疼痛（pain）是临床最常见的症状之一。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于1979年和国际疼痛学会（International Association for the Study of Pain，IASP）于1986年对疼痛的定义是：“疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验。”1995年，时任美国疼痛学会主席的James Campbell提出将疼痛列为第五大生命体征，与血压、体温、呼吸、脉搏并列为生命体征的重要指标。2001年亚太地区疼痛论坛提出“消除疼痛是患者的基本权利”。

疼痛是一个复杂的生理心理问题，按照不同的方式可将疼痛进行多种分类。按照病程，疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛；按照性质，疼痛可分为钝痛和锐痛；按照疼痛程度，WHO将疼痛分为0度至Ⅳ度；按照发生部位，广义上可分为躯体痛、内脏痛和心因痛3类，其中按解剖部位又可细分为头痛、颌面痛、颈项痛、肩背痛、胸痛、上肢痛、腰痛和下肢痛等；按病理学特征，疼痛可以分为伤害感受性疼痛和神经病理性疼痛（或两类的混合性疼痛）。各分类方法之间并没有严格的界限，本节将仅对常见的神经病理性疼痛和头痛进行阐述。

2008年，国际疼痛学会（International Association for the Study of Pain，IASP）对神经病理性疼痛（neuropathic pain，NPP）的最新定义为：“由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛。”有研究表明：神经病理性疼痛的发病率为3.3%～8.2%，我国目前神经病理性疼痛的患者约有9 000万。临床上，本病常表现为自发痛、轻微触碰痛和痛觉过敏，疼痛部位与受损区域一致，可伴有感觉异常，病程多超过3个月，即使病因消除仍可能残留疼痛，给患者身心造成沉重负担。神经病理性疼痛的分类通常基于神经系统的解剖，可分为周围性和中枢性两种类型，其常见类型见表3-19。

本病常见的病因为：糖尿病、带状疱疹、脊髓损伤、脑卒中、多发性硬化、癌症、HIV感染、腰或颈神经根性神经病变和创伤或术后等。神经病理性疼痛的发病机制尚不完全明确，通常认为由多种机制引起，如外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、脊髓胶质细胞的活化、离子通道的改变等。

目前，神经病理性疼痛的治疗手段有限，主要有药物治疗和非药物治疗（包括心理治疗、物理疗法和外科手术治疗），药物治疗仍为首选治疗方式。心理治疗可增强患者对疼痛的应对能力；物理疗法可通过按摩、关节松弛、经皮神经电刺激、高频经颅磁刺激和针灸等缓解部分疼痛；外科手术治疗如介入治疗，其推荐级别为弱推荐或不确定，仅作为口服药物治疗无效患者的辅助治疗。

头痛（headache）是神经内科最常见的一种症状，一般指头颅上半部（眉弓、耳廓上部和枕外隆突连线以上）的疼痛，是头面部或颅内外的痛觉经三叉神经、面神经、舌咽神经、迷走神经等感觉传导通路传导至大脑皮质的痛觉中枢而引起的疼痛。全球成人头痛的患病率约为46%，我国18～65岁人群中原发性头痛发病率为23.8%。能引起头痛的病因很多，如创伤或外伤，头颈部血管病变，非血管性颅内疾病，物质或物质戒断，感染，内环境紊乱，头颅、颈部、眼、耳、鼻、口腔或其他面部或颈部结构病变，精神疾病等，上述各种因素导致的头痛称为继发性头痛；而不能归因于某一确切病因的头痛，称为原发性头痛。产生头痛的机制主要是各种致痛因素刺激位于颅内外痛敏结构内的痛觉感受器，通过相应的感觉传导通路到达大脑皮质而引起疼痛的主观感觉。临床上头痛的分类十分复杂，目前主要依据国际头痛协会（International Headache Society，IHS）的分类和诊断标准，最新修订标准为IHS 2018年发表的国际头痛疾病分类第3版的正式版（ICHD-3）。头痛的临床表现也因类型不同而异，从诱因、部位、性质、强度到持续时间、伴随症状等，可有多种表现。

头痛的治疗目的是终止或减轻头痛发作、缓解伴发症状及预防复发，其防治方式应包括患者教育、非药物治疗和药物治疗。开展患者教育可帮助其建立头痛防治的信心；非药物手段干预，如戒烟、饮食控制、运动、针灸等可帮助缓解头痛；药物仍是头痛治疗的最有效手段。

药物疗法是治疗神经病理性疼痛最有效的方法，40%～60%的患者可以达到临床有意义的镇痛效果。目前治疗神经病理性疼痛的药物主要有4类，分别为抗癫痫药、抗抑郁药、阿片类镇痛药及局部利多卡因；此外，尚有一些药物，如牛痘疫苗接种家兔皮肤炎症提取物、草乌甲素、局部辣椒素、静脉用利多卡因、肉毒杆菌毒素、美金刚、美西律以及拉莫三嗪、丙戊酸钠、托吡酯等可用于神经病理性疼痛的治疗。

新型抗癫痫药加巴喷丁和普瑞巴林是神经病理性疼痛的一线用药。这两种药物对带状疱疹后神经痛（PHN）、痛性糖尿病周围神经病变和一些中枢性疼痛具有良好的缓解作用。卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠和拉莫三嗪对三叉神经痛和糖尿病性神经痛有效，而对带状疱疹后神经痛和中枢性神经痛无效。其中，卡马西平和奥卡西平可作为治疗三叉神经痛的一线药物，卡马西平是第一个被FDA批准的治疗神经病理性疼痛的抗癫痫药，因其与多种药物有相互作用，建议治疗期间监测需要浓度。

