遗传病（genetic diseases）是由于遗传物质改变而引起的疾病。根据遗传物质的改变形式，遗传病可以分为染色体病（chromosomal disorders）、单基因病（single gene disorders）和多基因病（polygenic diseases），其中单基因病是由于单个基因突变所引起的疾病，这类疾病在亲子之间传递规律遵循孟德尔遗传定律，因此也被称为孟德尔遗传病。根据致病基因位于核基因组还是线粒体基因组，单基因遗传病可以分为核基因遗传和线粒体遗传两类。本章主要介绍由核基因决定的单基因遗传病的遗传模式和突变类型，线粒体遗传病将在本篇第7章介绍。

单基因病根据致病基因所在的染色体类型和致病等位基因显隐性的不同，可以分为以下五种类型：①常染色体显性遗传病；②常染色体隐性遗传病；③X连锁显性遗传病；④X连锁隐性遗传病；⑤Y连锁遗传病 ^［1］。在遗传咨询过程中，通常是在调查家族中各成员发病情况的基础上，通过家系分析（系谱分析）来判断疾病在特定家系中的传递方式。因此，家系调查和系谱分析是确定遗传方式的主要依据。

系谱（pedigree）是用图示的方式表明家族中各成员之间的相互关系和发病情况，绘制系谱的常用符号见图1-4-1 ^［2］。先证者（proband）是家系中第一个被医生或遗传研究者确认的遗传病患者，也是家系调查的线索人员。从先证者入手，调查家系中各成员的发病情况，按照各成员之间的相互关系绘制系谱。家系调查和系谱绘制过程中要注意：①家系中各成员的发病情况及亲缘关系等信息应准确无误；②家系调查对象应包括尽可能多的近亲成员，多量的遗传信息更有利于遗传方式的认定；③家系调查时，除主要临床特征外，还应注意有关成员的孕产史及近亲婚配等情况。

如果某一疾病的致病基因位于常染色体上，且致病基因为显性基因，即杂合子情况下可导致个体发病，这种遗传病称为常染色体显性（AD）遗传病。根据杂合子患病情况，可以将常染色体显性遗传病分为若干亚型，常见的亚型包括：①完全显性；②不完全显性；③不规则显性；④共显性；⑤延迟显性。

如果用A表示常染色体显性遗传病的突变等位基因，a表示正常的隐性等位基因，那么在完全显性（complete dominance）的情况下，杂合子Aa与显性纯合子AA的疾病表型完全相同。人类的致病基因最初都来自于基因突变，所以群体中致病基因频率很低，相同突变等位基因患者结婚的概率低，因此在群体中很难观察到常染色体显性遗传病的纯合子（AA）患者，群体中能观察到的患者多为杂合子（Aa）。

在完全显性的常染色体显性遗传病家系中最常见的婚配类型为杂合子患者（Aa）与正常人（aa）婚配。根据孟德尔的分离定律，这种婚配类型所生育的子女中，大约有1/2为患者（Aa），或者说每个孩子患病的概率是1/2。

图1-4-2为一并指Ⅰ型系谱。该系谱可以反映出常染色体完全显性遗传病遗传方式的主要特点，包括：①由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病机会均等；②因为致病基因来自患者亲代，所以患者双亲中有一个为患者，患者的子代或同胞均有1/2的发病概率；③系谱中连续几代均有患者，即存在连续传递的现象；④双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。

该家系中所有患者的基因型均为杂合子Aa，所有正常个体的基因型均为aa。如果家系中患者如Ⅲ6与正常男性结婚，其子女的患病风险为1/2；如果家系中正常人如Ⅲ7与正常男性结婚，其子女的患病风险同群体发病率。

不完全显性（incomplete dominance）或称半显性（semidominance）遗传是指杂合子（Aa）的表型介于显性纯合子（AA）和隐性纯合子（aa）的表型之间，即在杂合子（Aa）中显性基因A和隐性基因a的作用均得到一定程度的表现。

软骨发育不全是一种不完全显性的遗传病。图1-4-3为一软骨发育不全的系谱，该系谱中Ⅰ1和Ⅰ2均为该病的杂合子（Aa）患者（轻型），他们的三名子女中，Ⅱ1为杂合子（Aa）患者（轻型），Ⅱ2表型正常（aa），Ⅱ3为纯合子（AA）重型患者，因为骨骼畸形严重、胸廓小而致呼吸窘迫，合并脑积水等严重畸形，导致死胎。

