下丘脑调节垂体腺的功能，通过垂体柄与其下方的垂体腺连接，形成形态和功能上密切联系的神经内分泌单位，并对多个内分泌腺（甲状腺、肾上腺、性腺）的功能及体温、摄食、睡眠等广泛的生理活动进行调节。下丘脑通过两种方式与垂体腺发生联系。其一是通过下丘脑垂体束直接与神经垂体（垂体后叶）发生联系，下丘脑的视上核和室旁核能够分泌抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH），又称为精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）和催产素（oxytocin，OX），这些激素能够与相应的运载蛋白形成复合物，经下丘脑垂体束运输到神经垂体储存，并在需要时释放入血。下丘脑和垂体联系的另外一种方式是通过垂体门脉血管系统。下丘脑神经内分泌核团分泌的调节腺垂体（垂体前叶）的激素通过神经末梢直接释放到垂体门脉血管内，随血流到达腺垂体，调节腺垂体激素的合成和分泌。下丘脑分泌的调节腺垂体的激素按照生理功能分为释放激素和抑制激素。释放激素包括促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）、促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin- releasing hormone，CRH）、促性腺激素释放激素（gonadotrophinreleasing hormone，GnRH）、生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）、黑色素细胞刺激激素释放激素（melanin stimulation hormone-releasing hormone，MSHRH）、催乳素释放激素（prolactin releasing hormone，PRH），这些激素刺激腺垂体激素的释放；抑制激素包括生长激素释放抑制因子（somatostatin release inhibiting factor，SRIF）、催乳素抑制激素（prolactin-inhibiting hormone，PIH）和黑色素细胞刺激激素抑制激素（melanin stimulation hormone release inhibiting hormone，MSHRIH），这些激素抑制腺垂体激素的释放。在下丘脑刺激激素和抑制激素的协同作用下，腺垂体能合成和分泌肽类和蛋白质激素主要有6 种，分别是生长激素（growth hormone，GH）、催乳素（prolactin，PRL）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）、促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）。这些激素能够特异性地与靶腺细胞受体结合发挥相应的调节靶腺激素分泌的作用。每一种腺垂体激素一方面受下丘脑激素的调节，另一方面调节靶腺激素的合成和分泌。而靶腺激素除了受腺垂体激素的调节外，同时还对下丘脑和垂体相应调节激素的分泌有反馈调节作用，形成了下丘脑-垂体-靶腺轴，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴，下丘脑-垂体-甲状腺轴，下丘脑-垂体-性腺轴。这是机体内分泌功能的主要调节方式。神经垂体主要由神经胶质细胞和神经纤维组成，没有内分泌功能，储存抗利尿激素和催产素 ^[1～5]。

本章将介绍下丘脑-生长激素轴、下丘脑-催乳素轴有关激素和神经垂体储存和释放的抗利尿激素和催产素的生理生化。人和肽素（copeptin）是精氨酸加压素素前体C 端一个由39 个氨基酸组成的糖蛋白分子。其与精氨酸加压素等分子分泌，血浆半衰期较长。2018 年，建立了测定其血清学水平的方法，有助于多尿-烦渴综合征的鉴别诊断和垂体术后尿崩症的预测，因此关于其生理生化，也将在本章介绍。

GH 是腺垂体合成量最多的一种蛋白质激素，在垂体中的含量约占垂体湿重的5%～10%。正常成人每个垂体含5～10mg GH。腺垂体GH 的分泌受下丘脑GHRH 和SRIF 的双重调节。GH没有一个专一的靶腺或者靶器官，GH 的促生长作用要通过肝脏、软骨等组织产生的胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF-1）的介导起作用。IGF-1 对腺垂体GH 的分泌和下丘脑GH分泌的调节激素也起反馈调节作用。所以，GH的功能和分泌调节也形成下丘脑-GH-IGF-1 轴系。下面将对这个轴系的功能和相互关系做简单介绍 ^[1～3]。