能够抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基α ₂-δ蛋白，减少钙离子内流，通过减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放，抑制神经元过度兴奋，从而减轻神经性疼痛和痛觉超敏症状。

口服普瑞巴林后吸收迅速，其吸收部位主要在结肠近端，给药后约1小时达峰浓度，不同剂量普瑞巴林的口服生物利用度均为90%以上，口服后的表观分布容积为0.5L/kg，血药浓度与药物剂量为线性关系，口服后24～48小时达到稳态，无蓄积现象，消除半衰期为4.6～6.8小时，不受剂量影响。普瑞巴林在体内几乎不代谢，约98%的药物以原型经肾脏排泄，单次给药剂量在75～300mg时，血药浓度呈线性增加，体内代谢过程符合二室模型，个体间普瑞巴林的药动学变异性较小（＜20%）。

导致停药的最常见不良反应是头晕（4%）和嗜睡（3%），其他较常见的为共济失调、意识模糊、乏力、思维异常、视物模糊、运动失调及外周水肿。

①离体研究显示，普瑞巴林不抑制药物代谢，也不与血浆蛋白结合，几乎不与其他药物发生药动学的相互作用；②普瑞巴林可能加强乙醇和劳拉西泮的作用；③上市后有普瑞巴林和中枢性抗抑郁药合用引起呼吸衰竭及昏迷的报道；④可增强羟考酮所致的认知功能障碍和总体运动功能障碍。

起始剂量为150mg/d，分2次使用，常用剂量为150～600mg/d，应遵循晚上开始、小量使用、逐渐加量、缓慢减量的原则。

通过选择性地阻滞含有α ₂δ-1亚单位的钙通道，减少钙离子内流，从而减少兴奋性氨基酸和兴奋性神经递质的释放；也有观点认为其为 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的拮抗剂也是重要机制。

加巴喷丁口服给药吸收缓慢，在小肠吸收，单次给药300mg后3～3.5小时达峰浓度，呈非线性代谢，其生物利用度与剂量呈反方向变化，分布容积为0.6～0.8L/kg。加巴喷丁在体内不代谢，以原型随尿液排出，消除半衰期为4.8～8.7小时。

主要是眩晕、嗜睡以及周围性水肿。

①萘普生（250mg）可致加巴喷丁（125mg）吸收增加12%～15%，而加巴喷丁对萘普生无影响；②加巴喷丁可使二氢可待因酮 C _max和AUC降低，二氢可待因酮可增加加巴喷丁AUC；③控释吗啡胶囊（60mg）可使加巴喷丁胶囊（0.6g）AUC增加；④西咪替丁可使加巴喷丁平均表观口服清除率和肌酐清除率下降，但没有重要的临床意义；⑤联合加巴喷丁时，炔诺酮 C _max升高，但没有重要的临床意义；⑥氢氧化铝降低加巴喷丁生物利用度，建议加巴喷丁应在氢氧化铝服用后至少2小时服用；⑦加巴喷丁不能流经被丙磺舒阻滞的肾小管途径。

起始剂量为300mg/d，每日3次，可缓慢逐渐滴定至有效剂量，常用剂量为900～1 800mg/d。

可能是通过阻滞钠通道，改变钠、钾离子流而稳定过度兴奋的细胞膜，抑制反复的神经放电，并减少突触对兴奋冲动的传递产生镇痛作用。

卡马西平吸收完全但不规则，生物利用度为75%～85%，血浆蛋白结合率约为70%，分布容积为0.8～2.0L/kg，达峰时间为16小时，单次剂量给药半衰期为25～65小时，多剂量给药为8～29小时，70%以上经肾排泄，其余经粪便排泄。卡马西平为肝药酶诱导剂，体内代谢过程可受多种药物影响。

较多见，包括镇静、头晕、步态异常、肝药酶增高、低钠血症及骨髓抑制等。有发生剥脱性皮炎的风险，严重时可发生Stevens-Johnson综合征及感染性休克而危及生命。

