第一篇　内分泌外科学概述

内分泌外科学是医学史上一个古老而又年轻的学科分支。早在远古时代，人们就有吃动物或敌人的心脏、脑和性腺来增进健康的说法，也许这就是替代疗法最早的萌芽。在我国，公元前11世纪就有对动物和人进行阉割的记述，那时虽然还没有内分泌外科的概念，人们仅是通过外科的方法来切除器官而剥夺生殖的功能，但是随着阉割后动物和人第二性征发生变化，提示睾丸有某种物质与生殖和第二性征有密切关系，现在我们知道是性激素。随着内分泌学的发展和现代外科技术进步，内分泌外科应运而生，并且经历了漫长而曲折的发展过程，形成了关乎下丘脑、垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰腺、肾上腺、睾丸和卵巢等多个器官系统的学科，20 世纪70 年代以后，生物化学、分子生物学和基因学的突破性进展也使得内分泌学的完善成为必然，奠定了内分泌外科的理论基础，内镜技术和微创外科技术的发展也为内分泌外科提供了新的方法，带动了内分泌外科的蓬勃发展。

内分泌外科的发展史纷繁复杂，对于各个系统和每个内分泌腺体都有众多的人物和事件值得记述，本章着重对常见的几种内分泌疾病的发展概况和在该方面的工作做简明介绍，以补充内分泌外科发展中的一部分史料。

甲状腺外科治疗是内分泌腺体中开展最早的，早期的甲状腺手术均以患者死亡而宣告手术失败。1791 年法国Pierre Joseph Desault 成功完成1 例甲状腺部分切除术 ^[1]，1825 年 Caleb Hillier Parry 报道了国际上第1 例甲状腺功能亢进症 ^[2]。在当时尚无有效抗甲状腺药物的情况下，临床对于甲状腺功能亢进症的治疗是近于束手无策的。19 世纪50 年代，甲状腺手术主要用于非常大的甲状腺肿块，死亡率约为40%，法国医学院甚至禁止了甲状腺手术 ^[3]。

到1861 年，文献报告的甲状腺切除手术超过100 例，在当时的欧洲成为外科的辉煌成果，随后在甲状腺手术上有两位大师举世闻名，一位是被誉为19 世纪最伟大的外科医师的Christian Albert Theodor Billroth，他认为甲状腺手术并不十分困难，也可以减少手术中出血，但不能确定患者术后能否存活。到19 世纪后叶，他的手术死亡率明显下降，其特点是切开甲状腺被膜，用血管钳阻断和结扎被膜及周围的全部血管 ^[3]。另一位是Emil Theodor Kocher，他主张沿甲状腺被膜游离腺体，结扎切断甲状腺血管，尽可能显露喉返神经，减少大出血和术后声音嘶哑的发生，并以此成绩获得1909 年诺贝尔生理学和医学奖，Kocher被称为“现代甲状腺外科之父” ^[3]。

进入20 世纪，甲状腺的研究不断取得进展，突出的成绩是对甲状腺激素的认识，并成功研制出商品；促甲状腺激素、促甲状腺激素释放激素、降钙素等新激素被不断认识；开展了放射性核素治疗格雷夫斯病（Graves disease）；病理学上发现了甲状腺癌淋巴结转移、慢性甲状腺炎，并于1948年首次使用细针穿刺进行甲状腺活检；在外科手术技术上，在继承甲状腺被膜解剖的同时，更加关注甲状旁腺和喉返神经的保护，随着微创理念和腔镜技术的广泛使用，1997 年，Hüscher C.S 完成了世界上第1 例内镜甲状腺手术（右侧腺叶切除术） ^[4]。

