第四章　小儿呼吸系统疾病基础治疗

第一节　细菌耐药和合理应用抗生素

呼吸道感染是儿童期最常见的感染性疾病，发病率和死亡率均较高。引起儿童呼吸道感染的病原包括细菌、病毒、支原体、衣原体等，发达国家以病毒为主，发展中国家则主要为细菌。随着抗生素的广泛使用，由单纯细菌感染引起的呼吸道感染性疾病的检出率有所下降，但细菌病原仍是社区和医院获得性肺炎的主要病原。肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌等为儿童社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）的常见病原菌，医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）的主要病原菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等^［1］。

使用敏感的抗生素是治疗细菌性感染的有效措施，抗生素的临床应用使得细菌性肺炎的发生率和病死率大大降低。但是，抗生素的大量和不合理使用使得细菌耐药问题日益严重。细菌耐药性增加与抗生素的不断更新如影随形，对临床感染性疾病的治疗提出很大的挑战。不同环境和细菌的耐药特征、合理使用抗生素以减缓耐药形成或阻止耐药流行等已经成为全球卫生领域关注的热点问题。

一、儿童呼吸道常见病原菌及其耐药

（一）肺炎链球菌

肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）常定植于鼻咽部，是引起儿童肺炎的首位致病菌。自1967年首例青霉素耐药肺炎链球菌（penicillinresistant Streptococcus pneumoniae，PRSP）报道以来，世界各地先后报道了肺炎链球菌对β-内酰胺类、大环内酯类、氟喹诺酮类等抗生素的耐药，肺炎链球菌耐药问题日趋严重，由耐药肺炎链球菌导致的感染日益增多，临床可使用的有效抗生素越来越少。

国内细菌耐药性监测或临床检测中使用的抗生素敏感性判定标准是美国临床实验室标准委员 会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）制定的界值。现行CLSI判定肺炎链球菌对青霉素的敏感性时，最低抑菌浓度（minimum inhibition concentration，MIC）界值按药物使用途径和疾病种类分为3种不同的情况：胃肠外青霉素（非脑膜炎）时敏感≤ 2μg/ml，中介 4μg/ml，耐药≥ 8μg/ml；胃肠外青霉素（脑膜炎）时敏感≤0.06μg/ml，耐药≥ 0.12μg/ml（没有中介）；使用口服青霉素时敏感≤ 0.06μg/ml，中介 0.12～1μg/ml，耐药≥2μg/ml^［2］。而 2008年以前在判断敏感性时的界值与现行口服青霉素的界值一样。在耐药分析和比较中，要注意使用的界值，界值不同，分析结果和可比性也不一样。

肺炎链球菌对常用抗菌药物的耐药已成为全球性问题。目前东亚和东南亚是肺炎链球菌耐药最严重的地区。2008～2009年，亚洲耐药性病原监测网（Asian Network for Surveillance of Resistant Pathogens，ANSORP）在 11 个亚洲国家60家医院进行了一项前瞻性研究，共收集到肺炎链球菌2 184株。依据现行CLSI药敏判定标准，青霉素耐药率为0.7%。如果使用口服青霉素敏感性判定标准将此次结果（青霉素不敏感率为63.7%）与 ANSORP 1996～1997 年、1998～1999 年及2000～2001年的监测数据（青霉素不敏感率分别为41.0%、35.8%、52.4%）比较，肺炎链球菌青霉素不敏感率呈持续增长。ANSORP 2008～2009年的研究中，菌株对头孢曲松的耐药率为3.7%，头孢呋辛耐药率为53.9%。菌株对大环内酯类药物的耐药率均较高，对红霉素、阿奇霉素、克拉霉素的耐药率分别为72.7%、69.7和68.9%。与之前ANSORP的监测数据（53.4%）比较，红霉素耐药率明显升高。我国为红霉素耐药最严重的国家，耐药率为96.4%。菌株的总体多重耐药率（对3种或3种以上抗生素同时耐药）为59.3%，我国的多重耐药率最高，达83.3%。比较而言，欧美等发达国家和地区肺炎链球菌耐药状况相对较轻。2011年7月～2012年6月，美国63家医学中心从住院患儿收集到肺炎链球菌菌株1 190株，检测细菌对阿莫西林-克拉维酸和头孢曲松的不敏感率分别为14.8%和8.7%；对红霉素的耐药率为40.4%；依据胃肠外青霉素的药敏判定标准，菌株对青霉素的不敏感率为10.0%，但是如果应用口服青霉素的标准，菌株对青霉素的不敏感率达42.7%。与2008～2009年及2010～2011年报道的数据相比，青霉素不敏感率（分别为38.0%和39.0%）保持相对稳定。