卡马西平是CYP3A4和肝脏其他Ⅰ相、Ⅱ相酶系统的强效诱导剂。①可增高卡马西平和/或卡马西平-10，11-环氧化物血浆水平的制剂：镇痛药（右丙氧芬）、抗炎药（布洛芬）、雄激素（达那唑）、大环内酯类抗生素、抗抑郁药（可能包括地昔帕明、氟西汀、氟伏沙明、萘法唑酮、帕罗西汀、曲唑酮、维洛沙嗪）、抗癫痫药（司替戊醇、氨己烯酸）、抗真菌药（伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑）、抗组胺药（氯雷他定、特非那定）、抗精神病药（奥氮平）、抗结核药（异烟肼）、抗病毒药物（用于HIV治疗的蛋白酶抑制剂）、碳酸酐酶抑制剂（乙酰唑胺）、心血管药物（地尔硫 、维拉帕米）、胃肠道药物（西咪替丁、奥美拉唑）、肌松药（奥昔布宁、丹曲林）、血小板聚集抑制剂（噻氯匹定）、葡萄柚及烟酰胺（成人高剂量时）；②可增高活性代谢物卡马西平-10，11-环氧化物血浆水平的制剂：洛沙平、喹硫平、扑米酮、普罗碘铵、丙戊酸和丙戊酰胺；③可降低卡马西平血浆水平的制剂：抗癫痫制剂（卡非氨酯、甲琥胺、奥卡西平、苯巴比妥、丙戊酸、丙戊酰胺、苯琥胺、苯妥英和磷苯妥英、扑米酮、氯硝西泮）、抗肿瘤药（顺铂、多柔比星）、抗结核药物（利福平）、支气管扩张药或平喘药（茶碱、氨茶碱）、皮肤病治疗药物（异维A酸）及含有贯叶连翘（金丝桃属）的中草药制剂；④卡马西平可降低以下药物的血浆水平：镇痛及抗炎药（丁丙诺啡、美沙酮、对乙酰氨基酚、安替比林、曲马多）、抗生素（多西环素）、抗凝药（华法林、苯丙香豆素、双香豆素和醋硝香豆素）、抗抑郁药（安非他酮、西酞普兰、米安色林、萘法唑酮、舍曲林、曲唑酮、三环抗抑郁药，不推荐将卡马西平与单胺氧化酶抑制药联合使用）、抗癫痫药[氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、卡非氨酯、拉莫三嗪、奥卡西平、扑米酮、噻加宾、托吡酯、丙戊酸、唑尼沙胺、苯妥英（也可能升高）]、抗真菌药（伊曲康唑）、驱虫药（吡喹酮）、抗肿瘤药（伊马替尼）、抗精神病药（氯氮平、氟哌啶醇和溴哌利多、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮）、抗病毒药物（用于HIV治疗的蛋白酶抑制剂）、镇静催眠药（阿普唑仑、咪达唑仑）、支气管扩张药或平喘药（茶碱）、激素类避孕药、心血管药物（二氢吡啶类钙通道阻滞药）、皮质激素（泼尼松龙、地塞米松）、免疫抑制剂（环孢素、依维莫司）、甲状腺素（左甲状腺素）及含有雌激素和/或黄体酮的药品；⑤合用可能导致毒性的情况：和左乙拉西坦合用可增加卡马西平诱导的毒性；与异烟肼联合使用可增加异烟肼诱导的肝毒性发生率；与锂盐、甲氧氯普胺或精神安定药合用，能增加神经系统的不良作用；与对乙酰氨基酚合用（尤其是单次超量或长期大量），肝中毒的危险增加；与碳酸酐酶抑制药合用，骨质疏松的危险增加；⑥与氯磺丙脲、氯贝丁酯、去氨加压素、赖氨加压素、垂体后叶素、加压素等合用，可加强抗利尿作用；与一些利尿药（如氢氯噻嗪、呋塞米）合用可能引起低钠血症；⑦与口服避孕药合用可能出现阴道大出血；⑧锂盐可以降低卡马西平的抗利尿作用；⑨卡马西平对非去极化肌松剂有拮抗作用；⑩卡马西平会降低酒精耐受性，应劝告患者戒酒。

初始剂量为200～400mg/d，有效剂量为200～1200mg/d。

用于治疗神经病理性疼痛的抗抑郁药包括三环类（TCA）和5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制药（SNRI）。最常用的三环类为阿米替林，目前是治疗神经病理性疼痛的一线用药。5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制药常用药物为文拉法辛和度洛西汀。

可作用于疼痛传导通路的多个环节，阻滞多种离子通道，抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，主要在疼痛传导途径中的下行通路发挥作用。

口服吸收好，生物利用度为31%～61%，蛋白结合率82%～96%，半衰期（ t _1/2）为31～46小时，表观分布容积（ V _d）5～10L/kg，主要在肝脏代谢，活性代谢产物为去甲替林，自肾脏排泄，可分泌入乳汁。

治疗初期可能出现抗胆碱能反应，如多汗、口干、视物模糊、排尿困难、便秘等。中枢神经系统不良反应可出现嗜睡、震颤、眩晕，可发生直立性低血压，偶见癫痫发作、骨髓抑制及中毒性肝损害等。

①与舒托必利合用，有增加室性心律失常的危险，严重者可致尖端扭转型心律失常；②与乙醇或其他中枢神经系统抑制药合用，中枢神经抑制作用增强；③与肾上腺素、去甲肾上腺素合用，易致高血压及心律失常；④与可乐定合用，后者抗高血压作用减弱；⑤与抗惊厥药合用，可降低抗惊厥药的作用；⑥与氟西汀或氟伏沙明合用，可增加两者的血浆浓度，出现惊厥，不良反应增加；⑦与阿托品类合用，不良反应增加；⑧与单胺氧化酶合用，可发生高血压。

阿米替林首剂应睡前服用，每次12.5～25mg，根据患者反应可逐渐增加剂量，最大剂量150mg/d；有缺血性心脏病或心脏性猝死风险的患者应避免使用。

选择性抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素的再摄取，提高二者在突触间隙的浓度，在疼痛传导途径中的下行通路发挥作用。

口服吸收迅速而良好，有明显的首关效应，生物利用度为40%～45%，表观分布容积约为6L/kg，血浆蛋白结合率较低（约30%），在体内经肝脏细胞色素P450酶代谢，其原型及代谢产物主要经肾排泄，约92%由尿液中排出，少量经粪便排出。文拉法辛及其主要代谢物 O-去甲基文拉法辛的平均半衰期（ t _1/2）为4小时和10小时。