北京协和医院首例Graves 甲状腺功能亢进症手术治疗可追溯至建院之初的1922 年，术者为时任外科主任的邰乐尔（Adrian S.Taylor） ^[5]。20 世纪50 年代，抗甲状腺药物丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑开始进入中国市场，而用抗甲状腺药物将甲状腺功能控制到正常水平后再施行手术已经成为了国际上手术治疗Graves 甲状腺功能亢进症的主流，手术死亡率也大幅下降；因而北京协和医院外科也很快实践了这一方案并取得了良好效果。

早在150 年前瑞典的解剖学和组织学家Ivar Sandström 首先发现了甲状旁腺 ^[6]，法国的生理学家Eugene Gley 发现动物在切除甲状腺后有时会发生致命的抽搐 ^[7]，并首次提出甲状旁腺具有重要的生理功能。约翰·霍普金斯大学的病理学家William MacCallum 首次将钙离子和甲状旁腺联系起来 ^[7]。北京协和医院是国内较早开展甲状旁腺疾病研究的单位之一。

1938 年，荷兰著名内科教授斯乃博（Isidore Snapper）就任北京协和医院大内科主任，他对老协和医院的医学生有着极为深远的影响，特别是在内分泌疾病方面。他在刘士豪和王叔咸的协助下，对钙磷代谢疾病进行了精确的描述，奠定了北京协和医院内分泌科甲状旁腺研究的基础。1938 年9 月，1 例多次发作肾结石的年轻患者又一次来到北京协和医院住院，主要诊断已考虑到甲状旁腺功能亢进，但因临床表现不够典型，并未进行手术探查。此后斯乃博对他进行了长期随访，甚至他本人与该患者均定居美国后仍在进行，最终经手术证实确为原发性甲状旁腺功能亢进。此事在斯乃博的著作 Chinese lessons to Western medicine 附录里有记载 ^[8]。

在神经外科方面，英国维克托·霍思利爵士于1889 年开始开展开颅垂体腺瘤切除术，但当时手术病死率很高 ^[9]。1907 年，奥地利神经外科医生赫尔曼·施洛夫开始尝试了经蝶垂体腺瘤切除术 ^[10]。其后，著名神经外科医生哈维·库欣于1909 年开始尝试经蝶手术并于次年改进，10 余年间完成200 多例 ^[11]；但库欣在比较两种术式后放弃了经蝶手术入路，专注于开颅手术。因库欣医生的巨大影响力和对经蝶手术后感染发生率的担忧使开颅手术成为20 世纪早中期垂体腺瘤手术治疗的首选。尽管开颅手术存在诸多优势并已成为主流，但经蝶手术在经过一定改良后重新返回了神经外科学术界的视野之中。由于手术显微镜、抗生素的使用等一系列技术进步，经蝶手术在July Hardy引入显微镜后重新大放异彩。Hardy 在1967 年首次尝试显微镜下经蝶手术获得成功以后又积累了数年，于1974 年发表论文，指出了经蝶手术的优势。此后，显微镜下经蝶手术重新成为垂体腺瘤手术的主流 ^[12]。

我国首例开颅手术治疗垂体腺瘤的记载出现于1938 年，术者为关颂韬医生。到1978 年，时任北京协和医院耳鼻喉科主任王直中教授成功施行了经鼻蝶手术切除垂体腺瘤；同年稍晚，北京协和医院神经外科尹昭炎教授也成功经口鼻蝶入路对垂体腺瘤进行了手术治疗。此后，垂体腺瘤的显微镜下经鼻蝶手术治疗逐渐在我国得到广泛运用。

嗜铬细胞瘤手术治疗曾是风险极大的手术，国际上关于嗜铬细胞瘤的最早记载是在1886 年 ^[13]。到20 世纪30 年代，手术切除嗜铬细胞瘤已经成为可能，1937 年 Annals of Surgery 已经详细记述了第7 例手术治疗成功病例 ^[14]。北京协和医院内科于1939 年诊断第1 例嗜铬细胞瘤，临床表现极为符合嗜铬细胞瘤，时任内科主任的斯乃博教授在查房时根据临床表现认定，该病正是嗜铬细胞瘤，动员患者行剖腹探查手术，但患者不同意，并多次随访均表示希望暂缓手术治疗，至1941 年底失访。

