第一章　子宫内膜异位症及子宫内膜异位症相关性不孕的发病概述

子宫内膜异位症（endometriosis，EMT）是指子宫腔外存在具有生长功能的子宫内膜组织如腺体和/或间质引起病变，出现反复、周期性出血，常伴有痛经、慢性盆腔疼痛、性交痛和不育等症状，是育龄期妇女最常见的疾病之一。子宫内膜异位症在病理上呈良性形态学表现，但其生物学行为和临床表现又具有某些恶性疾病的特征，如类似恶性肿瘤的种植、侵袭及远处转移能力，能通过淋巴、血行转移，无包膜，生长快，并可累及周围组织。

异位内膜可侵犯全身任何部位，如脐、膀胱、肾、输尿管、肺、胸膜、乳腺，甚至手臂、大腿等处，但绝大多数位于盆腔内，卵巢及宫骶韧带为最常见的受侵犯部位，其次为子宫、直肠子宫陷凹、脏腹膜、直肠阴道隔等部位，故有盆腔子宫内膜异位症之称。绝经或切除双侧卵巢后，绝大部分异位内膜可逐渐萎缩吸收，妊娠或使用性激素抑制卵巢功能也可暂时阻止疾病发展，因此子宫内膜异位症也被认为是一种激素依赖性疾病。

由于子宫内膜异位症的确诊需要行腹腔镜及病理诊断，无法在人群中进行普查，目前也尚无大样本、前瞻性的流行病调查，因此关于子宫内膜异位症在普通人群中的发病率仍无确切资料。从现有的文献报道来看，子宫内膜异位症的发病率为10%～15%，且呈现逐年升高、年轻化趋势。子宫内膜异位症多见于生育年龄妇女，其中发病高峰年龄组为25～45岁。由于城乡之间医疗保障水平不同，导致子宫内膜异位症发病率在城乡之间存在一定的差异。城市发病率高于农村，知识妇女高于劳动妇女。在不孕妇女中，子宫内膜异位症发病率为25%～35%，在不明原因不孕妇女中发病率为70%～80%。在伴有慢性盆腔痛的妇女中，子宫内膜异位症的发病率为20%～90%。子宫内膜异位症恶变率为0.7%～1%，主要转化为子宫内膜样癌和透明细胞癌，其次为子宫肉瘤和中胚叶肿瘤、卵巢浆液腺癌、卵巢黏液腺癌和其他类型卵巢癌。

通过对子宫内膜异位症的高危因素进行病例对照研究发现，影响发病的主要高危因素有月经因素、生育因素、子宫因素、遗传及家族史等。月经因素表现为月经异常，如初潮年龄早、周期短、经期长与血量多、多伴有痛经。生育因素表现为晚孕、不孕及孕产次少。此外，吸烟、营养不良和环境因素等也可能是其高危因素之一。

子宫内膜异位症在青春期发病率较低，25～45岁为发病高峰，其中以40～45岁年龄段发病率最高，可达25.5%。在月经初潮前和绝经后的妇女中发病率较低，且由于内膜的生长主要依赖雌激素的存在，推测子宫内膜异位症的发病与卵巢功能紧密相关。但近年来，青少年伴有子宫内膜异位症的病例也逐渐被报道，甚至有青春期前的儿童在初潮后1个月和5个月即诊断子宫内膜异位症的报道。Marc等报道了1例8岁初潮的子宫内膜异位症的患者。

月经来潮是子宫内膜周期性规律脱落后经阴道排出形成。在关于子宫内膜异位症发病机制的众多学说中，由Sampson提出的“经血逆流学说”被认为是子宫内膜异位症病的经典理论，有许多调查研究提示，月经初潮早、经量多、经期长、周期短与子宫内膜异位症的发生呈正相关，可能和这些因素使内膜在异位种植、反流的机会增多有关。

痛经是子宫内膜异位症的常见症状。近年来，通过对痛经机制的研究认为痛经与子宫内膜异位症的发生有明显关系。一些研究者认为痛经与子宫收缩强烈相关，而子宫强烈收缩又与子宫流出梗阻导致子宫收缩力增强相关。月经期宫缩加强，增加了经血倒流的机会，使痛经成为子宫内膜异位症发生的危险因素之一。且随着痛经程度的加重，子宫内膜异位症发病的风险也会增加。

子宫内膜异位症的发病风险与妊娠次数呈负相关，研究表明，和非妊娠期妇女相比，足月分娩1次可使发病相对危险度下降为0.34；2次或2次以上者可降至0.08。王宁宁等学者的研究表明，妊娠2次及以上的患病风险可减少2%，且差异有统计学意义。其可能机制为：妊娠期间无月经血形成，减少了经血反流的可能，同时在大量孕激素作用下，使子宫内膜萎缩，降低了子宫内膜异位症的发病可能，故妊娠可视为子宫内膜异位症的一种保护因素；而不孕则成为子宫内膜异位症的一种危险因素。Nezhat CR等通过和有生育能力妇女的子宫内膜异位症发病率（1%～5%）进行比较，发现不孕妇女的发病率明显升高，为21%～47%。而子宫内膜异位症的形成，又会从多方面影响患者的受孕能力，加重患者不孕。因此，不孕和子宫内膜异位症之间可能是一种复杂的因果关系，需进一步深入研究探讨。

人工流产作为子宫内膜异位症的诱因之一，已被认为是其发病的危险因素之一。大多数人工流产或者其他宫腔操作，会因负压作用人为造成内膜组织反流到盆腔中，导致内膜腺体和间质的种植，引起子宫内膜异位症的发生，称之为医源性子宫内膜异位症，还包括剖宫产术后腹壁子宫内膜异位病灶。

