三、糖尿病肾病的病理鉴别诊断

糖尿病肾病的各种病变在其他肾小球疾病中也可以出现，并非特异性改变。比如节段硬化伴透明变性，在局灶节段性肾小球硬化及其他肾小球疾病也常常出现。系膜增生亦常见于其他各种类型的肾小球肾炎，但是糖尿病肾病时往往以基质增多为主，细胞增生的程度相对较轻，再加上免疫病理缺乏免疫复合物沉积和电镜基底膜均质性增厚的表现，可以协助做出正确的诊断。

（一）与其他系膜结节硬化性肾小球疾病的鉴别

典型的糖尿病肾病诊断相对比较容易，根据临床病史及典型的病理表现往往能够做出正确的诊断。但是当临床表现不典型时，比如确诊糖尿病病程过短，无相应的糖尿病眼底改变，肾小球疾病的表现不符合糖尿病肾小球疾病的进程，如出现明显血尿，突然出现的大量蛋白尿，或无大量蛋白尿史即出现慢性肾衰竭等，此时要考虑是否存在糖尿病肾病合并其他肾小球疾病的情况。还有一种情况就是病理呈现比较典型的糖尿病肾病改变，但是临床未有确切的糖尿病病史，笔者的经验中这种情况并不罕见。由于2型糖尿病起病隐匿，甚至当出现显著的系膜结节硬化时临床仍未确诊糖尿病，这种情况的出现，部分病例是由于临床检查血糖的时候仅检查空腹血糖而造成漏诊。实际工作中，糖尿病肾病需要与以下疾病进行鉴别。

1.淀粉样变性

淀粉样变性（amyloidosis）是指淀粉样物质沉积于肾脏各部分，其染色特性是PAS浅染，不具有嗜银性故PASM染色阴性。淀粉样物质一般最先沉积到系膜区，表现为系膜区无细胞性增宽，并延伸到外周襻，最终取代正常的系膜基质，量大时可以呈结节团块状，可同时沉积于肾小管基底膜和肾间质，肾小动脉增厚伴云雾状蛋白沉积物。晚期肾小球形成无结构的淀粉样团块。刚果红染色呈砖红色阳性反应。各种淀粉样蛋白在光镜下的表现基本一致。虽然它的结节也存在大小、分布不均匀的情况，但是几乎都是无细胞性的，故容易鉴别（彩图8-3-1）。

彩图8-3-1　淀粉样变性肾病

注：A.系膜区淡染物团块状沉积（PASM染色，×400）；B.刚果红染色阳性（刚果红染色，×200）；C.偏振光显示为苹果绿（×400）；D.电镜下肾小球内可见直径约10nm左右的纤维丝结构。

2.轻链/重链沉积病

轻链/重链沉积病（light/heavy chain deposit disease, LCDD/HCDD）多发于55～60岁，男女比例相当。肾脏受累常为首发表现，约1/3患者诊断时有急性肾衰竭。肾脏表现多样化：蛋白尿伴血尿，可有肉眼血尿、肾病综合征、肾功能衰竭、慢性间质性肾炎。肾小球病变轻重不一，系膜增生是最早期的表现，晚期也可呈现系膜结节状硬化，类似糖尿病肾病的K-W结节。但结节大小和分布较均匀，且结节常伴有一定程度的细胞增生。毛细血管基底膜不同程度的增厚。肾小管基底膜增厚、迂曲，部分类似飘带样，尤以远端小管为甚，间质纤维化。超微病理在肾小球基底膜内侧、肾小管基底膜外侧、鲍曼氏囊壁、间质毛细血管壁等可见密集排列的细颗粒状物质沉积或絮状沉积物。免疫病理显示上述部位的沉积物轻链呈限制性表达（彩图8-3-2）。

彩图8-3-2　轻链沉积病

注：A.肾小球系膜增宽呈结节样改变，系膜细胞和基质均增生，鲍曼氏囊壁增厚，小动脉无明显玻璃样变性（PAS染色，×400）；B.肾小管基底膜增厚、迂曲，呈飘带样改变（PAS染色，×200）；C.肾小球基底膜内侧条带状分布的泥沙样沉积物，系膜区亦有类似物质沉积；D.轻链Kappa弥漫性沉积于肾小球系膜区、鲍曼氏囊壁及肾小管基底膜（免疫荧光，×400）。

