第二节 基本概念与常用术语

移植病理学的基本概念的掌握，对于病理学诊断与研究是非常必要的。在临床器官移植中，绝大多数病理诊断均来自于术后对移植物的活检，其活检的主要目的是对并发症明确诊断与鉴别诊断，其诊断结果正确与否直接关系到临床采取何种治疗措施和收效，因此其准确的病理学诊断甚为重要。从而要求病理学诊断必须与临床紧密联系。

一、基本概念

1.程序性/计划性肾活检（protocol biopsy）

是指在特定的时间节点（移植后0小时，1小时，3月，1年，3年，5年，7年等）对移植肾进行穿刺活检，以动态监测移植肾的病理形态学状态，为临床及早干预提供证据。接受程序性肾活检时受者可无临床症状。可以发现与临床表现不典型的轻微的所谓“亚临床急性排斥反应”以及预测与评估慢性排斥反应的发生，对临床具有良好的指导作用。

2.指征性肾活检（idication biopsy）

在患者出现移植肾功能减退、蛋白尿、血尿等临床表现时进行移植肾活检，其目的是明确移植肾功能延迟恢复和/或鉴别移植肾功能减退的原因，诊断复发/新生疾病等。肾移植后，30%～60%的患者可通过移植肾活检明确移植物功能不全的原因，常规实验室检查则无法区分治疗上却截然相悖的病因，如慢性排斥反应和药物毒性、BK病毒肾病与急性排斥反应，亦不能判断患者转归和预后等。

3.边缘性供者器官（marginal donor organ）

是指来自边缘性供者的器官，即供者年龄偏大、存在一定程度退行性变化或其他病变、病毒性肝炎等情况，但在供移植器官严重短缺的情况下，为挽救患者的生命而不得不应用这一类型器官进行移植。

4.缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）

即移植器官在切取和植入过程中由于血供中断以及通过血管吻合以重建或恢复血液循环，血液再次灌注进入器官内，这整个过程所形成的移植器官内以实质细胞为主的缺血、缺氧损伤，以及有多种细胞和细胞因子参与的一系列连锁反应性的病理损伤过程。这一损伤来源于供者器官血液中断或明显减少、供者器官切取后的冷保存与运送，以及血管吻合后开放血流与灌流这三个连续的阶段。整个过程的损伤是器官移植手术过程中难以避免的、固有的损伤过程，但不同的供者器官来源，缺血再灌注损伤的程度明显不同。IRI常造成移植器官实质细胞的变性甚至坏死。IRI的机制主要包括细胞内能量代谢障碍、氧自由基产生增加、细胞内钙超载、中性粒细胞产生的活性物质、血液无复流现象以及细胞凋亡。IRI的效应直接造成移植物实质细胞变性甚至坏死，是移植术后移植物功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）甚至原发性移植物无功能（primary graft failure，PGF）的主要原因。

5.移植物功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）

为肾移植术后移植肾立即发生的功能失代偿，其主要原因有移植肾包括肾前因素如血容量过低、低血压或心力衰竭；肾后因素如肾盂的严重梗阻；肾实质因素如肾动静脉栓塞、梗死、过长的热缺血或冷缺血时间、保存不良，手术时间过长或血管吻合开放血流后再次阻断血管造成二次热缺血，术前或术后明显低血压等造成移植肾严重的缺血损伤，严重感染以及免疫抑制剂毒性损伤等。其往往造成移植肾大量实质细胞损伤，形成了广泛的变性及坏死。其中移植肾的缺血再灌注损伤是造成DGF的最主要原因。其主要病理组织学表现为实质细胞的水变性以及缺血性坏死。严重的难以恢复的DGF则称为原发性移植肾无功能（primary graft failure，PGF）。对于由肾小管坏死造成的移植肾DGF，常常需要在术后进行血液透析过渡治疗。其明确诊断需要活检后的组织学诊断。

6.移植肾急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN）

即肾移植中由于缺血再灌注损伤、血栓栓塞或严重排斥反应等因素，造成肾移植术后近期出现肾小管上皮细胞坏死，导致移植肾功能延迟恢复甚至原发性无功能。其可以形成不同程度的组织病理学表现，包括肾小管上皮刷状缘消失、空泡变性、上皮细胞核消失。严重ATN可见肾小管横断面内上皮细胞核完全消失，上皮细胞崩解并全部脱落入肾小管管腔内，形成管型导致管腔阻塞，肾组织间质内不同程度水肿，在不伴有急性排斥反应时，淋巴细胞浸润不明显。多数肾小球正常，少数情况下肾小球、肾小球毛细血管内微血栓或肾小球囊内有蛋白渗出物。

7.供者器官预存性/携带性病变（pre-existing disease）

总体而言，是指供者肾脏自身在移植前已经存在的病变。这些病变包罗万象，主要涵盖了炎症和肿瘤两大方面，其中炎症性疾病占了主要部分。这些原有疾病包括供者全身系统性疾病累及供者肾脏局部，或是供者肾脏原位的病变，前者如高血压造成供肾细小动脉血管的硬化、肾间质的慢性炎症、肾小球的硬化与废弃；糖尿病肾病等，后者如供肾的各种类型的肾小球肾炎。部分预存性病变的供者器官在移植后，加之经历缺血与保存性损伤以及免疫抑制药物的毒性损伤等，可以造成术后移植肾功能的延迟恢复甚至原发性无功能。其发现与明确诊断主要依靠术前供肾质量的评估以及零点活检。