GH 是一种蛋白质激素，编码GH 的基因位于第17 号染色体的长臂。由5 个外显子和4 个内含子组成。在腺垂体GH 细胞中表达，经转录和翻译后产生含199 个氨基酸残基的GH，分子量为22kD。GH 基因在转录过程中的另一种剪切方式产生分子量为20kD 的GH，与22kD 的GH 相比，缺少第32～46 位的15 个氨基酸。垂体和循环中的GH 的分子形式是非均一的，包括多种形式的单体、同源或者异源单体的聚合体、分子的片段和单体与其结合蛋白形成的复合体。其中最主要的GH 形式是22kD 单体，它是单一肽链组成的球形蛋白，含4 个半胱氨酸，形成2 个分子内二硫键，使GH 分子具有一大一小两个环，分子内不含糖基。22kD GH 约占垂体GH 的70%～75%，而只占循环GH 的43%。其次较为丰富的GH 单体是20kD 的GH，这种GH 是含176 个氨基酸残基的单一肽链。20kD GH 约占垂体和循环中GH 的5%～10%。20kD GH 对糖代谢的作用弱，促IGF-1生成、促生长和生乳作用与22kD GH 相似。20kD GH 与GH 受体的亲和力较低。第3 类GH 单体分子是酸性GH，包括脱氨和乙酰化的22kD GH。它们在垂体和循环中约占GH 的5%。在垂体和循环中还有分别占10%～20%和20%～30%的GH 的聚合体，这些聚合体是同种或者异种单体GH 分子2～5 个的聚合体。GH 单体聚合后成为大分子GH。血液中另一部分大分子GH 是与特异的GH结合蛋白（growth hormone binding protein，GHBP）形成的复合物，约占循环的30%。GH-BP 有两种，分别是高亲和力GH-BP 和低亲和力GHBP。GH-BP 的结构和功能与GH 受体密切相关。这种GH-BP 即GH 受体的细胞外区，是受体的可溶形式。GH 的作用决定于循环中GH 的水平、分泌形式、到达血管外间隙和靶细胞的情况以及细胞表面受体的数量和亲和力等因素。在控制GH如何到达其靶细胞上，循环中GH-BP 起主要作用。具体表现为以下三个方面：①对抗GH 的脉冲性分泌，维持循环中GH 水平的相对稳定；②调节GH 接近靶细胞的量以影响GH 的作用；③直接调节GH 与靶细胞受体的作用 ^[1～4]。

正常情况下血液中GH 水平有自发的波动，而且受运动、睡眠、应激等活动和饮食中糖、蛋白质、脂肪等成分的影响。基础GH 水平很少超过3μg/L，通常小于 1μg/L。自发的 GH 分泌峰可达20～30μg/L。出生后一周内的新生儿血浆GH 水平升高，可达 10μg/L 以上，甚至到 30～50μg/L。青少年与睡眠有关的 GH 高峰可高达 20～50μg/L ^[1，4，5]。北京协和医院内分泌科测定62 例正常成年男性和女性 GH 基础水平分别为（0.34 ± 0.05）μg/L 和（0.83 ± 0.18）μg/L。肢端肥大症和巨人症的患者GH 为高分泌状态，故血清GH 水平升高。122 例活动性肢端肥大症患者空腹GH 水平为（75.9 ±8.3）μg/L。基础值和空腹值没有差别 ^[6]。

GH 分泌入血后和血浆中特异的GH-BP 相结合，随血循环到达靶器官或者靶细胞，与细胞膜上特异性的GH 受体（growth hormone receptor，GHR）结合，激活受体后信号转导途径，发挥相应的生理作用。GHR 在机体内分布广泛。在哺乳动物中，GHR 几乎无处不在。除分布于肝脏、脂肪组织、软骨组织以外，也分布在小肠、心脏、肾、肺、胰腺等内脏器官和脑、骨骼肌、卵巢黄体、睾丸及胸腺等组织的淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维母细胞等细胞中 ^[1～4]。