突然停用、剂量降低或逐渐减少时，可能出现轻躁狂、焦虑、激越、神经质、意识模糊、失眠或其他睡眠干扰、疲劳、嗜睡、感觉异常、头晕、惊厥、眩晕、头痛、流行性感冒样症状、耳鸣、协调和平衡障碍、震颤、出汗、口干、畏食、腹泻、恶心或呕吐。一般无须治疗即可恢复。在儿童/青少年（6～17岁）中的不良反应与成人相似，需注意的是：曾观察到有自杀意念的不良反应发生。另外敌意和自伤的报道也增多，尤见于抑郁症患者。特别地，还可见以下不良反应：消化不良、腹痛、激越、瘀斑、鼻出血和肌痛。

①可影响文拉法辛代谢的药物。与西咪替丁合用会抑制文拉法辛的首关代谢，但对代谢产物 O-去甲文拉法辛（ O-desmethylvenlafaxine，ODV）的代谢没有影响，因此对药理作用仅有轻度增强，大多数成人不必调整药物剂量，但对先前有高血压、老年人和肝功能不全的患者来说，这种相互作用可能会更显著，应慎用；与作用于5-羟色胺递质系统的药物（包括舍雷肽酶、SSRI、其他SNRI、锂盐、西布曲明、曲马多或圣约翰草）及损害5-羟色胺代谢的药物（如MAOI、利奈唑胺）或5-羟色胺前体（如色氨酸补充剂）联用更易引起5-羟色胺综合征，如确需联用，建议密切观察患者情况，尤其在治疗初期和增加剂量时，不推荐合并使用文拉法辛和5-羟色胺前体物质。②可受文拉法辛影响的药物。与氟哌啶醇（haloperidol）合用，可使氟哌啶醇的口服清除率降低42%，AUC增加70%，最大血药浓度增加88%，但其消除半衰期没有变化，机制不明。与美托洛尔合用，美托洛尔的血药浓度升高30%～40%，而其活性代谢产物α-羟基美托洛尔的血药浓度没有受到影响，美托洛尔不改变文拉法辛或其活性代谢产物ODV的药动学特性。二者合用需谨慎。③合用无影响的药物。与地西泮合用对代谢无影响；与血浆蛋白结合率高的药物合用，不使后者游离浓度升高。④与经细胞色素P450酶代谢的药物合用。对CYP2D6的抑制作用较弱，合用时无须调整剂量；不抑制CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19底物的代谢；与CYP3A4抑制剂合用可能会升高文拉法辛和ODV水平，应谨慎；与CYP2D6和CYP3A4双重抑制剂合用尚无研究，但会使文拉法辛血药浓度升高，因此合用时需谨慎。⑤与干扰凝血的药物合用（如非甾体抗炎药和华法林）可以干扰5-羟色胺的再摄取，并增加上消化道出血风险，使用华法林的患者开始或中断文拉法辛治疗时应仔细监测。⑥文拉法辛与MAOI两药间隔短会发生不良的，有时甚至是严重的反应，包括震颤、肌痉挛、大汗淋漓、恶心、呕吐、潮红、头晕，伴有类似于神经阻滞剂恶性综合征特征的高热、癫痫发作，以致死亡。⑦服用文拉法辛期间应建议患者避免饮酒。⑧与中枢神经系统活性药物合用缺乏风险系统评估，合用应慎重。⑨电休克治疗。尚无临床资料提示合并电休克治疗的益处。

文法拉辛的有效剂量为150～225mg/d，每日1次。

选择性抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素的再摄取，提高二者在突触间隙的浓度，在疼痛传导途径中的下行通路发挥作用。

口服后吸收完全，与人体血浆蛋白有高度亲和性（90%），半衰期为8～17小时，平均表观分布容积约为1 640L/kg，达峰时间约为6小时，进食不影响达峰浓度，但可使达峰时间延迟至10小时，其代谢产物约70%经尿液排泄，约20%经粪便排泄，仅有少量以原型经尿液排泄。

恶心、疲劳、头晕、头痛、瞌睡、心悸、眩晕、视物模糊、消化不良、便秘、呕吐、口干、食欲减退、体重减轻、血压升高、感觉异常、味觉异常等。

度洛西汀的代谢与CYP1A2和CYP2D6有关。①度洛西汀对CYP1A2活性无诱导作用，预计不会因酶诱导作用而使CYP1A2底物（如茶碱、咖啡因）的代谢增加；②与CYP1A2抑制剂（如氟伏沙明）合用，可使度洛西汀AUC、 C _max、 t _1/2均增加；③度洛西汀是CYP2D6中度抑制剂，能够增加经CYP2D6代谢药物的AUC和 C _max，应谨慎联合用药；④与CYP2D6抑制剂合用，度洛西汀的药物浓度将会增加；⑤度洛西汀对CYP2C9、CYP2C19酶的活性无抑制作用，虽无研究，但预计对这两种酶的底物代谢无抑制作用；⑥度洛西汀对CYP3A酶的活性无抑制或诱导作用，预计CYP3A酶底物（例如口服避孕和其他甾体物）不会因为酶诱导或抑制而产生代谢增强或抑制；⑦联合应用苯二氮 类药物劳拉西泮和替马西泮，各药的药动学不受联合用药的影响；⑧与高血浆蛋白结合的药物合用，因为度洛西汀与血浆蛋白高度结合，可能会增加其他药物的游离浓度，可能导致发生药物不良反应；⑨与中枢神经系统药物合用，尤其与那些作用机制类似的药物合用（包括酒精）应慎重，与5-羟色胺能药物合用（如SNRIs，选择性5-羟色胺再摄取抑制药，阿米替林、曲马多）可引起5-羟色胺综合征。