二、常用术语

（一）肾小球炎

肾小球炎（glomerulitis）是肾小球毛细血管袢腔内内皮细胞肿胀、增生、炎性细胞聚集，此为内皮细胞活化的标志，高度提示急性/活动性抗体介导的排斥反应（antibody mediated rejection，ABMR）的可能。但各种感染（细菌、病毒、立克次体等）亦可见肾小球内皮细胞变化和炎性细胞浸润。在单纯的高滤过、高压力和高灌注状态时，仅见内皮细胞的变化，常无炎性细胞浸润。因此，出现内皮细胞病变时，需进一步鉴别诊断（图5-1）。

（二）内皮细胞炎

内皮细胞炎（endothelialitis）是淋巴细胞或单核细胞或两种细胞侵入内皮细胞。内皮细胞炎症有两层意思，一指内膜性血管炎或小动脉的内皮细胞性血管炎（图5-2）；若累及静脉和毛细血管则称之为静脉炎或毛细血管炎。

（三）动脉内膜炎

动脉内膜炎（intimal arteritis）为内皮细胞炎的同义语，组织学改变表现为内膜增厚伴动脉炎症。早期，当浸润细胞向动脉内膜泳动时，即使临床无排斥反应证据、肾功能稳定的患者，也应注意观察是否进展为急性ABMR。部分患者滞后于病理改变一段时间后才出现排斥反应的临床证据。轻度动脉内膜炎是极其局限的，内膜下间隙可见炎性细胞浸润，然而当炎性细胞（淋巴细胞、单核细胞或两者兼有）侵入内皮细胞而引起内皮细胞炎症或坏死时，则引起典型的动脉炎，此时常伴纤维素、血小板沉积。病变的严重性，取决于受累血管的大小及数量。动脉内膜炎常见于急性/活动性ABMR（图5-3）。

（四）透壁性动脉炎和纤维素样坏死

透壁性动脉炎和纤维素样坏死（transmural arteritis and fibrinoid necrosis）见于严重的急性/活动性ABMR，但需与抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎、HUS、恶性高血压所致的血管损害鉴别。

（五）小管炎

小管炎（tubulitis）是炎性细胞通过TBM侵入小管上皮细胞的胞质内，严重的小管炎可伴TBM断裂。侵入的细胞可为淋巴细胞或中性粒细胞（图5-4）。“小管炎”是细胞介导的排斥反应（T-cell mediated rejection，TCMR）诊断必备的病理学依据；其虽最常见于细胞介导的排斥反应，但亦可见于间质性肾炎、肾小球肾炎（如狼疮性肾炎、ANCA相关性小血管炎等）与肾小管间质损伤等病变。

（六）管周毛细血管炎

管周毛细血管炎（peritubular capillaritis，PTC）的变化在肾移植活检诊断中具有重要意义。急性排斥反应时，管周毛细血管内可见大量浸润的淋巴细胞。当管周毛细血管浸润细胞以中性粒细胞为主时，高度提示为急性ABMR。此时结合免疫荧光C4d染色可为急性/活动性ABMR提供更多证据，但有的病例C4d染色阳性可以滞后出现。

（七）动脉内膜泡沫样变性

移植后4周，就可见动脉内膜泡沫样变性（充满脂质的巨噬细胞），其形成过程为单核细胞与内皮细胞黏附，并进入内皮细胞，摄取脂质，转化为巨噬细胞。内皮细胞通过细胞膜上的清道夫受体，摄取大量脂质，形成泡沫细胞。血管平滑肌（VSMC）受脂质的影响，在细胞因子和生长因子的作用下增殖，并向内膜迁移，同时也摄取脂质形成泡沫细胞。平滑肌细胞（SMC）增殖使动脉壁变厚，并可发生纤维化。成纤维细胞、淋巴细胞和血小板也参与其过程（图5-5）。上述病理改变常常提示慢性ABMR的可能。

（八）闭塞性动脉病变

闭塞性动脉病变（obliterative transplant arteriopathy，OTA）可见动脉内膜增厚，管腔狭窄，中膜萎缩，致密弹力层分层和断裂。内膜炎性细胞、肌内膜细胞及细胞外基质聚集，致使内膜严重增厚。肾移植患者见到此种病变，常提示为慢性排斥反应。病变活动时，内膜中可见炎性细胞（T淋巴细胞和巨噬细胞）和肌成纤维细胞浸润。表示早期或“活动性”的闭塞性动脉病变；晚期闭塞性动脉病变，则以内膜纤维化/硬化、伴少数肌上皮细胞肿胀及大量细胞外基质增生为特征（图5-6）。

