通常与桥粒蛋白在功能和结构上有一定的相关性。目前报道与ARVC相关的基因突变超过1 400个，我国致病基因占比最多的为PKP2基因（42%）。

表2　致心律失常性右心室心肌病相关致病因

注：AD为常染色体显性遗传，AR为常染色体隐性遗传。

DCM是引起我国心力衰竭患者发病的第三大病因，40%～60%的DCM患者具有遗传性，也称为家族性扩张型心肌病（familia dilated cardiomyopathy，FDCM）。FDCM的主要遗传方式是常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传、X染色体连锁遗传和线粒体遗传也可见，但较为少见。目前发现约有60个基因与FDCM有关，这些基因主要是编码心肌细胞肌小节、细胞骨架、肌膜和细胞核中的多种蛋白质。研究发现，FDCM具有高度的遗传异质性，即同一家族的不同基因突变可以导致相同的临床表型，相同基因突变也可能导致不同的临床表型。