不规则显性（irregular dominance）是指有些杂合子Aa个体不表现出相应的临床症状，但可以将致病基因传递给下一代，下一代可能患病。外显率（penetrance）是指一定基因型个体在特定环境条件下形成相应表型的比例，一般用百分率（%）表示。外显率为100%为完全外显，外显率低于100%则称为不完全外显或外显不全。导致不规则显性的常见原因是修饰基因的存在削弱或完全去除了致病基因缺陷对表型的影响，除此之外，环境因素也可能作为一种修饰因子影响主基因的表达，从而起到修饰的作用。

图1-4-4为一先天性聋哑家系，家系中患者的基因型为杂合子Aa；先证者的父亲Ⅱ3尽管没有表现出疾病，但将致病基因传递给了他的子代，所以Ⅱ3带有致病基因，基因型也为Aa；而家系中的血缘亲属如Ⅲ3、Ⅳ2、Ⅳ3、Ⅳ4和Ⅳ5的基因型可能是aa，也可能是杂合子Aa而没有表现出疾病。

计算不规则显性遗传病家系中患者亲属的再发风险时，不仅要依据孟德尔的分离定律，还要考虑到外显率的大小。例如，该家系中Ⅳ1与无亲缘关系的正常女性婚配，其子代的患病风险=1/2×外显率。

共显性（codominance）是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合子中两种基因所决定的表型都能得到充分表达。如人类的ABO血型、MN血型和组织相容性抗原为共显性遗传。

ABO血型是由一组复等位基因（I ^A、I ^B和i）所决定，其中I ^A决定了A抗原的表达，I ^B决定B抗原，i不决定任何抗原。I ^A和I ^B对i均为显性，而I ^A和I ^B为共显性。因此I ^AI ^B基因型为AB型血，I ^AI ^A或I ^Ai均为A型血，I ^BI ^B或I ^Bi均为B型血，而ii为O型血。

某些类型的显性遗传病，其杂合子（Aa）到一定年龄才表现出临床症状，称为延迟显性（delayed dominance）。亨廷顿病是一种进行性神经病变，临床典型表现为不自主的舞蹈样运动，患者常于30～40岁间发病，属于延迟显性疾病。图1-4-5为一亨廷顿病系谱，该家系中的第三代可能有患者，因未到发病年龄所以没有表现出临床症状。

一种疾病的致病基因位于常染色体上，而且致病基因是隐性基因，即只有隐性基因的纯合子发病，杂合子并不发病，称为常染色体隐性（AR）遗传病。带有隐性致病基因的杂合子虽然不发病，但是可以把致病基因传递给后代，导致后代患病，所以称为携带者（carrier）。

常染色体隐性遗传病的系谱特征包括：①患者的双亲通常表型正常，但都为携带者即Aa。②患者的同胞约有1/4发病，而且男女发病机会均等；患者的正常同胞有2/3的概率为携带者。③不连续遗传。④近亲结婚子代发病风险增高。

图1-4-6为一白化病患者家系，家系中患者Ⅳ1的基因型为aa，其父母Ⅲ3和Ⅲ4的基因型为Aa，他们的致病基因是通过Ⅱ1和Ⅱ4从他们的共同祖先得到的，因此Ⅱ1和Ⅱ4的基因型也为Aa。

计算常染色体隐性遗传病患者亲属的再发风险时，最重要的是要确定系谱中正常个体的基因型，即是否为携带者。只有夫妇双方均为携带者或一方为携带者一方为患者的情况下子代才可能成为隐性致病基因纯合子而患病。

与常染色体不同，位于性染色体的基因所决定的性状在群体分布上存在着明显的性别差异。如果决定某种疾病的基因位于X染色体上，而且致病基因对其相应的等位基因来说是显性的，这种遗传病即为X连锁显性（XD）遗传病。

因为男性只有1条X染色体，在Y染色体上缺少相应的等位基因，所以称为半合子（hemizygote）。对X连锁显性遗传病来说，只要一条X染色体上带有致病基因即可患病，所以女性纯合子X ^HX ^H、杂合子X ^HX ^h或男性半合子X ^HY均为患者，而基因型为X ^hX ^h的女性和基因型为X ^hY的男性表型正常。对X连锁显性遗传病来说，女性有两条X染色体，其中任何一条X染色体上存在致病基因都会患病，因此X连锁显性遗传病女性患者多于男性，但通常男性患者的病情较重（原因见下文X染色体失活部分）。