度洛西汀的起始剂量为30mg/d，1周后调整到60mg/d，可一次或分两次服用。

可作为二线药单独使用，也可与一线药联合使用，治疗神经痛的阿片类镇痛药主要包括吗啡、羟考酮、曲马多和美沙酮。速释剂型用于暴发痛，缓释剂型用于慢性疼痛的长期治疗。阿片类药物具有耐受性和成瘾性，应个体化给药，起始从小剂量开始。此类药物的副作用有恶心、呕吐、过度镇静、呼吸抑制等，长期使用可能导致成瘾，一旦神经病理性疼痛能够控制或缓解，应尽早缓慢减少药量至撤药。

常作为带状疱疹相关神经痛的一线用药，也可与其他药物联用辅助治疗神经痛。其作用机制可能与其通过阻滞电压性门控钠离子通道而抑制受损神经的异常放电，藉此减少异常感觉的传入有关。常用剂型有利多卡因凝胶剂及贴剂。副作用包括皮肤红斑或皮疹。

对于单药控制效果不佳的神经病理性疼痛可考虑联合用药。联合用药的原则：①药物机制不同；②药物疗效相加或协同；③药物副作用不相加。目前比较推荐三环类-加巴喷丁联合和加巴喷丁-缓释类阿片联合。

头痛分类复杂，常见的如偏头痛、紧张型头痛、丛集性头痛等，其药物应用也纷繁复杂，总体而言，头痛药物可按目的不同分为治疗药物和预防药物。治疗药物主要有非甾体抗炎药（NSAID）、阿片类镇痛药、咖啡因与NSAID的复方制剂、曲普坦类药物、麦角碱类药物及其复方制剂等。

通过抑制前列腺素（prostaglandin，PG）的合成，使局部痛觉感受器对缓激肽等致痛物质引起的痛觉敏感性减低，从而缓解头痛。

口服后经胃肠道完全吸收。吸收后迅速降解为主要代谢产物水杨酸。阿司匹林和水杨酸血药浓度的达峰时间分别为10～20分钟和0.3～2小时。其肠溶片在酸性胃液不溶解，而在碱性肠液溶解。肠溶片相对普通片来说，其吸收延迟3～6小时。阿司匹林和水杨酸均与血浆蛋白紧密结合并迅速分布于全身。水杨酸能进入乳汁和穿过胎盘。清除半衰期为2～15小时。水杨酸及其代谢产物主要从肾脏排泄。

①消化系统不适，如消化不良、胃肠道和腹部疼痛，罕见胃肠道炎症、胃十二指肠溃疡，非常罕见的可能出现胃肠道出血和穿孔；②可能增加出血的风险，如手术期间出血、血肿、鼻出血、泌尿生殖器出血、牙龈出血，也有罕见的胃肠道出血、脑出血，可能威胁生命；③严重葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症患者出现溶血和溶血性贫血；④肾损伤和急性肾衰竭；⑤过敏反应伴有相应实验室异常和临床症状，包括哮喘症状、轻至中度的皮肤反应；⑥呼吸道、胃肠道和心血管系统不良反应，包括皮疹、荨麻疹、水肿、瘙痒症、心血管-呼吸系统不适，极罕见的严重反应包括过敏性休克；⑦极罕见的一过性肝损害伴肝转氨酶升高；⑧药物过量可致头晕和耳鸣。

禁用：甲氨蝶呤（剂量为15mg/周或更多），增加甲氨蝶呤的血液毒性（水杨酸和甲氨蝶呤与血浆蛋白竞争结合，减少甲氨蝶呤的肾清除）。

慎用：①甲氨蝶呤（剂量小于15mg/周）；②抗凝血药（如香豆素衍生物、肝素）和高剂量的其他含水杨酸盐的非甾体抗炎药：增加出血的风险；③促尿酸排泄的抗痛风药（如丙磺舒、磺吡酮）：竞争肾小管尿酸的消除；④地高辛：由于减少肾清除而增加地高辛的血浆浓度；⑤抗糖尿病药（如胰岛素、磺酰脲类）：高剂量阿司匹林具有降血糖作用而增强降糖效果，并且能与磺酰脲类竞争结合血浆蛋白；⑥利尿药与高剂量的阿司匹林合用：减少肾前列腺素的合成而降低肾小球滤过；⑦糖皮质激素（除用于艾迪生病替代治疗的氢化可的松外）：皮质类固醇治疗过程中减少血液中水杨酸的浓度，并且由于皮质类固醇增加水杨酸的消除，在停止使用皮质类固醇治疗后会增加水杨酸过量的风险；⑧血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）与高剂量阿司匹林合用：通过抑制前列腺素而减少肾小球滤过；此外，具有降低抗高血压的作用；⑨丙戊酸：与血浆蛋白竞争结合而增加丙戊酸的毒性；⑩乙醇：由于阿司匹林和乙醇的累加效应，增加对胃十二指肠黏膜的损害，并延长出血时间。