常见的避孕方式有避孕套避孕、药物避孕以及宫内节育器（intrauterine device，IUD）避孕。避孕方式的不同与子宫内膜异位症发生的关系仍存在争议。一项大规模队列研究发现，目前或近期应用口服避孕药者与未应用者相比，其发生子宫内膜异位症的危险较低。推测原因为口服避孕药可规律月经，长期使用可薄化子宫内膜，减少月经量，从而减少了经血反流的机会。同时孕激素可阻止反流的子宫内膜种植和生长，抑制基质金属蛋白酶的表达和血管生成。然而一旦停药，残存的萎缩状态的子宫内膜可复苏，重新生长。故另有一些研究认为，口服避孕药可增加子宫内膜异位症发生的可能。所以还需进行更多大样本的深入研究，以期待找到子宫内膜异位症发病的相关危险因素或保护因素。

患有生殖道梗阻、子宫肌瘤或子宫腺肌病的妇女，其子宫内膜异位症的发病率较健康妇女高。另外，子宫的正常生理解剖结构应为前倾前屈位，以便于经血流出，而当子宫呈后倾后屈位时，则会阻碍经血的正常排出，增加经血反流的机会，从而引发子宫内膜异位症。

已经有研究表明，香烟中的尼古丁和可替宁，可干预性激素的生物合成并破坏雄性激素向雌性激素转变，相比无吸烟习惯的妇女，有吸烟史的妇女子宫内膜异位症发病的风险低（OR=0.5）。但随着国内外对吸烟和子宫内膜异位症之间相关性研究逐渐增多，有学者提出了对这一观点的异议。Marina Kvaskoff等研究提出，儿童期被动吸烟对子宫内膜异位症发生有相关性。被动吸烟所造成的抗雌激素效应要弱于主动吸烟，但是由于长期暴露于烟草中多环芳香化合物和二 英等有毒物质中，会增加患病可能。目前普遍认为，吸烟对人体健康的损害远超其可能防止子宫内膜异位症发生的益处，由于目前大样本研究较少，基于现有文献无法对吸烟与子宫内膜异位症发生的相关性进行明确判断。

子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病。产妇在产后哺乳，可刺激体内泌乳素分泌，而高泌乳素水平又可抑制卵巢功能，抑制体内雌激素水平，从而抑制子宫内膜生长。已有研究表明产后哺乳（至少6个月及以上）可能与子宫内膜异位症发病呈负相关，说明哺乳可降低子宫内膜异位症的发病风险。

动物脂肪的摄入是子宫内膜异位症的危险因素之一，尤其是反式脂肪酸的摄入。有研究表明，在所有参与研究的妇女中，动物脂肪摄入量排在前5%的女性较排在末5%的女性发生子宫内膜异位症的概率高20%。

研究报道，经常穿紧身裤的妇女发生子宫内膜异位的危险性是无此生活习惯妇女的2.78倍。此外，酗酒可导致妇女经期月经量增多，并引发痛经。同时酒类可以升高体内雌激素水平，干扰月经期妇女的免疫反应。因此长期酗酒可使子宫内膜异位症的发病危险性增高50%。咖啡因会改变输卵管的功能和收缩，也可能使体内雌激素增高。当每天摄入咖啡因量超过30mg时，子宫内膜异位症的发病率也会增加。经期性生活、经期骑自行车等行为均可增加经血反流的风险，也是子宫内膜异位症的危险因素之一。

国内外有诸多关于环境毒物与子宫内膜异位症关系的文献报道，其中较多的是二 英及其类似物。二 英（dioxin）是一种化学工业制剂，常见于生活垃圾燃烧后的灰烬中。有研究表明，生活在工业垃圾堆积场、垃圾焚化炉等附近的妇女更容易发生子宫内膜异位症。二 英在人体内半衰期长，可长期滞留，储存于脂质和细胞内，并缓慢释放入血，达到一定浓度后即出现致畸、致癌作用，降低机体免疫功能。动物实验表明，二 英可以促进子宫内膜异位症病灶种植，可能与子宫内膜异位症发生有关。

随着分子生物学及免疫学技术的发展，大量研究表明，免疫机制在异位子宫内膜的种植、定位、黏附及生长、生殖过程中均起重要作用，可以认为子宫内膜异位症是一种自身免疫性疾病。有报道称，子宫内膜异位症患者合并系统性红斑狼疮或其他自身免疫疾病的风险是无子宫内膜异位症患者的2倍。自身免疫性疾病、变态反应性疾病、阑尾或扁桃体（机体的免疫器官）切除后发生子宫内膜异位症的危险性增加，这可能与患者免疫功能低下，T细胞减少，不能发挥细胞毒性作用，抵抗内膜的侵犯和阻止其种植和发展有关。

子宫内膜异位症曾被认为是一种常见于白种妇女上层社会的“文明病”。亦有报道该病在黑种人发病率最低，而黄种人最高。而近年的研究则表明，此病的发生率并无种族差异。1980年Simpson等学者通过对123例子宫内膜异位症患者的一级亲属进行调查发现，子宫内膜异位症的发病率为6.9%。病例对照研究显示，直系亲属中有子宫内膜异位症的妇女，其发病的可能性较对照组明显增加，而且子宫内膜异位症家族史阳性的患者发病年龄较早，病情较重，提示此病与遗传因素有关。近年来，人们也试图通过分子流行病学调查，寻找出和子宫内膜异位症发病有关的基因，但至今尚无明确结论。此外，研究表明子宫内膜异位症和卵巢肿瘤发病基因有一些是相同的，甚至认为卵巢透明细胞癌及子宫内膜样癌就是子宫内膜异位症病灶癌变的结果。