图1-4-7为一家族性低磷酸血症佝偻病系谱，该病是一种X连锁显性遗传病，由该系谱我们可以总结出X连锁显性遗传病的主要特征：①女性患者多于男性患者。②患者的双亲之一为患者（除非有新发突变）。③由于交叉传递，男性患者的女儿均为患者，儿子全部正常；女性杂合子患者的子女各有1/2的发病率。④系谱中经常可以看到连续传递现象。

如果决定某种疾病的致病基因位于X染色体上，且为隐性基因，这种疾病称为X连锁隐性（XR）遗传病。对X连锁隐性遗传病来说，女性的两条X染色体都带有隐性致病基因（X ^aX ^a）才会患病，女性显性纯合子X ^AX ^A表型正常，杂合子X ^AX ^a为致病基因携带者，但表型通常为正常；男性半合子X ^AY表型正常，而基因型为X ^aY的男性为患者。血友病A、Duchenne肌营养不良（DMD）均为典型的X连锁隐性遗传病，该类疾病的系谱特点包括：①男性患者多于女性患者；②男性患者的双亲表型正常，但母亲为携带者；③由于交叉遗传，患者的兄弟、姨表兄弟、舅舅、外甥可能患病；④非连续遗传。图1-4-8为一血友病A患者家系。

X染色体失活是指女性细胞中两条X染色体中的一条失去活性的现象，失活的X染色体形成X染色质（又称巴氏小体）。X染色体失活发生在胚胎发育早期；失活的X染色体可以来自父方，也可以来自母方，但一个细胞中的某条X染色体一旦失活，由该细胞增殖而来的所有子细胞都具有相同的失活X染色体。由于女性的两条X染色体有一条失活，因此男女X染色体基因产物的剂量是相等的，这种现象称为剂量补偿（dosage compensation）；由于女性有一条X染色体失活，所以每个细胞X染色体特定位点上的两个等位基因只有一个表达，导致杂合子表现出两个等位基因之一的细胞嵌合分布。如果在疾病所累及组织中，携带正常和突变等位基因的X染色体失活是随机的，杂合子个体就是正常细胞和突变细胞的嵌合体，因此，X连锁显性遗传病杂合子女性的临床症状较男性患者轻。但由于X染色体失活发生在胚胎发育早期，同时由于其他因素（如X染色体缺失或易位）的影响，在疾病所累及的组织中表达正常基因和致病基因的细胞比例可能不同，因此，女性杂合子的表型变异很大。例如，X连锁隐性遗传性聋哑基因的女性携带者，可以无症状，也可能表现出轻度耳聋，也可能由于失活偏倚（所有细胞都表达突变基因）而表现出与男性患者相同的临床表型。

如果决定某种疾病的基因位于Y染色体，这种疾病称为Y连锁遗传病。Y连锁遗传病传递规律比较简单，因为具有Y连锁基因的均为男性，所以这些基因随Y染色体进行传递，父传子、子传孙，又称为全男性遗传。Y染色体上的基因相对较少，肯定的有H-Y抗原基因、外耳道多毛基因和睾丸决定因子基因等。图1-4-9为一外耳道多毛症系谱。

遗传异质性（genetic heterogeneity）是指同一种疾病在不同家系中由不同的遗传改变引起。遗传异质性可以表现为遗传方式不同，如先天性聋哑可以是常染色体显性遗传，也可以是常染色体隐性或X连锁隐性遗传；同一种遗传方式还可以是基因位点不同，如常染色体隐性先天性聋哑存在许多不同位点，可以是aa纯合子患病，也可以是bb患病，如果婚配双方的基因型分别为aaBB和AAbb，尽管夫妇双方都是隐性纯合子患者，但他们的子女都正常，基因型为AaBb。许多遗传病存在遗传异质性，因此在进行遗传咨询时需要关注所分析的疾病是否存在遗传异质性。

贝叶斯（Bayes）定律又称条件概率定律，是由Bayes提出的一种确认两种相互排斥事件的相对概率理论，在遗传咨询中广泛用于精准计算遗传病再发风险 ^［3］。为便于理解，贝叶斯定律可以表示为：某事件的后概率=某事件的联合概率/所有事件的联合概率之和，其中联合概率=前概率×条件概率。前概率是根据遗传规律得到的概率，条件概率是指在一定条件下发生该事件的概率。例如，计算一个常染色体隐性遗传病患者的正常同胞是携带者的概率就需要采用贝叶斯定律。根据常染色体隐性遗传特点，患者父母均为携带者Aa，因此，患者同胞的基因型是AA、Aa或aa的概率分别为1/4、1/2和1/4，这种根据遗传规律计算得到的概率为前概率。本例中要计算的是患者的正常同胞是携带者的概率，这里给的条件是表型正常，对于AA和Aa基因型的个体，表型正常的概率均为1，对于基因型为aa的个体，表型正常的概率为0。因此，可以列表计算（表1-4-1）。