1983～1985年北京分离的肺炎链球菌菌株中，青霉素不敏感肺炎链球菌（penicillin-nonsusceptible Streptococcus pneumoniae，PNSP）的检出率仅为6%，且均为中介水平；1995～1997年增至21%；2002～2005年为 21%～32%；2006 年达到76.2%，其中47.6%为耐药。2010年北京地区上呼吸道感染儿童中分离到的肺炎链球菌菌株依据现行标准未发现青霉素耐药株，但青霉素MIC50值为 0.25μg/ml，与 2000～2001 年的 0.047μg/ml相比，MIC 50 值明显升高。2013～2014年北京儿童医院门诊就诊的上呼吸道感染儿童鼻咽拭子中分离到的肺炎链球菌对青霉素的不敏感率为67%，MIC50和 MIC90 分 别 达 到 0.5μg/ml和2μg/ml。北京儿童医院的连续性监测表明，肺炎链球菌对红霉素的耐药率在过去二十多年迅速上升，1983～1985 年红霉素耐药率仅为2%，1995～1997年达79%，2006年的肺炎链球菌分离株100%对红霉素耐药，2013～2014年门诊和住院患儿分离株对红霉素的耐药率分别为97.0%（97/100）和 99.4%（165/1 666）。2005～2006 年，8个城市9家医院对5岁以下患儿收集到的451株肺炎链球菌临床分离株中检测到的红霉素耐药率为 95.1%，MIC50＞256μg/ml。五地监测显示红霉素耐药率为99.7%，且几乎都是高水平耐药（MIC＞256μg/ml）。国内分离的耐药肺炎链球菌还常常表现为多重耐药，不同地区监测到的肺炎链球菌多重耐药率从43.2%到93.5%不等，尤其对青霉素和/或红霉素耐药的菌株，多重耐药率高^［3］。

肺炎链球菌对常用抗生素的耐药机制见表4-1-1。

表4-1-1　肺炎链球菌抗生素耐药机制

目前，国内市场上有两类肺炎链球菌疫苗：荚膜多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV）和蛋白结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV）。7价肺炎球菌结合疫苗（7-valent pneumococcal polysaccharide vaccine，PCV7）覆盖 了 7 种 常 见 血 清 型（4、6B、9V、14、18C、19F和 23F 型），10价肺炎球菌结合疫苗（10-valent pneumococcal polysaccharide vaccine，PCV10）在PCV7基础上增加了 1、5、7F 型，13价肺炎球菌结合疫苗（13-valent pneumococcal polysaccharide vaccine，PCV13）进一步增加了 3、6A、19A 型^［4］。PCV7于2008年在我国上市，2014年停产，由于该疫苗费用较高，我国儿童接种率极低。PCV13于2016年11月在我国上市，目前接种人数有限。因此，疫苗使用对我国儿童肺炎发病率及肺炎链球菌菌株的抗生素敏感性的影响尚无报告。国外多项研究显示实施PCV免疫规划后，肺炎链球菌引起的疾病发病率降低，同时该菌的耐药状况也得到了有效控制，这主要与常见的耐药血清型多属于PCV覆盖或其相关血清型有关。疫苗的使用可以减少群体抗生素的使用，也可通过群体免疫效应减少非免疫人群中耐药肺炎链球菌的流行。我国是肺炎链球菌感染的高负担国家，应根据我国儿童中肺炎链球菌的流行情况研发使用适合我国国情的疫苗，通过主动预防来降低肺炎链球菌感染的发生率，减少抗生素的使用，防止肺炎链球菌耐药性加重和耐药菌的传播流行。