GH 最主要的生理作用是促生长作用。在青春期之前，促进机体成比例生长；在青春期以后骨骺关闭，身体高度不再增加，GH 主要促进细胞和组织的生长。GH 促进长骨生长的作用有直接和间接两种作用方式。直接作用是GH 随血循环到达骨骺生长板的前软骨细胞或者生发层细胞，与这些细胞膜上的GHR 结合，促进细胞分化为软骨细胞。间接作用方式是GH 首先与肝细胞膜上GHR 结合，引起GHR 的二聚化，后者再激活细胞内Janus 激酶-信号转导及转录激活因子（Janus kinase-signal transduction and activator of transcription，JAK-STAT）信号通路，促进肝细胞合成和分泌IGF-1。IGF-1 随着血循环到达骨骺生长板，与前软骨细胞或者生发层细胞膜上的IGF-1 受体结合，促进这些细胞分化为软骨细胞，同时也与软骨细胞膜上的IGF-1 受体结合，促进软骨细胞自身IGF-1 基因的表达，合成并分泌IGF-1，通过自分泌和旁分泌的方式作用于软骨细胞，使软骨细胞克隆扩增、肥大，成为骨细胞，从而使骨骼生长 ^[1～4]。

GH 对机体的代谢也具有重要的调节作用，这些作用主要是GH 的直接作用。GH 对糖和脂肪代谢的作用主要有两方面，一方面是急性作用，具有类似胰岛素的作用，增加葡萄糖的摄取和氧化，抗脂肪分解；另一方面是慢性作用，具有抗胰岛素的作用，减少葡萄糖的摄取和氧化，刺激脂肪分解，胰岛素敏感性下降。肢端肥大症的患者，血清GH 水平升高，对胰岛素敏感性下降，肌肉摄取葡萄糖能力降低，葡萄糖利用受阻，出现高血糖。GH 具有很强的促进蛋白质合成代谢的作用。GH 还能引起细胞内矿物质如钾、镁和磷的潴留。增加小肠钙的吸收和近端肾小管对磷的重吸收。GH 刺激细胞外基质的合成，使胶原合成增加。肢端肥大症的患者，GH 分泌过多，结缔组织中透明质酸和硫酸软骨素聚集，使患者脸部和肢端呈现肥大 ^[1～4]。

GH 的合成和分泌受严格的调节。下丘脑分泌的GHRH 和SRIF 是最主要的调节激素。GHRH从下丘脑的腹内侧核和弓状核分泌后经垂体门脉系统到达腺垂体，作用于GH 分泌细胞，促进细胞的增生，促进GH 的合成和分泌。而SRIF 则发挥相反的生理作用，能够抑制细胞内环磷酸腺苷（cyclic Adenosine monophosphate，cAMP）的活化，抑制GH 的合成和分泌。GH 的合成和分泌是下丘脑这两种主要调节激素相互拮抗平衡的结果。GH 脉冲性分泌也是这两种激素脉冲性分泌的结果 ^[1～4]。葛瑞林（ghrelin）是 1999 年发现的由28 个氨基酸残基组成的肽。它能与促生长激素分泌素（growth hormone secretagogue，GHS）受体结合，促进下丘脑GHRH 的分泌和垂体GH 的分泌 ^[7]。Ghrelin 主要由胃黏膜的泌酸细胞合成和分泌，其次下丘脑的弓状核也高表达ghrelin。Ghrelin第3 位的丝氨酸与一个辛酰基（CH ₃（CH ₂） ₆CO）连接，是其活性所必需的结构 ^[7，8]。Ghrelin 除了具有刺激GH 分泌的作用外，还能促进食欲，增加体重，调节能量平衡；促胃酸分泌及胃运动，并具有改善血流动力学的作用 ^[9]。

此外，多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、乙酰胆碱以及5-羟色胺等神经递质也参与生长激素合成和分泌的调节。同时甲状腺激素、糖皮质激素以及性激素对GH 分泌都具有重要的调节作用 ^[1～4]。

胰岛素样生长因子（IGF-1）是由70 个氨基酸残基组成的单一肽链，分子量为7.65kD。合成IGF-1 的部位极为广泛，几乎遍布体内所有的组织。但是肝脏和肾脏是体内合成IGF-1 的最大场所。IGF-1 在血液中的水平比较恒定，一天中无明显变化。在血液中，95%的IGF-1 与特异的结合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）以及对酸不稳定的α 亚单位结合，形成三元复合物，延长IGF-1 的半衰期，并维持血中IGF-1 水平的恒定 ^[1～4]。