由以上计算可见，常染色体隐性遗传病患者的正常同胞是显性纯合子的概率为1/3，是杂合子的概率为2/3。

图1-4-4为一不规则显性遗传病家系，如果家系中Ⅳ2与一正常男性结婚，其子女的再发风险如何？

尽管Ⅳ2的表型正常，但由于该病是不规则显性，Ⅳ2仍然有可能携带致病基因，所以在计算其子女再发风险之前，首先应该计算Ⅳ2是携带者的概率。

根据其父母的基因型，Ⅳ2的基因型有两种可能，即Aa和aa，假设该病的外显率为90%，在Ⅳ2表型正常的情况下，她是杂合子的概率计算见表1-4-2。

因此，考虑到Ⅳ2的表型正常这个条件，她是Aa的概率为1/11。如果与正常男性结婚，其子女是杂合子的概率为1/11×1/2=1/22；再发风险为1/22×90%=9/220。

如果他们婚后第一个孩子为患者，下个孩子的再发风险为多少？

由于第一个孩子患病提示Ⅳ2是Aa，因而下个孩子是杂合子的概率为1/2，患病风险为1/2×90%=45%。

一40岁表型正常的妇女，其父亲为亨廷顿病患者，其女儿已经20岁，表型正常。问其女儿患亨廷顿病的风险为多少？已知杂合子在40岁以前发病者占70%，20岁前发病者占10%。

由于该妇女的父亲为患者，她的基因型有两种可能：Aa和aa，考虑到她目前40岁还表型正常这个条件，她是Aa的后概率列表计算见表1-4-3。

因此，该妇女是杂合子的概率为0.23。其女儿是杂合子的概率计算见表1-4-4。

因此，其女儿的患病风险为0.105。

按照突变的DNA分子在遗传过程中是否稳定，可将基因突变分为静态突变（static mutation）和动态突变（dynamic mutation）。静态突变是指突变DNA分子能稳定地传递给子代，是常见的突变类型。根据发生突变的不同分子遗传学机制，静态突变又分为碱基替换［或称点突变（point mutation）］和缺失 /插入突变 ^［4］。动态突变是指突变DNA在亲子传递过程中不断发生改变，这种改变往往是DNA重复序列拷贝数的增加。

碱基替换（base substitution）是DNA分子中某一特定碱基或碱基对被其他碱基或碱基对置换或替代的突变形式。碱基替换包括碱基转换（transition）和颠换（transversion），转换是指嘌呤取代嘌呤或嘧啶取代嘧啶，颠换是指嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤。碱基替换所产生的遗传效应取决于基因中发生碱基替换的位置和替换的性质，在基因编码区域、内含子区域或在基因调控区域发生的替换，其效应是不同的。

碱基替换发生在基因外显子编码区，可能会产生以下几个方面的效应：

尽管碱基序列发生了改变，但并不改变所编码的氨基酸，这类突变称为同义突变（same sense mutation），同义突变不影响蛋白质功能。如GCG（Ala）→GCC（Ala）。

编码某种氨基酸的密码子经碱基替换后，变成了编码另一种氨基酸的密码子，这种突变称为错义突变（missense mutation）。如 GCA（Ala）→ GAA（Glu）。

发生碱基替换后，编码氨基酸的密码子变成了终止密码子（UAG、UAA或UGA），称为无义突变（nonsense mutation）。无义突变会造成多肽链合成延伸在该突变密码子位置上提前终止。如TCA（Ser）→TAA（Ter）。

由终止密码突变为编码氨基酸的密码子，称为终止密码突变，这类突变会导致肽链合成延长，直到下一个终止密码。如TAA（Ter）→TCA（Ser）。

碱基替换如果发生在外显子和内含子接头处或其旁侧保守序列，改变了内含子外显子接头序列（GT-AG保守序列），将会影响到初级RNA剪接，使得产生的成熟的信使RNA（mRNA）中含有内含子或缺失外显子，这类突变称为剪接突变（splicing mutation）。剪接突变包括突变造成剪接位点消失（图1-4-10A）、突变产生新的剪接位点（图1-4-10B）或者激活潜在剪接位点（图1-4-10C）。