①对于轻、中度的偏头痛发作和既往应用有效的重度偏头痛发作，可作为一线药物；②对于成人及儿童偏头痛发作均有效；③紧张型头痛最常用药物。

有弱的μ阿片类受体激动作用，模拟内源性阿片肽对痛觉的调控功能，同时抑制中枢神经元对去甲肾上腺素和5-HT的再摄取而发挥镇痛作用。

口服后吸收迅速，单剂量口服后约96分钟血药浓度达峰值，生物利用度为68%～75%，多剂量口服后48小时达稳态，生物利用度可达90%以上，口服后15～45分钟在小肠上段完全吸收，血浆蛋白结合率约为20%，表观分布容积可达306L/kg，在肝脏中被细胞色素P450酶系统降解，曲马多的 t _1/2为6.3小时，其主要活性代谢产物 t _1/2为7.2小时。口服曲马多大约90%经肾排泄，10%通过粪便排出。

①最常见的为中枢神经系统和胃肠道系统的不良反应，如恶心、头晕和嗜睡；②较常见但发生率较低的：乏力、疲劳、潮热、头痛、震颤、腹痛、消化系统不适、口干、呕吐、畏食、焦虑、思维混乱、欣快、失眠、紧张、皮疹、多汗等；③不常见但可能有关的：胸痛、强直、晕厥、戒断综合征、血压异常、共济失调、惊厥、偏头痛、偏头痛加重、不随意肌收缩、感觉异常、眩晕、吞咽困难、黑便、耳鸣、心律失常、肝功能检查异常、体重下降、健忘、抑郁、幻觉、阳痿、思维异常、贫血等。

①与卡马西平同时使用可使曲马多的代谢显著增加，镇痛作用可能会明显减弱；②与奎尼丁合用可致曲马多血药浓度升高；③与华法林类药物合用的患者应定期进行凝血时间检查，因为有一些患者的凝血酶原时间升高的报道；④与CYP2D6酶抑制剂（如氟西汀、帕罗西汀和阿米替林）同时服用，可能抑制曲马多的代谢；⑤与西咪替丁同时服用，未导致具有临床意义的曲马多药动学改变。

①曲马多为阿片类药物，具有成瘾性，可能导致药物过度使用性头痛，故不推荐常规应用；②仅对其他治疗方式无效的严重头痛患者，在权衡利弊后慎重应用。

利扎曲普坦对5-HT _1B和5-HT _1D具有高度亲和力，激动偏头痛发作时扩张的脑外、颅内血管以及三叉神经末梢上的5-HT _1B/1D，导致颅内血管收缩，抑制三叉神经疼痛通路中神经肽的释放和传递，而发挥其治疗偏头痛作用。

口服后吸收完全。平均生物利用度约为45%，血药浓度达峰时间为1～1.5小时。半衰期（ t _1/2）为2～3小时，多剂量给药没有发生蓄积效应。平均表观分布容积（ V _d）为110～140L/kg，血浆蛋白结合率约为14%。利扎曲普坦是细胞色素P4502D6的竞争性抑制剂，通过A型单胺氧化酶（MAO-A）代谢为无活性的吲哚乙酸，口服给药后约17%进入血液循环，约14%的药物以原型从尿中排出，约51%的药物以吲哚乙酸代谢物的形式排出。

①主要的不良反应是虚弱、易疲劳、嗜睡、有疼痛或压迫感及眩晕；②严重的心脏意外，包括死亡、冠状动脉痉挛、短暂性心肌缺血、心肌梗死、室性心动过速及室颤；③可能相关的其他不良反应：常见的如脸红、心悸、腹泻、呕吐、感觉迟钝、记忆力减退、呼吸困难、冷热感觉异常等；少见的有寒战、低热、消化不良、吞咽困难、高血压、心律失常、骨骼及肌肉异常、神经系统障碍、视物模糊、耳鸣、瘙痒、皮疹及月经失调等；罕见的有高热、晕厥、水肿、心绞痛、呃逆、声音嘶哑、流涕、咽部水肿、脱水、感觉迟钝、听觉过敏、嗅觉失真、畏光、幻视、痤疮、排尿困难等。上市后有心肌缺血、心肌梗死、脑卒中、味觉障碍、血管水肿、哮喘、中毒性表皮溶解坏死的报道。

①普萘洛尔可使本品的血浆浓度增加70%，可在服用普萘洛尔同时服用本品5mg；②含麦角的药物能延长血管痉挛反应，在服用本品24小时内不可同时服用含有麦角胺或麦角胺型药物；③其他5-HT ₁激动剂可以累积血管痉挛的作用，不推荐在24小时内联合服用本品和其他5-HT ₁激动剂；④如果临床有正当理由准许本品与选择性5-羟色胺再摄取抑制药（SSRI）合用，应注意对患者进行密切观察；⑤利扎曲普坦10mg与帕罗西汀同时服用后没有发现两者在临床或药理方面的相互作用；⑥不能与MAO-A抑制剂、非选择性MAO抑制剂合用。