（二）流感嗜血杆菌

流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae，Hi）是引起儿童社区获得性呼吸道感染的重要病原菌，可致中耳炎、上颌窦炎、急性会厌炎和肺炎，还可引起化脓性脑膜炎等。该菌根据荚膜多糖抗原的不同可分为 a、b、c、d、e、f 6 个血清型和不能分型流感嗜血杆菌（nontypable Haemophilus influenzae，NTHi），其 中 b 型 流 感 嗜 血 杆 菌（Haemophilus influenzae type b，Hib）致病性最强。Hib结合疫苗应用之前，Hib是2岁以下儿童侵袭性肺炎和化脓性脑膜炎的常见病原。随着Hib疫苗在全球的广泛接种，使得Hib感染显著下降，随后其他各型尤其是NTHi的感染率逐渐上升，甚至还有NTHi引起院内感染暴发流行的报告。

20世纪70年代出现氨苄西林耐药Hi，近40年来，Hi对抗生素的耐药日趋严重，产β-内酰胺酶分离株逐渐流行，耐氨苄西林Hi菌株增多。Hi对抗生素的耐药性增加是儿童Hi感染面临的一个问题，尤其是对β-内酰胺酶阴性的氨苄西林耐药（β-lactamase-negative ampicillin resistant，BLNAR）及β-内酰胺酶阳性的氨苄西林/克拉维酸耐药（β-lactamase-positive amoxicillin/clavulate resistant，BLPACR）菌株的出现，使儿童 Hi感染控制面临更为严峻的挑战^［5］。

我国儿童Hi分离株中β-内酰胺酶阳性比率呈增加趋势，北京儿童医院2000～2002年门诊5岁以下上呼吸道感染儿童分离Hi菌株中β-内酰胺酶阳性比率为8.5%，2010～2012年则上升至29.1%，与此同时，Hi对氨苄西林的敏感率从2000年的96%下降到2010年的63%。我国一项单中心回顾性研究表明，2011 年至 2013年儿童呼吸道分离Hi菌株中BLNAR和BLPACR比率分别从12%和13%增加至21%和19%。值得关注的是，BLPACR菌株对阿莫西林/克拉维酸耐药及其他常用口服抗生素具有更高的耐药性，儿童Hi感染中BLPACR菌株比率增加使得经验性抗生素治疗的难度增大^［6］。

目前，世界范围内Hi对头孢曲松等三代头孢菌素类抗生素仍保持高度敏感性，对四环素、磺胺类、氯霉素的耐药性呈现较大的地区和时间差异，Hi对红霉素、阿奇霉素等大环内酯类抗生素固有耐药，对喹诺酮类敏感性很高，但因其可能的毒性作用极少用于儿童。有限的喹诺酮在儿童群体应用研究表明，喹诺酮类的使用可能容易筛选出Hi耐药。

Hi耐药机制复杂。对青霉素、头孢菌素等β-内酰胺类抗生素耐药主要是产生β-内酰胺酶及青霉素结合蛋白改变；对四环素类抗生素耐药主要与Hi表面外排泵有关；对大环内酯类抗生素耐药可由先天或获得性外排泵、核糖体甲基化及核糖体蛋白和RNA的变异引起。Hi对氯霉素耐药与产生氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicol acetyltransferase，CAT）有关，编码 cat的基因在质粒上，但这种质粒可整合到Hi染色体中。Hi对磺胺类抗菌药耐药很普遍，主要原因是Hi可诱导二氢叶酸还原酶产生增加，因而与甲基苄氧嘧啶的结合减少。目前喹诺酮类抗生素耐药Hi相对少见，编码DNA解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ基因改变时可表现为喹诺酮耐药。常见Hi耐药基因及其产物见表4-1-2。

（三）卡他莫拉菌

卡 他 莫 拉 菌（Moraxella catarrhalis，MC）常位于肺炎链球菌和流感嗜血杆菌之后，是儿童社区获得性呼吸道感染细菌病原中第3位致病菌。随着肺炎链球菌和 Hib结合疫苗的推广普及，卡他莫拉菌可能成为一个重要的呼吸道感染病原。