一个或若干个碱基对的插入或缺失会造成插入/缺失突变，根据插入/缺失突变造成的表型效应可以分为移码突变和密码子插入/缺失。

如果基因编码区插入/缺失的碱基数不是3的倍数，会导致插入/缺失位点之后的阅读框架发生改变，这类突变称为移码突变（frameshift mutation）。移码突变不仅导致突变位点之后的氨基酸组成发生改变，而且也会改变肽链长度，所以，移码突变的后果通常比点突变严重。

如果编码区插入或缺失的碱基数是3的倍数，称为密码子插入/缺失（insertion or deletion of codons），这类突变会改变合成肽链的长度，其分子遗传学效应主要由插入或缺失的位置及氨基酸种类决定。

在基因的编码区、非翻译区、启动子区或内含子区的三核苷酸重复序列的重复次数（拷贝数）在一代一代传递过程中发生明显增加（扩增），从而导致某些遗传病的发生，这类突变被称为动态突变（dynamic mutation）。动态突变常见于神经系统遗传病，重复拷贝数越多，病情越严重，发病年龄越小。例如，脆性X综合征就是由于 FMR1基因5′端非翻译区内（CGG）n重复次数剧烈增加所致。正常人 FMR1基因5′非翻译区（CGG）n重复拷贝数在6～50之间；当n大于200时，表现为脆性X综合征；当n介于50～200之间时，个体表型正常，但基因序列处在不稳定状态，在向后代传递过程中拷贝数会迅速增加，导致患者出现，故称为前突变。

发现和正确解读疾病相关基因突变是遗传病分子诊断和临床指导的关键。基因检测发现的基因变异大体可以分为已知致病突变、已知多态和未知变异，确定检测到的未知变异（尤其是错义突变）是否是导致疾病的突变是解读基因检测结果的关键 ^［5-7］。下面将以一个先天性聋哑家系分析结果为例，说明如何解读发现的未知错义突变的生物学效应 ^［8］。

图1-4-11A是一个先天性聋哑家系，通过纯合子定位方法将该家系致病基因定位到17q21上5.07cM范围内，并将此区域命名为DFNB99。采用全外显子组测序发现患者在 TMEM132E基因内存在一个错义突变：c.1259G＞A，p.Arg420Gln。为了确定该突变是否为导致疾病的突变，研究者进行了一系列工作：

（1）采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应（PCRRFLP）的方法检测突变是否与疾病表型共分离，检测结果显示Ⅲ1和Ⅲ2均为突变的携带者，患者Ⅳ1和Ⅳ3均为突变的纯合子，患者表型正常的同胞为杂合子携带者，提示该突变与疾病表型共分离。

（2）在500名无关正常个体中未检测到该突变。

（3）软件分析显示突变累及的精氨酸在进化中高度保守（图1-4-11B），提示该氨基酸对维持蛋白质正常结构和功能具有重要作用。

（4）突变基因在疾病累及的组织中表达。检测了TMEM132E蛋白在小鼠各脏器的表达情况，发现该蛋白在耳蜗高表达，免疫组化实验进一步证实该蛋白在耳蜗毛细胞表达（图1-4-11C），而毛细胞与听觉功能密切相关。

（5）斑马鱼模型分析：斑马鱼不仅听泡中有毛细胞，而且体表侧线的神经丘也是由毛细胞组成的，是研究毛细胞功能的良好模型。敲除斑马鱼 tmem132e基因导致斑马鱼毛细胞结构异常和功能异常，采用人类 TMEM132E基因的mRNA能够拯救以上表型，但是人类突变 TMEM132E基因的mRNA不能拯救以上表型（图1-4-11D、E），进一步证明该突变是导致疾病的突变。

综上所述，确定一个未知变异是否是导致疾病的突变，通常需要从以下几个方面进行分析：①该变异是否与疾病表型共分离？②该变异在正常人群中的携带频率？③该变异是否引起蛋白结构变化？④该变异所改变的氨基酸在进化中是否高度保守？⑤变异基因编码的蛋白是否在疾病累及组织中表达？⑥变异基因（蛋白）的体内、体外功能分析。

单基因病是由于单个基因突变导致的疾病，可分为常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病、X连锁遗传病、Y连锁遗传病等类型。在对单基因病进行分析时，要注意不同类型疾病的系谱特点，还要考虑X染色体失活、遗传异质性等问题。在遗传咨询中，可以采用贝叶斯定律精确计算单基因遗传病的再发风险。根据发生突变的不同分子遗传学机制，基因突变可以分为点突变、缺失/插入突变、动态突变等不同类型。发现和正确解读疾病相关基因突变是对疾病进行分子诊断和临床指导的关键，也是遗传咨询的重要内容。

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