正常人血中IGF-1 的水平与年龄有关。北京协和医院内分泌科测定了660 例1～60 岁正常人的IGF-1 水平 ^[10]。结果发现，出生后随着年龄的增长，IGF-1 水平缓慢升高，一直到青春发育前，大致与成人相似。青春发育期IGF-1 水平急剧升高，为成人水平的2 倍以上。持续几年，然后下降，18 岁后达到成人的水平。50 岁后，血清IGF-1水平有一个缓慢下降的趋势。在我们的资料中，每个年龄组IGF-1 的水平女性均高于男性 ^[10]。白天清醒时血液IGF-1 浓度无明显波动，进食和运动也不明显影响血清IGF-1 的水平。睡眠可使IGF-1 水平有一定程度的下降 ^[1，4，5]。

正常情况下，血清IGF-1 的水平主要受GH的调节。GH 分泌过多的肢端肥大症的患者血清IGF-1 水平比正常人高2～15 倍。北京协和医院内分泌科测定113 例活动期肢端肥大症患者的血清IGF-1，明显增高，与正常成人无交叉。提示IGF-1 是GH 分泌过多的敏感指标。而GH 严重缺乏的患者，血清IGF-1 水平显著下降 ^[10，11]。北京协和医院内分泌科测定50 例GH 缺乏儿童血清IGF-1 的水平，明显低于正常儿童。雌激素对于血清IGF-1 的水平有双相调节作用，生理剂量可使血清IGF-1 水平升高，大剂量则起抑制作用 ^[12]。营养状态的变化对血清IGF-1 的浓度有明显的调节作用。严重蛋白质和热量营养不良时，血清IGF-1 和GH 水平出现分离现象。GH 水平明显升高，但是IGF-1 水平明显下降。食物中蛋白质的含量，尤其是必需氨基酸的比例增加，可使血清IGF-1 水平明显升高 ^[1，4，5]。

IGF-1 的主要生理作用是促生长。在GH 的调节下，促进出生后长骨的生长。在体外培养的细胞中，IGF-1 能刺激各种细胞（成纤维细胞、平滑肌和骨骼肌细胞、神经细胞、软骨细胞、成骨细胞、血细胞、各种表皮细胞等）的生长、增殖，同时抑制细胞凋亡。同时，IGF-1 还能促进成肌细胞分化，诱导软骨、成骨细胞和脂肪细胞的形成。IGF-1 对糖、脂肪和蛋白质代谢也具有调节作用。静脉注射IGF-1 等引起低血糖反应。IGF-1 可刺激组织对氨基酸的摄取，增加氮的潴留 ^[1，4，5]。

催乳素（prolactin，PRL）是腺垂体分泌的一种蛋白质激素，结构上与GH 同属于一个蛋白质家族。PRL 含有199 个氨基酸，分子量为23kD。PRL 在合成过程中，由于转录后剪切或翻译后加工和修饰不同，产生结构上变异的PRL，形成了PRL 分子的高度不均一性。正常人血清在葡聚糖凝胶G-100 柱上层析后，有3 个免疫反应的PRL，分别是小分子PRL（23kD）、大分子PRL（48～56kD）和高分子量的PRL（＞ 100kD）。大分子PRL占8%～20%，妊娠时大分子PRL 增加到16%～35%。高分子量的PRL 包括小分子PRL 通过共价键和非共价键形成的二聚体、多聚体和结合到结合蛋白上等多种形式。一般小分子PRL 具有高的受体亲和力和生物活性。腺垂体是PRL 合成的主要部位。正常成人每个垂体含PRL 约100μg。除了腺垂体外，哺乳动物的大脑、下丘脑、脑桥、延髓、脊髓、妊娠期的子宫蜕膜细胞以及免疫系统的淋巴结、胸腺、脾脏、扁桃体淋巴组织等和皮肤、汗腺、泪腺的局部等都能合成 PRL ^[1，4，5]。