①中至重度偏头痛首选药物；②可应用于先兆期外的任何偏头痛发作期内，越早应用效果越好；③不具有交叉耐受性；④复发后再次应用仍有效。

麦角胺主要通过直接收缩平滑肌，使扩张的颅外动脉收缩，或激活动脉管壁的5-HT受体，使脑动脉血管的过度扩张与搏动恢复正常，从而减轻头痛；咖啡因可抑制磷酸二酯酶，使细胞内的c AMP增加，收缩脑血管减轻其搏动幅度，从而缓解偏头痛；同时尚可促进小肠对麦角胺的吸收并增强其疼痛缓解作用。

麦角胺口服吸收少（约为60%）而不规则，与咖啡因合用可提高麦角胺的吸收并增强对血管的收缩作用。口服一般在1～2小时起效，0.5～3小时血药浓度达峰值。消除半衰期约为2小时。在肝内代谢，90%呈代谢物经胆汁排出，少量原型随尿及粪便排出。

①常见的有手、趾、脸部麻木和刺痛感，脚和下肢肿胀（局部水肿），肌痛；②少见或罕见的有焦虑或精神错乱（大脑缺血）、幻视（血管痉挛）、胸痛、胃痛、气胀等。

与β受体拮抗药、大环内酯类抗生素、血管收缩剂和5-羟色胺（5-HT ₁）激动剂等有相互作用，应重视。

①少量麦角碱类即可以迅速导致药物过度使用性头痛，故不推荐常规使用；②建议用于曲普坦类无效或禁忌的较严重的偏头痛患者，尤其适用于头痛持续时间长和反复发作的患者，应在出现偏头痛征象时即使用，并限制其使用频度，每周用药不超过2～3天；③对紧张型头痛有效。

预防性治疗的药物主要包括：β受体拮抗药、抗癫痫药、抗抑郁药、钙通道阻滞药、NSAID、泼尼松、锂制剂、麦角碱类药物等。

（1）普萘洛尔：可能与竞争5-HT与其受体的结合机会有关，从而抑制5-HT引起的偏头痛。

1）药动学：口服后胃肠道吸收较完全，广泛地在肝内代谢，生物利用度约30%。用药后1～1.5小时达血药浓度峰值，消除半衰期为2～3小时，血浆蛋白结合率90%～95%。个体血药浓度存在明显差异，表观分布容积3.9L/kg±6.0L/kg；经肾脏排泄，主要为代谢产物，小部分（＜1%）为原型；不能经透析排出。

2）不良反应：①可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、疲劳、头痛、眩晕、四肢发冷、心动过缓、胸痛、睡眠障碍及感觉异常等；②罕见的不良反应有多汗、脱发、味觉改变、血小板减少、心律失常、精神错乱、晕厥、皮肤过敏反应、转氨酶升高、视觉损害、耳鸣等；③突然停药可能导致反跳现象。β受体拮抗药一般耐受性良好，但如果患者出现与原有头痛相关症状或使原有症状性质改变、出现罕见但严重的不良反应，则应予以重视。

3）相互作用：①与抗高血压药物合用，如与利血平（reserpine）合用，可导致直立性低血压、心动过缓、头晕、晕厥；与钙通道阻滞药合用，特别是静脉注射维拉帕米，要十分警惕其对心肌和传导系统的抑制；②与强心药合用，如与洋地黄合用，可发生房室传导阻滞而使心率减慢；与肾上腺素或拟交感胺类合用，可引起显著高血压、心率过慢，也可出现房室传导阻滞；与异丙肾上腺素合用，可使后者疗效减弱；③与黄嘌呤合用，可使后者疗效减弱；④与氟哌啶醇合用，可导致低血压及心脏停搏；⑤酒精可减缓其吸收速率；⑥与苯妥英钠、苯巴比妥和利福平合用可加速本品清除；⑦与单胺氧化酶抑制药合用，可致极度低血压；⑧与安替比林、茶碱类和利多卡因合用可降低本品清除率；⑨与西咪替丁合用可降低普萘洛尔肝代谢，延缓消除，增加普萘洛尔血药浓度；⑩可影响血糖水平，故与降糖药同用时，需调整后者的剂量。

4）指南推荐：偏头痛预防性治疗一线用药。

（2）丙戊酸钠：预防偏头痛的作用机制尚不清楚，推测可能与提高脑内神经抑制递质γ-氨基丁酸（GABA）和其他神经递质的含量，降低突触活性有关。

1）药动学：口服后吸收较好，空腹服药经0.5～2小时达血药浓度峰值，餐后服药可延迟至2～4小时，吸收入血后，主要与血浆白蛋白结合，结合率为84%～94%，口服吸收后体内分布迅速，峰浓度 C _max（58.83±22.95）mg/L，达峰时间 t _max（2.18±0.20）小时，清除半衰期 t _1/2（9.07±0.80）小时，主要经肝脏代谢，少数以原型由肾脏排泄。

2）不良反应：常见的有恶心、上腹痛和腹泻等胃肠道反应，多可自行缓解；少见但需关注的有胰腺炎、肝功能受损、意识模糊、脱发、震颤、体重增加、嗜睡、血小板减少、停经或月经周期不规则等；头痛也有过报道。