3.纤维样肾小球病及免疫触须样肾小球病

纤维样肾小球病及免疫触须样肾小球病（immunotactoid and/or fibrillary glomerulonephritis）是较为罕见的肾小球疾病，临床多表现为肾病综合征、血尿，部分患者低补体，部分患者有单克隆球蛋白血症或淋巴造血系统恶性肿瘤。免疫病理常显示IgG呈缎带样沉积，与糖尿病时IgG线样沉积有一定的相似性。虽然这两种肾小球病也可以表现为结节样改变，但多数情况下表现为系膜区的增宽，需与弥漫型糖尿病肾病鉴别。电镜下，两者均有明显的亚结构，纤维样肾小球病常可见直径约10nm左右的丝状结构，而免疫触须样肾小球电镜下可见30～50nm的中空、微管样结构，常平行排列（彩图8-3-3）。超微结构有助于与糖尿病肾病的鉴别。需要注意的是，在糖尿病肾病的时候，一部分患者可能出现电镜下肾小球系膜区增宽的基础上出现丝状结构，与淀粉样变性及纤维样肾小球病时的纤维丝类似，但结合患者的光镜所见及临床病史，可以做出正确的判断。最新的研究表明，纤维样肾小球病时会出现DNAJB9在肾小球的强阳性表达，是该病的较为特异性指标，可以协助与糖尿病肾病相鉴别。

彩图8-3-3　纤维样肾小球病

注：A. IgG缎带样沉积于肾小球（免疫荧光，×400）；B.肾小球系膜区结节样增宽，细胞和基质均明显增生（PAS染色，×400）；C.系膜区及内皮下见淀粉样纤维丝；D.免疫触须样肾小球病：上皮下、基底膜内见排列较整齐的管状结构。

4.胶原Ⅲ肾病

胶原Ⅲ肾病（type Ⅲ collagen glomerulopathy）是罕见的肾小球疾病，超微结构发现有周期性横纹的胶原纤维结构，免疫荧光染色证实为Ⅲ型胶原，病理表现与罕见的遗传性疾病—指甲-髌骨综合征相似。免疫球蛋白和补体常为阴性，电镜见系膜区增宽、基质增加，内皮下间隙增宽，其内散在或束状聚集的纤维状物积聚，直径约43～65nm，有明、暗带（彩图8-3-4）。

彩图8-3-4　胶原Ⅲ肾病

注：A.肾小球系膜区增宽，呈结节样改变（PAS染色，×200）；B.肾小球系膜区增宽，Masson染色显示嗜亮绿（Masson染色，×200）；C.免疫组化显示Ⅲ型胶原阳性（免疫组化，×200）；D.肾小球内皮下见卷曲的胶原纤维结构，可见周期性横纹。

5.纤维连接蛋白肾病

纤维连接蛋白肾病（fibronectin nephropathy）是常染色体显性遗传病，非常罕见。系膜区显著增宽，且PAS染色阳性，但PASM染色不嗜银，细胞成分增多不明显，因为沉积的纤连蛋白并不来源于细胞所分泌，而是来源于血浆。银染显示外周襻的基底膜比较完整，无分层现象，由于正常的系膜基质被沉积的fibronectin所取代，使系膜区嗜银性显著下降。免疫组织化学染色沉积物呈fibronectin强阳性。系膜区及内皮下区域明显增宽，大量颗粒状高密度的电子致密物，可见12～16nm丝状物（彩图8-3-5）。

彩图8-3-5　纤维连接蛋白肾病

注：A.系膜区弥漫性增宽，以基质成分为主（PAS染色，×200）；B.免疫组化显示纤维连接蛋白阳性（免疫组化，×200）；C.系膜区无细胞性增宽，伴低电子密度物质沉积；D.系膜区见细密的颗粒状及纤维丝物质沉积。