PRL 首先与细胞膜上特异性的PRL 受体结合发挥生理作用。特异性的PRL 受体分布广泛，包括乳腺、肝、肾、肾上腺、卵巢、睾丸、前列腺、精囊、下丘脑、胰岛、淋巴样组织（胸腺、淋巴细胞）、单核细胞等。编码PRL 受体的基因位于第5对染色体。成熟的PRL 受体由三部分组成，即细胞外的配体结合区（210 个氨基酸）、跨膜区（22 个氨基酸）和细胞内的胞浆区（598 个氨基酸）。PRL最主要的生物作用是促进乳腺泌乳，增加乳汁的主要蛋白质——酪蛋白和α-乳清蛋白的合成，促进成淋巴细胞分泌IgA，并通过乳腺腺上皮细胞分泌到乳汁中。PRL 对男性生殖的作用包括直接增加和维持间质细胞膜上LH 受体的浓度，增加睾丸对LH 刺激的敏感性；通过影响垂体促性腺激素如FSH 的分泌间接影响男性生殖功能。高PRL 血症的男性有性欲下降、阳痿等性功能减退的症状。PRL 对卵巢功能也具有重要的调节作用。高PRL 减少黄体酮的合成，通过抑制FSH 的作用减少雌激素的产生，通过下丘脑的作用减少LH 脉冲的频率和幅度。高PRL 血症的妇女伴有闭经和泌乳等症状。另外，PRL 对妊娠子宫有调节羊水渗透压的作用。PRL 还能刺激细胞免疫和体液免疫，刺激淋巴细胞增生，诱导IL-2 的产生，具有重要的免疫调节作用 ^[1，4，5]。

PRL 与GH 一样，也是脉冲性分泌的激素。脉冲的频率和幅度很不规则。夜间睡眠期PRL 脉冲的频率和幅度稍高。最高峰一般出现在早晨5～7 点。北京协和医院测定10 例正常人夜间PRL 高峰出现在早晨睡醒前1 小时。有垂体PRL瘤的患者，血清PRL 的昼夜节律消失，但仍为脉冲性分泌。青春发育期前儿童和男性血清PRL水平一般低于女性。女性在正常月经周期中，血清PRL 也随不同周期而发生变化。妊娠期血清PRL 水平明显升高，并在整个妊娠期持续维持在高水平，并仍然存在昼夜分泌节律，在妊娠末期产程启动前迅速下降，产后4～6 周下降至妊娠前水平。同时，PRL 是应激激素，运动、饥饿、麻醉、手术、胰岛素低血糖等应激状态时，PRL 水平显著增高。雌激素是调节PRL 分泌的最重要激素之一，雌激素能够直接在 PRL 基因水平，刺激 PRL 基因转录，促进 PRL 的合成和分泌 ^[1，4，5]。另外，PRL 还受到下丘脑神经内分泌和垂体细胞旁分泌因子的调节。PRL 抑制因子（PRL-inhibitory factor，PIF），比如：多巴胺（dopamine，DA）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能够抑制PRL 的分泌，而PRL 释放因子，比如：血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、TRH 和催产素等能够促进PRL 的分泌。PRL 通过短路反馈抑制自身的分泌。在正常生理条件下，PIF 占优势，能够抑制PRL 水平的升高。如果下丘脑-垂体病变导致PIF 的作用受阻，常常导致PRL 水平升高 ^[1，4，5]。

抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）和催产素（oxytocin，OX）是在下丘脑视上核（supraoptic nucleus，SON）和室旁核（paraventricular nucleus，PVN）等神经元胞体中合成的九肽激素，它们沿其神经轴突胞浆运输至神经垂体，并从这里释放入血。ADH 有很强的抗利尿作用，同时还可促进小动脉平滑肌收缩，产生加压作用，因此又命名为加压素（vasopressin，VP）。OX 的主要生理功能是通过刺激子宫平滑肌和乳腺上皮细胞的收缩而促进分娩和排乳，故有催产-排乳素之称 ^[1，4，5]。