Burke等报告肾移植后1个月，就可见动脉内膜增厚、管腔狭窄，有时见散在的T细胞和巨噬细胞浸润，内膜改变主要见于较大的动脉。

（九）缺血性肾小球病

缺血性肾小球病（ischemic glomerular nephropathy）分急、慢性两类。急性即肾小球毛细血管袢充血和血管纤维素样坏死，重者整个肾小球坏死，见于超急性排斥反应或重度急性排斥反应。慢性缺血性肾小球病即肾小球毛细血管袢皱缩、塌陷、肾小球基膜增厚，是血管闭塞缺血的后果，为慢性排斥反应的一部分（图5-7）。

（十）超急性排斥反应

超急性排斥反应（hyperacute rejection）简称超排，是肾移植中最严重的排斥反应，通常是灾难性的和不可逆的。典型病例发生在移植肾重建血液供应之后数分钟到数小时内，一般在移植后72小时内发生。

超排多为不可逆性的，仅少数极轻型患者经治疗后肾脏可存活，绝大多数需行移植肾摘除术。

（十一）急性加速性排斥反应

急性加速性排斥反应（accelerated acute rejection）多在移植后72小时至7天内发生。它可能为超急性排斥反应的变异，有人又称为亚急性超急性排斥反应。由供者特异性的低滴度或低亲和力抗体所诱发，它可能表示抗体介导的或细胞介导的记忆性免疫反应。

（十二）急性排斥反应

急性排斥反应（acute rejection）简称急排，为器官移植中最常见的排斥反应。一般在移植术后及排斥反应发生之间，有一间歇（通常>72h）。临床上移植肾的功能迅速减退，同时伴有急性炎症反应的症状和体征。急性排斥反应可以延迟发生（在肾功能稳定数年后），其组织学改变常类似于典型的急性排斥反应，部分同时存在慢性排斥反应改变。

急性排斥反应延迟发生的最常见的原因为擅自停用或减少免疫抑制剂。

（十三）抗体介导的体液性排斥反应

抗体介导的体液性排斥反应（antibody mediated rejection，AMR）可分急性抗体介导的排斥反应即急性体液性排斥反应（acute humoral rejection，AHR）和慢性抗体介导的排斥反应即慢性活动性抗体介导的排斥反应（chronic active antibody-mediated rejection）两类。抗体介导的体液性排斥反应不仅能引起超急性排斥反应、急性体液性排斥反应，更重要的是与慢性排斥反应相关，直接影响移植肾的近期和远期预后。

目前认为引起体液性排斥反应的DSA，主要为抗HLA-Ⅰ类分子抗体。管周毛细血管C4d沉积与循环DSA存在相关，C4d也是体内存在DSA的敏感、特异的预测指标。一些作者提出34%的慢性排斥反应患者管周毛细血管亦可见C4d沉积。因此，提出“相当部分的慢性排斥反应是由抗体介导的”。

（十四）慢性排斥反应

慢性排斥反应（chronic rejection）简称慢排，为临床和病理诊断术语。指移植后无特殊原因肾功能缓慢地进行性减退。从定义中可知，慢性排斥反应的诊断是排他性的。排除了新生疾病（de novo disease）、复发疾病（recurrent disease）、移植前即存在的疾病（pretransplant disease）和环孢素慢性中毒、梗阻等等。慢性排斥反应的病理改变，由慢性移植物肾病（chronic allograft nephropathy，CAN）、血管改变及小管-间质改变三部分组成。

（十五）移植性肾小球病

移植性肾小球病（transplant glomerulopathy）分急性和慢性两类。急性即移植肾肾小球炎（acute transplant glomerulitis），肾小球炎性细胞浸润，通常多见单个核细胞浸润，重者系膜区可见到浸润细胞。若出现多形核中性粒细胞或嗜酸性粒细胞浸润，则应与感染或药物过敏相鉴别。否则，意味重症或不可逆的急性排斥反应，这种病变常伴内皮细胞炎。

慢性移植性肾小球病（chronic transplant glomerulopathy），为慢性排斥反应的肾小球改变，与慢性移植肾肾病一样以肾小球病变为主。2005年Banff诊断分类已废除此术语。然而，由于国内许多肾移植患者不明自体肾脏疾病的类型，供肾亦未行肾活检，因此当移植肾发生慢性病变时还沿用此术语。

（十六）新生的疾病

新生的疾病（de novo disease）通常是指移植肾肾小球病变。此病变与自体肾基础病变、供肾或排斥反应均无关联。诊断新生疾病必须有自体肾及供肾的肾活检资料。

（十七）复发性疾病

复发性疾病（recurrent disease）是指移植肾发生的病变与自体肾的病变相同。主要指原有的肾小球疾病和系统性疾病在移植肾中复发（必须有自体肾及供肾活检资料）。

（十八）移植前存在的疾病

移植前存在的疾病（pretransplant disease）为移植前供肾已经存在的疾病，通过移植肾带入，因此又称传播性疾病（transmission disease）。诊断本病也必须具备自体肾及供肾活检资料。

（十九）临界改变

临界改变（borderline changes）为Banff分类中使用的术语，指间质轻-中度局灶单核细胞浸润，偶见轻度“小管炎”。