表4-1-2　常见流感嗜血杆菌耐药基因及其产物

卡他莫拉菌抗生素敏感性研究常使用到3种判定标准：CLSI标准、欧洲抗菌药物敏感性判定 标 准（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST，）和英国抗微生物化疗学会（British Society for Antimicrobial Chemotherapy，BSAC）标准，国内临床实验室在报告细菌耐药性时常参照CLSI标准。由于不同研究中使用的检测方法、判定标准不统一，不同地区报道的药敏数据差异较大。综合来看，该菌对第三代和第四代头孢菌素（如头孢曲松、头孢他啶）及阿莫西林/克拉维酸敏感性较好，敏感率几乎100%。菌株对红霉素的敏感性较差，卡他莫拉菌23S rRNA基因A2330T和A2058T的突变可能是导致该菌对大环内酯类抗生素耐药的主要原因^［7］。

卡他莫拉菌对氨苄西林耐药的主要原因是菌株产生质粒介导的β-内酰胺酶，通过水解β-内酰胺环而使抗生素失活，另一种机制是菌株表面的青霉素结合蛋白（PBP）发生改变，导致氨苄西林与这类菌株的结合显著减少，失去对抗生素的敏感性。近年来研究发现该菌β-内酰胺酶阳性率升高，超过90%的分离株产β-内酰胺酶，提示该菌抗生素耐药状况非常严重。

（四）金黄色葡萄球菌

金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是儿童医院和社区获得性感染的常见致病菌之一，可引起一系列化脓性感染，包括皮肤软组织感染、肺炎等，甚至引起菌血症、中毒性休克综合征等严重危及生命的疾病。青霉素的使用和耐酶的半合成青霉素甲氧西林的临床应用，成功控制了金黄色葡萄球菌和耐酶金黄色葡萄球菌的感染流行。但随后出现的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）不仅对甲氧西林耐药，对其他多种抗生素也表现出耐药性。

自1961年英国首次报道MRSA以来，国内外MRSA的感染率不断攀升。国内上海地区 1977～1979年 MRSA 占 5%，1985～1986年 占24%，1990 年综合型大医院增至50%，而 1993年则上升至60%。重庆地区 1983～1985年为8.3%，1989～1992年上升至18.7%；1995年北京5家教学医院MRSA分离率平均为47.0%。2014年中国细菌耐药性监测（CHINET）数据显示金黄色葡萄球菌中MRSA的平均检出率为44.6%^［8］。

MRSA除对甲氧西林耐药外，对其他与甲氧西林结构相同或相似的 β-内酰胺类抗菌药物皆可产生耐药。MRSA还能通过产生修饰酶、改变抗菌药物的作用靶点、降低膜通透性等不同机制对氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类、磺胺类、四环素类、利福平产生耐药。治疗MRSA引起的感染临床首选万古霉素等糖肽类抗菌药物，但在1997年日本报道了第1 例中度耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus，VISA），2002 年 美 国 疾 病预防控制中心（CDC）报道了耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（vancomycin-resistant Staphylococcus aureus，VRSA）。随着 VRSA的出现以及万古霉素明显的不良反应，限制了其临床应用。近年相继研发了一些新型抗MRSA的药物：利奈唑胺、达托霉素、替加环素、奎奴普丁/达福普汀等。目前已发现对这些新型抗生素耐药的MRSA。临床可用于治疗MRSA感染的抗菌药物越来越少，使MRSA成为临床最关注的一类耐药菌。

（五）大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌

大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌均为革兰氏阴性杆菌，是三种常见的儿童院内感染病原菌，其所致肺炎常发生于免疫功能低下的患儿，如患有各种慢性基础疾病、危重病患者、气管插管、长期使用激素及其他免疫抑制药治疗者，长期使用抗生素而致菌群失调者，以及各种免疫球蛋白缺陷患者等。