ADH（人的ADH 又称为精氨酸加压素，arginine vasopressin，AVP）是由9 个氨基酸构成的小肽激素。下丘脑SON 和PVN 神经元合成AVP 的同时，也合成相应的运载蛋白，称为AVP- 神经垂体激素运载蛋白，沿神经元轴突的胞浆向下运输至神经垂体，储存在神经垂体中。根据机体的需要，以胞吐的形式将激素及其运载蛋白分泌到血循环中。在血循环中，AVP 不与血中的蛋白质结合，但同血小板的AVP 受体结合。血中AVP 的半衰期为5～15 分钟。肝脏和肾脏是降解AVP 的主要器官。妊娠期间和临产前，胎盘也成为AVP降解的主要地方。AVP 的分泌受神经递质、渗透压、渴感、血容量和血压等压力及其他因素的调节 ^[1，4，5]。在生理情况下，血浆摩尔渗透压（plasma molar osmotic stress，pOs）是调节 AVP 分泌的主要因素。各种原因导致血浆pOs 升高，达到284mOsm/kg·H ₂O 时，会触发神经垂体释放AVP，产生抗利尿的作用，促进尿液浓缩。血容量和血压降低可刺激AVP 的分泌，反之则抑制AVP 的释放。另外，生物胺和多肽是调节AVP 分泌的两类主要神经递质。AVP 的主要作用是与肾脏集合小管和肾小管细胞上的V2 受体结合，发挥抗利尿的作用，促进尿液浓缩。AVP 还是一种强效的加压剂，对许多局部动脉以及脾脏、肾脏和肝脏的小动脉有明显的收缩作用。在垂体，AVP 还可以刺激腺垂体分泌 ACTH ^[1，4，5]。

催产素（OX）也是由9 个氨基酸构成的小肽激素。仅在第3 位和第8 位的氨基酸与AVP 不同。下丘脑SON 和PVN 神经元合成OX 的同时，也合成其运载蛋白，称为OX-神经垂体激素运载蛋白，沿神经元轴突的胞浆向下运输至神经垂体储存。需要时分泌入血。在血循环中，OX 不与血中的蛋白质结合。血中OX 的半衰期只有5 分钟。肝脏和肾脏是降解OX 的主要器官。妊娠期间和临产前，胎盘产生OX 的水解酶，使OX 的降解率显著加快。婴儿吸吮乳头的刺激可使授乳母体神经垂体分泌OX，从而促进排乳和增加乳汁流量。神经递质如乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和阿片肽均能影响OX 的分泌。另外，分娩前宫颈的扩张、胎盘胎儿单位分泌的前列腺素F _2α及性生活的刺激等，也能刺激母体分泌OX。OX的主要功能是刺激子宫平滑肌和乳腺肌上皮细胞的收缩以促进分娩和增加乳汁排放。其次，OX还具有促进曲细精管上皮细胞发育成精子的作用，已经作为旁分泌因子影响睾丸精子形成的周期。最后，OX 还可以作为一种神经递质，调节不同神经元的相互作用 ^[1，4，5]。

和肽素（copeptin）是精氨酸加压素（AVP）前体C 端一个由39 个氨基酸组成的糖蛋白分子。编码AVP 的基因有3 个外显子和2 个内含子。第1 外显子编码信号肽和AVP，第3 外显子编码和肽素。与AVP 等分子分泌，但血浆半衰期较长，在体外比较稳定 ^[13，14]。2018 年 8 月，Fenske W 等人发表在《新英格兰医学杂志》上的文章，采用商业化的自动化分析方法（B.R.A.H.M.S KRYPTOR Copeptin proAVP，Thermo Scientific Biomarkers）测定了144 名来自11 个医学中心的低渗性多尿患者（分别行禁水试验和高渗盐水灌注试验）的血浆和肽素的水平。结果发现，在高渗盐水灌注试验中，当和肽素的界值定为＞ 4.9pmol/L 时，诊断准确率为96.5%。而禁水试验的诊断准确率为76.6%。提示，直接测定高渗盐水灌注试验中血浆和肽素的水平能够较禁水试验更准确地提示低渗性多尿患者的病因 ^[15]。

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