葡萄胎可以被分为完全性和部分性两种类型。葡萄胎典型表现为：部分或全部绒毛的水肿及滋养细胞增生。传统意义上的完全性葡萄胎未见胚胎形成，多数胎盘绒毛可见明确水肿和不同程度滋养细胞的增生。部分性葡萄胎中增大水肿绒毛和正常大小绒毛混合存在，并可见胚胎发育的证据。

葡萄胎的发病机制存在争议。近期研究发现，在完全性葡萄胎早期，由于血管前体细胞凋亡的增加导致完整的血管分化被明显阻止，从而导致体液的囊状积聚形成储水池。

对葡萄胎的核型和遗传学分析有助于将葡萄胎分为完全性或部分性：几乎所有完全性葡萄胎都是二倍体（46，XX；46，XY），大多数部分性葡萄胎都是三倍体（69，XXY；69，XXX；69，XYY）。

绝大多数的二倍体核型完全性葡萄胎为孤雄起源，因为它们全部的DNA都为父本来源，由精子传递到一个没有核的“空卵”中形成。而包括线粒体DNA的细胞胞质是母系来源的。大多数完全性葡萄胎起源于单倍体的单精子受精无核卵并在受精卵的核内复制，大约五分之一的完全性葡萄胎由双精子同时受精无核卵而形成（图7-1）。

大多数部分性葡萄胎是携带69条染色体的三倍体妊娠，携带一套额外父源染色体（见图7-1）。部分性葡萄胎通常源于双精子单卵受精的受精卵，但单倍体单精子单卵受精的情况也不能除外。

罕见的复发性完全性葡萄胎病例与以上两类不同，是双亲二倍体（不同于雄性二倍体）。已证明其与 NLRP7或 KHDC3L基因中的母系突变有关，被认为是家族性葡萄胎的起源。这些突变导致多种表观遗传缺陷，使印记位点未能建立母系标志并且导致印记基因表达异常。一项研究表明，复发性葡萄胎患者具有隐性 NLRP7或 KHDC3L突变的分别约有55%和5%。这种遗传易感性可以在有经验的检测中心通过适当的基因测试来确定，以提供适当的遗传咨询和辅助生育。

在过去，完全性葡萄胎通常表现为妊娠11周到25周之间的阴道出血或子宫的增大明显超出孕期。盆腔超声检查通常可以发现特征性的“暴风雪影像”提示为葡萄胎。盆腔超声的普遍应用，使诊断在妊娠更早期被确定，完全性葡萄胎可以提前6周到8周被诊断。一些完全性葡萄胎是通过对稽留流产或选择性流产患者的自然排出物或手术取出组织的组织学检查而被偶然发现的。在组织学检查之前，诊断是不确定的，所以送检所有流产物进行组织学检查是非常重要的。

妊娠中期的完全性葡萄胎表现为起源于绒毛膜绒毛的不同大小的水泡簇。这些水泡大小不同，部分可以超过数厘米。实际上，葡萄胎的名称就是根据明显的葡萄串外观而来的。在完全性葡萄胎中基本没有胚胎。

完全性葡萄胎典型的表现为因大量间质液体蓄积而形成的绒毛中央储水池，引起绒毛膜绒毛的肿胀，细胞滋养细胞和合体滋养细胞在绒毛周围呈多灶性显著增生，与正常早期胎盘绒毛的两极增生形成对比（图7-2、图7-3）。无明显胎儿间质血管，这与间质细胞明显的核碎裂相关（图 7-3）。

部分性葡萄胎患者不像完全性葡萄胎那样有明确的临床症状。临床上可诊断为稽留流产。

大体表现多种多样。胎盘组织通常由不同比例的水泡组成（图7-4），可看到明确的胎儿或胎儿肢体。

镜检：绒毛和水肿的绒毛混合存在，但正常大小绒毛的存在并不能可靠地区分部分性葡萄胎和早期完全性葡萄胎。水肿的绒毛表现为不同程度的肿胀伴随中央储水池的形成，通常程度上没有完全性葡萄胎明显，绒毛通常呈不规则的扇形轮廓，并且有滋养细胞包涵体形成。中央储水池形成不良，表现为不规则的迷路样。可以看到正常大小的退变绒毛。胎儿可能通过含有胎儿血红细胞的粗大血管而发育。