6.膜增生性肾小球肾炎

膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN）为免疫复合物介导的慢性肾小球肾炎，系膜细胞和基质增生伴广泛系膜插入，银染见弥漫双轨形成，病变后期基质增生显著，可以呈系膜结节硬化改变，但结节的大小和分布通常较为均匀。免疫病理可见不同程度的免疫复合物沉积，以IgG沉积为主。电镜下可见内皮下及系膜区电子致密物沉积，伴有或不伴有上皮下沉积物（Ⅰ型或Ⅲ型），见彩图8-3-6。

彩图8-3-6　膜增生性肾小球肾炎

注：A.系膜弥漫重度增生伴广泛系膜插入、双轨形成（PASM染色，×200）；B. IgG沿毛细血管壁花瓣样沉积（免疫荧光，×400）；C.系膜增生伴系膜插入，系膜区及内皮下大量高密度电子致密物沉积。

7.特发性结节性肾小球硬化

特发性结节性肾小球硬化（idiopathic nodular glomerulosclerosis）为一种罕见的原因未明的肾小球病。形态学上与结节性糖尿病非常类似，可以出现弥漫的系膜结节硬化、血管瘤样扩张、球囊滴及血管玻璃样变性。但临床上患者无糖尿病病史，其他的免疫病理检查无阳性发现，超微病理排除了有上述特殊结构的肾小球病。有文献报道可能与吸烟、肥胖及高血压有关，最新的文献报道其发病仍然有可能与糖代谢受损有关，并且在肾小球内检测到糖基化终产物和其受体的明显升高。

8.增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积

增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积（proliferative glomerulonephritis associated with monoclonal IgG deposits, PGNMID）为近年新认识到的一种单克隆免疫球蛋白肾损伤。光镜最常表现为膜增生性肾小球肾炎样改变或毛细血管内增生样改变，少数患者表现为膜性肾病。鉴别诊断需要免疫荧光检查IgG的亚型和轻链，发现单一亚型单一轻链的免疫球蛋白沉积才能确诊。最常见的沉积亚型是IgG3，其次是IgG1，轻链Kappa或Lambda阳性。需要注意的是，这些单克隆免疫球蛋白有时候不能通过常规冰冻切片免疫荧光显示，而需要通过石蜡切片抗原修复以后才能暴露出抗原而被抗体识别，因此，怀疑本病时，应加做石蜡切片的免疫荧光检查。超微病理显示沉积物主要位于系膜区和内皮下，上皮下沉积物相对少见。沉积物缺乏亚结构，与通常的免疫复合物介导的肾小球肾炎的沉积物无明显区别（彩图8-3-7）。

彩图8-3-7　增生性肾小球肾炎伴单克隆免疫球蛋白沉积

注：A.光镜表现成膜增生性肾小球肾炎样改变（PAS染色，×400）；B.系膜区及内皮下电子致密物沉积，无明显亚结构；C.免疫病理显示IgG的单一亚型IgG3阳性，系膜区毛细及血管壁沉积（免疫荧光，×200）；D.免疫病理显示单一轻链Kappa阳性，系膜区及毛细血管壁沉积（免疫荧光，×200）。

9.冷球蛋白血症肾损伤

冷球蛋白血症肾损伤（cryoglobulinemic glomerulonephritis）冷球蛋白是指一种温度降低至4℃时发生凝集沉淀，而当温度恢复至37℃时呈溶解状态的特殊的球蛋白。常见于浆细胞肿瘤、自身免疫性疾病、感染（乙型病毒性肝炎与丙型病毒性肝炎最常见）等疾病。光镜最常见的形态改变是膜增生性肾小球肾炎，其次是不典型膜性肾病、毛细血管内增生性肾小球肾炎等。常可见内皮下大块的嗜复红蛋白沉积，部分病例可形成毛细血管腔内“微血栓”样结构，是相对特征性的病理改变（彩图8-3-8A）。免疫病理常表现为IgG或IgM沿毛细血管壁呈花瓣样沉积，血管腔内栓子样物质亦阳性。电镜常可见沉积物具有微管样、结晶样等亚结构（彩图8-3-8B）。