3）相互作用：丙戊酸钠禁止与甲氟喹和圣约翰草联用，可能导致丙戊酸代谢增加及疗效降低的风险；联用大多数抗抑郁药、安定药（吩噻嗪和苯丁酮类药物）、丁螺环酮、曲马多等时，应慎重并调整用量。需注意的联用为①可能导致丙戊酸血药浓度下降，疗效降低的药物：氨曲南、碳青霉烯类、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮、苯妥英、利福平等；②西咪替丁和红霉素：可能使血清中丙戊酸浓度升高；③丙戊酸钠可使下列药物血药浓度增加或出现毒性反应：拉莫三嗪（产生Lyell综合征）、扑米酮、托吡酯、齐多夫定、尼莫地平、苯二氮 类药物、巴比妥类药物、单胺氧化酶抑制药和抗抑郁药；④丙戊酸钠可使卡马西平活性代谢产物血药浓度增加；⑤丙戊酸和劳拉西泮同服可使劳拉西泮血药浓度减低；⑥抗凝血药和抗血小板聚集药与含丙戊酸的药品同服时，可能会导致出血倾向增加，建议联用时监测凝血情况；⑦体温功能紊乱的婴幼儿不应同时服用含丙戊酸和阿司匹林的药品，体温功能紊乱的青少年需在医生指导下才可服用；此外，丙戊酸钠对血清锂水平没有影响，不会减低妇女服用的激素类避孕药对雌激素-孕激素的作用。

4）指南推荐：偏头痛预防性治疗一线用药。

（3）阿米替林：机制不明，可能与抑制5-HT的再摄取有关。

1）药动学：口服吸收好，生物利用度为31%～61%，蛋白结合率82%～96%，半衰期（ t _1/2）为31～46小时，表观分布容积（ V _d）5～10L/kg，主要在肝脏代谢，活性代谢产物为去甲替林，自肾脏排泄，可分泌入乳汁。

2）不良反应：治疗初期可能出现多汗、口干、视物模糊、排尿困难、便秘等抗胆碱能反应。中枢神经系统可出现嗜睡、震颤、眩晕，可发生直立性低血压。偶见癫痫发作、骨髓抑制及中毒性肝损害等。如阿米替林中毒，可出现烦躁不安、谵妄、昏迷、严重的抗胆碱能反应或癫痫发作等表现，心脏毒性可致传导障碍、心律失常、心力衰竭。

3）相互作用：①与舒托必利合用，有增加室性心律失常的危险，严重可致尖端扭转型心律失常；②与乙醇或其他中枢神经系统抑制药合用，中枢神经抑制作用增强；③与肾上腺素、去甲肾上腺素合用，易致高血压及心律失常；④与可乐定合用，后者抗高血压作用减弱；⑤与抗惊厥药合用，可降低抗惊厥药的作用；⑥与氟西汀或氟伏沙明合用，可增加两者的血药浓度，出现惊厥，不良反应增加；⑦与阿托品类合用，不良反应增加；⑧与单胺氧化酶抑制药合用，可发生高血压。

4）指南推荐：①预防紧张型头痛的首选药物；②偏头痛合并紧张型头痛或抑郁状态患者的一线用药。

（4）维拉帕米：为钙通道阻滞药，其在头痛预防中的作用是依赖于它的血管活性特点、神经递质释放的调节还是5-HT能效应，目前尚不清楚。

1）药动学：口服后吸收迅速，15分钟起效，1～1.5小时达血药峰浓度，持续6～12小时。血浆蛋白结合率为25%～3%，半衰期短于3小时，在肝内代谢为二硫化物等，经肾脏排泄，4%～5%以原型排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。不能通过血脑屏障，可通过乳汁分泌，可以通过胎盘。

2）不良反应：一般耐受性良好，可能会出现便秘；偶有恶心、眩晕或头晕、头痛、面红、疲乏、神经衰弱或足踝水肿等；过敏反应（如瘙痒、红斑、皮疹）和可逆性的转氨酶和/或碱性磷酸酶升高也有过报道；极罕见的ADR为牙龈增生和男性乳腺发育，但停药一般后可以逆转。

3）相互作用：①联用药物对维拉帕米的影响。环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松、长春碱酰胺、多柔比星、顺铂等细胞毒性药物减少维拉帕米的吸收；苯巴比妥、乙内酰脲、维生素D、磺吡酮和异烟肼通过增加肝脏代谢降低维拉帕米的血药浓度；西咪替丁可能提高维拉帕米的生物利用度。②维拉帕米对联用药物的影响。维拉帕米抑制乙醇的消除，导致血中乙醇浓度增加，可能延长酒精的毒性作用；维拉帕米可增加卡马西平、环孢素、多柔比星、茶碱的血药浓度；长期服用维拉帕米使地高辛血药浓度增加50%～75%，维拉帕米明显影响肝硬化患者地高辛的药动学，使地高辛的总清除率和肾外清除率分别减少27%和29%，因此服用维拉帕米时须减少地高辛的剂量。③联合用药可能导致不良反应加重。与β受体拮抗药联合使用，可增强对房室传导的抑制作用；与阿司匹林合用可能导致出血时间较单独使用阿司匹林时延长；与胺碘酮合用可能增加心脏毒性；与吸入性麻醉剂同时使用时，可能过度抑制心脏，需仔细调整两药剂量。④应避免的联合应用。对肥厚型心肌病主动脉瓣下狭窄的患者，避免维拉帕米与胺碘酮合用；避免维拉帕米与丙吡胺同时使用。⑤与血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制药、利尿药等抗高血压药合用时，降压作用叠加，应适当监测。

4）指南推荐：预防丛集性头痛的首选药物。