对妊娠产物行组织学检查是病理医生的日常工作。首先，病理医生需要从大体上判断绒毛是否有水肿等异常改变。如果发现这些改变，病理医生需要决定这些改变是否符合葡萄胎或其他非葡萄胎性胎盘异常。然而，对葡萄胎的组织学诊断和分级是困难的，即使是专门从事胎盘方面研究的病理医师之间也会有分歧。分歧主要在于对部分性葡萄胎和水肿性流产的鉴别诊断中。

确保所有妊娠产物被送检以评估所有绒毛组织是非常重要的，只凭少数送检绒毛是不能作出完全准确的组织学诊断的。必要时可借助辅助实验室检测，如染色体倍体分析、基因标记物印迹或其他分子学检查。如果没有常规应用这些技术，报告中可以写明“可能诊断为”以及注明不确定的原因。患者可能需要进行HCG水平短期监测。在非葡萄胎性水肿性流产中，HCG水平通常会在平均7周内迅速降低并继而消失。对少量非葡萄胎性水肿性流产的患者也进行HCG的随访，可以减少葡萄胎漏诊，进而避免由此而导致的妊娠滋养细胞肿瘤。

水肿性流产送检组织通常较少并且大体上看不到胚胎。镜下绒毛大小变化很大，大、中、小不等，尤其是没有发现如部分性葡萄胎样两种截然不同的绒毛混合存在。滋养细胞增生情况可以区分部分性葡萄胎和单纯的绒毛水肿。在部分性葡萄胎中，绒毛滋养细胞可呈局灶、多灶或环周增生而早期流产中滋养细胞的增生是有极性的，而且滋养细胞是薄层的紧密包绕在绒毛表面，而不是小棒状突出的合体滋养细胞或花边状突出的滋养细胞。

近年，由于自然流产的早期诊断或治疗性的终止妊娠，使病理医生需要对早在 6周孕期的妊娠送检物进行分析。对病理医生来讲，早期葡萄胎的诊断既有意义又具重大挑战。

早期葡萄胎的相关组织学诊断标准近年已经被提出。非常早期的完全性葡萄胎绒毛由于没有明确的储水池形成和滋养细胞的增生，缺乏上述葡萄胎的典型组织学特征。然而，早期葡萄胎绒毛通常呈分叶状结构，间质特征性地呈现典型的黏液和丰富的间质细胞（图7-5、图7-6），并可以看到明显的核碎裂。值得注意的是，传统上认为和部分性葡萄胎相关的特征在早期葡萄胎中也可以看到，如血管和有核红细胞。

部分性葡萄胎与早期完全性葡萄胎的鉴别是困难的。辨别葡萄胎中的胎儿成分，如胚胎组织、羊膜或绒毛血管中的胎儿血红细胞等不足以区分出部分性葡萄胎。这些也可以见于双胎胎盘中的一个是完全性葡萄胎或完全性葡萄胎中残存的胎儿发育。

部分性葡萄胎滋养细胞的增生通常仅表现为局灶的棒状或花边状。完全性葡萄胎的绒毛轮廓在孕早期手指样向外突出，而孕晚期较光滑呈气球样，相反的，部分性葡萄胎绒毛轮廓呈扇形并有滋养细胞包含于间质中。另一方面，间质出现核碎裂是完全性葡萄胎的一个常见特点。

在部分性葡萄胎或双胎妊娠中一个正常胎儿和一个完全性葡萄胎两种情况都可见到胚胎/胎儿组织，还可以看到有部分正常绒毛和部分水肿的绒毛。应根据上面提到的特点区分它们。

异位的妊娠滋养细胞疾病，包括葡萄胎和绒癌，是非常罕见的，通常安排专科医师行孕体切除治疗。回顾性研究报道输卵管异位妊娠易被诊断为葡萄胎。葡萄胎样滋养细胞增生和绒毛水肿可以在早期正常胎盘组织或水肿性流产的病例中看到。在输卵管妊娠时可以看到成片的绒毛外滋养细胞，当输卵管妊娠绒毛缺少环周滋养细胞的增生、扇形轮廓或间质的核碎裂时谨慎诊断葡萄胎。

罕见情况下，胎盘间质的异常增殖伴有Beckwith-Wied emann综合征可能被误诊为部分性葡萄胎。这些病例通常表现为囊肿形成、晚期绒毛水肿和绒毛主干血管呈明显的动脉瘤样扩张，但是看不到在典型部分性葡萄胎中的过度滋养细胞增生和滋养细胞包涵现象。