头孢菌素或广谱青霉素联合氨基糖苷类抗生素是治疗大肠埃希菌肺炎的常用治疗方案。头孢菌素国内曾以第一代的头孢唑林、头孢拉定及第二代的头孢呋辛应用较多，但近年来耐药比例迅速增加。第三代头孢菌素如头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶等作为经验性治疗对重症感染、难治性感染等颇有价值，可单用或与其他药物合用。青霉素中的氨苄西林临床应用较早，但目前大肠埃希菌对此药耐药率很高，治疗效果不理想。新一代的广谱青霉素如哌拉西林以及与酶抑制剂混合的复合制剂如氨苄西林舒巴坦钠等对大肠埃希菌有较好的杀菌作用，值得临床应用。对院内获得性难治性感染亦可采用亚胺培南及氨曲南。喹诺酮类药物中环丙沙星、氧氟沙星等对大肠埃希菌有强大的抗菌作用，对医院内获得性或耐药菌引起的大肠埃希菌肺炎治疗效果比较明显，但近年来耐药比例有所增加。

近一半自重症监护病房（intensive care units，ICU）分离到的肺炎克雷伯菌对第三代头孢菌素不敏感。质粒编码的超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs）的 流 行是该菌耐药的重要机制，ESBLs可水解广谱及超广谱头孢菌素、单环β-内酰胺类和青霉素类抗生素，携带ESBLs基因的质粒通常还同时携带其他耐药基因，表现为对多种抗生素耐药，使得该菌引起的院内感染尤其是重症患者感染的治疗更加困难。

临床分离的对多种抗生素耐药的铜绿假单胞菌在世界范围普遍存在，这些耐药菌株大多分离自ICU的呼吸机相关肺炎患者。铜绿假单胞菌的耐药机制非常复杂，主要与以下因素有关：①细菌产生抗菌活性酶，如β-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等；②细菌改变抗菌药物作用的靶位，如青霉素结合蛋白（PBPs）、DNA旋转酶等，从而逃避抗菌药物的作用；③外膜通透性降低；④生物膜形成；⑤主动泵出系统等。其中主动泵出系统在铜绿假单胞菌多重耐药机制中起着主导作用。实验证明，治疗铜绿假单胞菌的感染，以复合青霉素类、三代或四代头孢菌素、三代或四代喹诺酮类等药物为好。但临床抗感染的经验证明，单一抗生素治疗因很快出现耐药株，对该菌感染的效果并不理想。因此，对于临床铜绿假单胞菌的感染，主张结合药物敏感性检测结果联合用药。

儿童呼吸道感染常见致病菌的药物作用靶位及敏感性特征见表4-1-3。

表4-1-3　儿童呼吸道感染致病菌常见耐药基因及其产物

续表

注：^a在欧洲，肺炎链球菌对青霉素的不敏感率波动在5%～50%之间。青霉素结合蛋白的改变导致对β-内酰胺类抗生素的敏感性降低，增加β-内酰胺类抗生素的剂量可以治愈中介菌株感染；

^b尽管MSSA对万古霉素敏感，但只有在怀疑MRSA感染时才选择万古霉素以避免过度使用，同时，万古霉素对金黄色葡萄球菌的杀菌活性不如β-内酰胺类抗生素；

^c根据MRSA菌株的流行病学及其起源资料，MRSA菌株通常对以下几种抗生素敏感：环丙沙星、四环素、克林霉素、复方新诺明

二、抗生素的合理应用

抗生素是儿科临床应用最广泛的药物之一，在治疗儿童呼吸道感染性疾病方面发挥了重要作用。20世纪40年代，抗生素治疗感染性疾病成为这一时代的里程碑。20世纪50年代和60年代，新的更广谱的抗生素进一步发展，β-内酰胺类抗生素得到改进和更新。到20世纪70～80年代，患者和医生均非常依赖抗生素，以致出现了抗生素的不合理使用甚至滥用。随着抗生素种类不断丰富、应用范围扩大及不规范使用的增多，细菌在抗生素选择性压力下产生了耐药性。细菌耐药性增强与抗生素的不断更新如影随形，各类抗生素耐药已成为一个全球性问题。耐药菌的广泛流行与抗生素的广泛使用密切相关，合理使用抗生素可以延缓和防止细菌出现耐药，是控制细菌耐药性流行的重要措施。临床医生应重视细菌耐药带来的不良后果，合理使用抗生素，防止发生新的耐药现象，并阻止既存细菌耐药问题的进一步恶化。