据北京协和医院病历记载，首次对嗜铬细胞瘤患者进行手术尝试是在1955 年。但麻醉后患者的血压飙升，导致手术未能顺利进行，只好关腹。1968 年北京协和医院泌尿外科再一次进行尝试，患者度过了麻醉时高血压和术后低血压的阶段，最终得以顺利出院。至1973 年，北京协和医院内分泌科试用了酚妥拉明进行嗜铬细胞瘤的术前准备 ^[15，16]，自此，手术的安全性大为增加。

国际首例原发性醛固酮增多症在1955 年由Conn 发现，手术探查发现肾上腺腺瘤，切除后症状缓解，因此又称为Conn 综合征 ^[17]。1956 年，北京医学院薛启蓂报告1 例高血压伴反复低钾性麻痹患者 ^[18]，其死亡后尸检发现双侧肾上腺腺瘤，符合原发性醛固酮增多症的状况，但未获证实。1957 年9 月，上海瑞金医院内分泌科收治1 例高血压伴低血钾的患者，当时疑诊原发性醛固酮增多症，在尚不能测定醛固酮时，创造性地用患者的血样对实验用鼠进行注射，发现鼠的尿量及排尿次数均明显增加，由此，间接说明了患者自主分泌醛固酮 ^[19]；遂由上海瑞金医院泌尿外科程一雄医师行探查术，术后患者血钾逐渐恢复。该例为我国第1 例经手术证实的原发性醛固酮增多症 ^[20，21]。

胰腺是复杂的内分泌腺体，分泌多种激素，胰腺的神经内分泌肿瘤在全身神经内分泌肿瘤中占比最大，在中国发现最早、病例数最多的功能性胰腺神经内分泌肿瘤当属胰岛素瘤。历史上对于胰岛素瘤的认识要归功于胰岛素的发现。1921 年，Banting 和Best 成功提取了胰岛素并证实其降糖作用 ^[22]；胰岛素注射过量可以导致糖尿病患者出现心慌、大汗、手抖伴强烈饥饿感，发作时外周血血糖低于正常值，进餐后相应症状可迅速缓解。作为胰岛素注射的首要副作用，低血糖自此被逐渐认识。1924 年，Harris 报告的病例显示，一例从未进行胰岛素注射的患者出现了与胰岛素注射过量相似的症状，分析该患者自身可能存在分泌胰岛素的肿瘤，但未能手术治疗 ^[23]。1927 年，Wilder等对1 例低血糖患者进行了手术探查，术中发现了肿瘤，但遗憾的是肿瘤是恶性，已多处转移，因此未能切除，剖腹探查后即关腹；尽管如此，该例仍然是国际首例经手术证实的胰岛素瘤 ^[24]。直到1929 年，加拿大的Campbell 团队才真正成功完成国际首例胰岛素瘤切除术 ^[25]。之后，Whipple于1935 年提出了著名的Whipple 三联征并沿用至今 ^[26]。