彩图8-3-8　冷球蛋白肾损伤

注：A.肾小球呈膜增生样改变，节段系膜区显著增宽呈结节样改变，少数襻腔内见“微血栓”样结构（PASM染色，×400）；B.超微结构显示内皮下沉积物呈微管样结构。

总之，形态上表现为系膜结节硬化的肾小球病种类较多，鉴别诊断时需综合临床、光镜下结节的染色性状和分布特点、免疫病理、超微病理，必要的时候加做相关的免疫组化检查帮助明确诊断。实际工作中可参照以下流程图（图8-3-9）。

图8-3-9　系膜结节硬化性肾小球病鉴别诊断思路图

注：ALB：白蛋白；GBM：肾小球基底膜；TBM：肾小管基底膜。

（二）糖尿病肾病合并其他肾小球肾炎的诊断

大约有1/3的糖尿病肾病患者合并存在其他肾小球肾炎，最常见的有以下几种情况：

1.糖尿病肾病合并膜性肾病

光镜下增厚的基底膜可见钉突样结构，免疫病理显示IgG和C3沿毛细血管壁沉积，电镜下见电子致密物沿上皮下沉积（彩图8-3-10）。临床上表现为患者缺乏尿蛋白逐渐增加的病史而表现为突然出现的大量蛋白尿。

彩图8-3-10　糖尿病肾病合并膜性肾病

注：A.肾小球基底膜增厚伴钉突形成（PASM染色，×400）；B.系膜区结节状增宽，颗粒状电子致密物沿毛细血管壁基底膜外侧序贯沉积。

2.糖尿病肾病合并IgA肾病

光镜下见肾小球系膜区增宽常常伴有明显的细胞增生，免疫病理见以IgA为主的免疫球蛋白沉积，伴有或不伴有C3，电镜在糖尿病肾病的基础上出现系膜区电子致密物沉积（彩图8-3-11）。临床上患者常出现比较明显的血尿。

彩图8-3-11　糖尿病肾病合并IgA肾病

注：A.系膜区细胞和基质均增生，基底膜增厚（PAS染色，×400）；B.基底膜均质性增厚，系膜区见块状电子致密物沉积。

3.糖尿病肾病合并急性感染后肾炎

糖尿病患者容易感染，因此，合并感染后肾炎的并不少见。免疫荧光显示C3粗颗粒状沿着毛细血管壁沉积，伴有或不伴有IgG；光镜在糖尿病肾病的基础上常常合并比较显著的内皮增生和球内中性粒细胞浸润；电镜下可见典型的上皮下“驼峰”形成（彩图8-3-12）。也有文献报道糖尿病肾病合并以IgA沉积为主的感染后肾炎。

彩图8-3-12　糖尿病肾病合并急性感染后肾炎

注：A.系膜结节形成，内皮细胞增生伴多量中性粒细胞浸润（PAS染色，×400）；B.上皮下“驼峰”，襻腔内见粒细胞浸润。

4.糖尿病肾病合并ANCA相关性小血管炎

光镜在糖尿病肾病的基础上出现节段毛细血管襻坏死和新月体形成，电镜下沉积物少或无（彩图8-3-13），临床上常表现为明显的血尿和肾功能短期内明显下降，血清学检查ANCA阳性。

彩图8-3-13　糖尿病肾病合并ANCA相关性小血管炎肾损伤

注：A.肾小球节段囊壁断裂，新月体形成，受压的球襻可见K-W结节形成（PASM染色，×400）；B.新月体形成，球囊腔内纤维素渗出（Masson染色，×400）。

5.糖尿病肾病合并微小病变

临床上常常表现为突然出现的大量蛋白尿，免疫病理无阳性发现，电镜下出现弥漫的足突融合，不同于单纯糖尿病肾病时的节段性融合（彩图8-3-14）。

彩图8-3-14　糖尿病肾病合并微小病变

注：A.肾小球体积增大，系膜区节段轻微增生，基底膜稍增厚（PAS染色，×400）；B.电镜下基底膜均质性增厚，足细胞足突弥漫性融合。