小儿在体格和器官功能等各方面都处于不断发育的时期，不同年龄段在解剖及生理上都有一系列迅速和连续的变化，新陈代谢旺盛，循环时间相对较短，一般对药物排泄较快，但肝、肾功能不成熟，抗生素应用不当可致不良反应或中毒。新生儿时期，特别是早产儿，某些酶系统尚未成熟，对一些在肝内转化的药物特别敏感。因此，小儿应尽量减少抗生素的使用，用药时间也不宜过长^［1］。

（一）抗生素选用原则

临床合理使用抗生素应遵循以下原则^［9］：

1.严格掌握适应证，全面考虑临床诊断、病原学检查结果、抗生素的抗菌作用及可能的副作用和异常反应以及患儿的全身情况。

2.严格控制预防性使用抗生素。对一般病毒感染或发热原因不明者，不可随便使用抗生素。

3.抗生素的选择要有针对性，即所选抗生素的抗菌谱应与所感染的病原菌相适应。

4.遵循抗生素药效学和药代动力学特征，考虑抗生素的吸收、分布特点，确定抗生素使用剂量、给药途径。治疗各种细菌性感染时，必须选择能在病变部位达到有效浓度的抗生素。

5.使用抗生素剂量要适当，疗程要足够，避免无指征频繁更换抗生素，避免细菌产生耐药或感染复发。

6.严格掌握抗生素联合应用指征。一种抗生素能够控制的感染，不必加用其他抗生素。在单一抗生素不能控制的严重感染或混合感染，为避免长期应用抗生素而产生耐药菌株，以及所用抗生素不能渗入感染灶等情况下可联合应用抗菌药物。联合使用抗生素时，应充分考虑药物之间相互作用，合理选用不同作用机制的药物，避免产生拮抗作用。

7.注意抗生素的免疫调节与免疫重建，避免采用不利于儿童健康的药物。新生儿及肾功能受损时，慎用氨基糖苷类和多肽类抗生素；肝功能受损时，慎用大环内酯类抗生素、利福平、两性霉素及氯霉素。

（二）儿科呼吸道感染常用抗生素

1.β-内酰胺类抗生素

通过破坏细菌细胞壁的合成，在细菌繁殖期发挥杀菌作用。其结构中具有相同的β-内酰胺环，能被β-内酰胺酶破坏。是目前临床应用最广、进展最快、品类最多的一种抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯及青霉烯类、单环菌素类抗生素。

2.大环内酯类抗生素

是抑制细菌蛋白合成的快效抑菌剂，对需氧革兰氏阳性菌有强大抗菌活性，对机体的非特异性免疫系统具有调节作用。细菌对不同产品有不完全的交叉耐药。毒性轻微，有胃肠反应及过敏反应，亦有肝毒性。主要用于对青霉素耐药的革兰氏阳性球菌、军团菌、支原体、衣原体及百日咳鲍特菌所致感染。新型大环内酯类抗生素具有抗菌谱广、口服吸收好、组织浓度高、半衰期长等优点，在儿童呼吸道病原感染治疗中应用越来越多。这类药物包括罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。其抗菌谱进一步拓宽，抗菌活性增强，不仅对化脓性链球菌、肺炎链球菌等革兰氏阳性球菌有效，对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和淋病奈瑟菌等部分革兰氏阴性菌也有效。由于其在感染组织和细胞局部药物浓度高，并有排泄延迟效果，减少了给药次数，提高了儿童的顺应性。

3.其他

包括氨基糖苷类、四环素类、林可霉素类、多肽类、喹诺酮类和磺胺类抗生素等。由于这些抗生素不同的毒副作用，在普通儿科呼吸道感染治疗中应用较少。鉴于呼吸道病原耐药性增加，万古霉素、环丙沙星等抗生素也应用于MRSA、铜绿假单胞菌等引起的院内危重感染和其他难治性感染。

（三）抗生素使用注意事项

1.药物的毒副作用

（1）氨基糖苷类抗生素：

该类药物有明显肾毒性，小儿患者应尽量避免使用。临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用此类药物，治疗过程中需严密观察不良反应。有条件者应进行血药浓度监测，根据监测结果个体化给药。