绒毛膜血管瘤是少见的一种胎盘肿瘤，肿瘤由增生的绒毛膜绒毛血管和上皮（滋养细胞）成分共同组成。通常在足月妊娠的胎盘中发现，呈分散的黄色结节样伴有梗死和纤维素的沉积，绒毛主干可被累及。可以看到胎盘绒毛间类似绒毛膜血管瘤的间质血管大量增生和绒毛滋养细胞的增生。滋养细胞异型性明显，核分裂活跃。没有绒毛间质或绒毛间母体的侵袭。滋养细胞细胞角蛋白染色呈强阳性而HCG和HPL仅局灶阳性。

一些免疫组化标记物和分子生物学技术现已日臻完善，并在鉴别葡萄胎和水肿性妊娠、部分性葡萄胎和完全性葡萄胎时发挥重要作用，应用于早期妊娠时其作用更甚。这些方法基于遗传学，完全性葡萄胎是与母系无关的二倍体核型，而部分性葡萄胎是三倍体，其中一套染色体源于母系。三倍体妊娠并非等同于部分性葡萄胎，三倍体妊娠中有约2/3被证实是葡萄胎。而三倍体妊娠亦可以源于一套父系和两套母系的基因组，这种三倍体妊娠的胎儿生长受限附有同质异形的小胎盘。使用流式或影像细胞计量术、微卫星/短串联重复（STR）分析和染色体原位杂交等辅助技术，对妊娠物进行染色体倍体分析，可有助于鉴别上述情况（图7-7）。

免疫组化技术特别适用于常规外科病理报告。 p57是一个父源印迹抑制基因，如果有表达，表明妊娠物中有母源基因的作用。缺乏 p57表达支持完全性葡萄胎的诊断（图7-8）。然而， p57免疫组化检测无法区分部分性葡萄胎和水肿性流产，因为两者都有母源 p57基因表达。此时联合应用其他技术尤为有用，如在 p57表达阳性的水肿病例中检测出二倍体支持水肿性流产而三倍体则支持部分性葡萄胎的诊断。详细的基因分型可以进一步鉴别三体的父系或母系来源。

当血和尿中HCG水平降至正常时，大部分的葡萄胎便康复。5%~15%的葡萄胎会发展为妊娠滋养细胞肿瘤而需要进一步化疗。迄今为止，HCG随访下降水平仍是最特异的预后指标。就预测葡萄胎是否发展为妊娠滋养细胞肿瘤而言，

HCG监测依旧是最常用的方法。在诊断非常罕见的微小浸润和静止性GTD病例时，需要排除错误的HCG测试分析。

根据组织病理学指标确定高危患者仍有争论。早期有研究认为对滋养细胞增生和异型程度进行组织病理学分级有助于预测葡萄胎的临床预后，但大多数的研究不支持此观点。因而，一些包括临床病理、生物学和多种分子标记物的研究已经用于探讨预后指标。

杂合（双精子）的完全性葡萄胎是否比纯合（单精）的完全性葡萄胎更具恶性潜能，这个问题存在争议。应用TUNEL标记方法和M30细胞凋亡免疫组化方法研究葡萄胎凋亡指数，已经在随后发展的妊娠滋养细胞肿瘤的化疗中取得很大的一致性。这些凋亡指数在那些会发展为持续滋养细胞疾病而需要化疗的病例中比那些自然消退的葡萄胎病例明显增高。高端粒酶活性的葡萄胎更倾向于会发展为持续滋养细胞疾病而需要化疗。不同的芯片表达抗凋亡蛋白MCL-1、胰岛素样生长因子绑定蛋白1（IGFBP1）和铁蛋白多肽有差异，这些都是分析葡萄胎临床生物学行为有用的标记物。干细胞转录因子Nanog（图 7-9）、Stat3和Oct4的表达失调，也可能与葡萄胎的侵袭性细胞功能和发展为妊娠滋养细胞肿瘤有关。Oct4的下调可能由启动子甲基化造成。我们最近的研究发现，p53相关基因在与各种细胞信号途径相关的妊娠滋养细胞疾病的发生发展中发挥重要作用，并且发现ASPP1的下调与葡萄胎的侵袭行为有关。