就在Whipple 三联征提出前一年，1934 年10月，北京协和医院门诊来了一位奇怪的患者，首诊于朱宪彝大夫，门诊病历上写着考虑“低血糖综合征”，很快收入代谢病房诊治。入院病历详细描述了该患者从间断发作到频繁发作、从自主神经症状到中枢抑制的病情进展过程，而病程记录则记载了刘士豪教授团队对患者进行各种对症治疗的尝试。11 月4 日，由时任外科主任的Loucks主刀，对患者进行了剖腹探查术，幸运地在胰体部发现一个直径达2.5cm 的肿瘤并完整切除，术后血糖很快恢复。值得一提的是，在该例患者住院期间，刘士豪教授将当时国际上提出的种种对症治疗方案，如注射肾上腺素、直肠给糖等，均做了验证，并以翔实的数据为此方法的有效性、安全性以及实用性提供了采用或废弃的证据。更令人瞩目的是，刘士豪教授还对该手术标本作了进一步研究，将肿瘤切取1/4，匀浆后提取，然后用提取液对实验用兔注射，同时用胰岛素制剂注射另一只实验用兔作为对照；两天后，再次重复这一步骤。这样，他就根据血糖下降的幅度推算出肿瘤提取液的胰岛素含量，从而完成了对胰岛素的生物学测定；因其远超过从牛胰腺中提取出的胰岛素浓度，故该患者胰岛素瘤的诊断得到确诊 ^[27]。该患者一直被长期随访到50 年代，未复发。北京协和医院对该病例的研究发表于1936年 Journal of Clinical Investigation ^[28]，在国际上为第17 例报道。

新中国成立后，北京协和医院对胰岛素瘤患者的诊治研究一直不断。一方面，胰岛素的放射免疫测定法问世以后，刘士豪教授于1962 年就尝试建立该种测定法来定量测定血液中胰岛素浓度，到20 世纪70 年代末，放射免疫法测定胰岛素已经成为胰岛素瘤定性诊断的必备项目，这样，低血糖并血清胰岛素水平明显升高，即提示胰岛素瘤的定性诊断成立；另一方面，外科主任曾宪九教授对胰岛素瘤的诊治进行了长期探索，曾尝试用门静脉系统分段取血测胰岛素水平来协助定位诊断，在当时条件下具有重要的临床意义。B 超、CT、MRI 先后在临床的使用，尤其是血管造影的出现，对胰岛素瘤的定位已经相当精确。在2000 年前后，超声内镜引入胰岛素瘤的定位诊断，使胰岛素瘤的无创定位得到了高度重视。2003 年放射科创造性地将灌注CT 技术用于胰岛素瘤的定位，取得了可喜成果。从此，临床上常规使用该技术进行胰岛素瘤的定位诊断，彻底代替了以前的血管造影。另外，北京协和医院核医学科于1996 年在国内率先开展的生长抑素受体显像技术，对于定位恶性胰岛素瘤以及其他类型的神经内分泌肿瘤有重要意义；2014 年，他们开展了用 ⁶⁸Ga-NOTA-exendin4 示踪剂进行的PET/CT 显像技术，将影像学诊断胰岛素瘤的敏感性由80%左右提高至98%，对胰岛素瘤术前准确定位有重要意义。

胰腺手术的术式也在不断改进。2000 年以后，以北京协和医院为代表的医学中心，先后开展了腹腔镜和机器人胰岛素瘤手术，使胰腺神经内分泌肿瘤手术治疗进入了微创时代，更多的患者得到快速康复。

多发内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia，MEN）作为一组多内分泌腺体受累的疾病充分体现了激素测定、影像定位诊断和内分泌外科学等技术在对疾病的认识、诊疗中的作用。1903年Erdheim 报告了一例肢端肥大症患者在尸检时发现垂体腺瘤和增大的甲状旁腺 ^[29]。此后涉及多个内分泌腺体病的报告逐渐增多。1950～1980年，伴随激素测定和影像学诊断的发展，结合组织病理学，逐渐对MEN 进行详细分型。特别是基因检测技术的发展提示 MEN1 和 RET 等基因在MEN 患者发病中的作用。1980 年以后，北京协和医院、上海瑞金医院、华西医科大学附院等开展了对MEN 的多学科协作的规范临床诊疗和基础研究。

内分泌外科的发展与各种激素检测方法的出现、影像定位技术的提高和外科手术的进步密不可分，更得益于多学科团队协作诊疗模式的建立。多数内分泌相关肿瘤是罕见病，因此，加强广大医务工作者对内分泌相关疾病的警惕以及开展相关知识普及，重视此类疾病的规范化诊治和随访工作，将使更多患者获益。

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