（2）万古霉素和去甲万古霉素：

该类药物有一定的肾、耳毒性，患儿仅在有明确指征时方可选用。在治疗过程中应严密观察不良反应，并进行血药浓度监测，个体化给药。

（3）四环素类抗生素：

可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良，禁用于8岁以下儿童。

（4）喹诺酮类抗菌药物：

由于该类抗生素对骨骼发育可能产生的不良影响，避免用于18岁以下患儿。

2.新生儿患者抗生素的使用

新生儿期一些重要脏器尚未完全发育成熟，在此期间其生长发育随日龄增加而迅速变化，因此新生儿感染使用抗菌药物时需注意以下事项。

（1）新生儿期肝、肾均未发育成熟，肝酶的分泌不足或缺乏，肾清除功能较差，因此新生儿感染时应避免使用毒性大的抗菌药物，包括主要经肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等，以及主要经肝代谢的氯霉素。确有应用指征时，必须进行血药浓度监测，根据监测结果调整给药方案，个体化给药，以确保治疗安全有效。

（2）新生儿期避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物（表4-1-4）。禁用可影响新生儿生长发育的四环素类、喹诺酮类药物，避免使用可导致脑性核黄疸及溶血性贫血的磺胺类药和呋喃类药物。

表4-1-4　新生儿应用抗生素后可能发生的不良反应

（3）新生儿期由于肾功能尚不完善，主要经肾排出的青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类药物需减量应用，以防止药物在体内蓄积导致严重中枢神经系统毒性反应的发生。

（4）新生儿的体重和组织器官日益成熟，抗菌药物在新生儿的药代动力学亦随日龄增长而变化，因此使用抗菌药物时应按日龄和体重调整给药方案。

3.肾功能减退患儿抗生素的使用

（1）基本原则：

尽量避免使用具有肾毒性的抗生素；确有应用指征时，须根据感染的严重程度、病原菌种类及药物敏感试验结果等选用肾毒性低的药物；根据患者肾功能减退程度，以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法。

（2）抗菌药物的选用及给药方案调整：

根据抗菌药物在体内代谢过程特点及其肾脏毒性，肾功能减退时抗菌药物的选用有以下几种情况：主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢，或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者，维持原治疗量或剂量略减；主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性，或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可应用，但剂量需适当调整；肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者，如确有指征使用该类药物时，需进行血药浓度监测，根据监测结果调整给药方案，达到个体化给药；也可按照肾功能减退程度（以内生肌酐清除率为准）减量给药，疗程中需严密监测患者肾功能。

4.肝功能减退患儿抗生素的使用

（1）基本原则：肝功能减退时抗菌药物的选用及剂量调整需要考虑肝功能减退对该类药物在体内代谢过程的影响程度，以及肝功能减退时该类药物及其代谢物发生毒性反应的可能性。

（2）主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能；药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，并可导致毒性反应的发生，肝功能减退患者应避免使用此类药物；药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少，血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大，严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用；药物主要由肾排泄，肝功能减退者不需调整剂量。

（四）抗生素治疗的临床评估

合理使用抗生素包括抗生素的选择、给药剂量、给药途径以及用药间隔时间等，同时要密切观察抗生素的不良反应和毒副作用。无论经验性给药或针对病原的治疗，在初选抗生素治疗48小时左右应对病情和疗效进行评估。有效者表现体温趋降、全身症状及呼吸道症状改善，而升高的外周血白细胞和C反应蛋白的下降常常滞后，胸片肺部病灶的吸收更需时日，因此不能作为更换抗生素的主要依据。初始治疗72小时症状无改善或一度改善复又恶化均应视为无效。无效时应即重新评估肺炎等临床诊断，如仍确诊，初始治疗无效可能是初选抗生素未能覆盖致病菌或抗生素浓度处于有效浓度之下或细菌耐药；也要考虑特殊病原体感染的可能性，如真菌、病毒、卡氏肺孢子虫等，以及患儿存在免疫缺陷的可能；最后要警惕有无医源性感染灶存在于体内，如长期气管插管、机械通气、长期静脉置管、长期留置导尿管等，此时要审慎调整抗菌药物，强调因人而异，有条件者应做抗菌药物血药浓度监测并重复病原学检查，必要时采用纤维支气管镜、肺穿刺等侵入性检查技术明确病原及其对抗生素敏感性而调整治疗方案。

（史 伟　姚开虎）

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