1983年，随着磁共振技术在妇科领域的应用，人们在子宫壁中发现了一个新的功能层，即现在所说的子宫结合带（uterine junctional zone），又叫子宫内膜-肌层界面（endometrialmyometrial interphase）、初始子宫肌层（archimyometriom）、移行带（transitional zone）、内膜下肌层（subendometrial endometrium）。该层位于子宫内膜和内侧子宫肌层之间，起到连接子宫内膜和子宫肌层的作用，但是其又与人体其他部位的连接组织不同，它并非真正黏膜下层的结缔组织，而是一层肌肉组织，与整体的子宫肌层相连但又区别于外层子宫肌层。在子宫切除标本中发现细胞核的比例在子宫结合带中较外子宫肌层是增加的，这种变化归因于细胞核体积的增大及数量的增多。无论是正常子宫还是子宫腺肌病子宫，细胞核的数量和体积在子宫结合带中较外子宫肌层有1.6～1.8倍的增加。与影像学中明显的“条带化（zonation）”不同，在组织学中，这种“条带化”并不明显，子宫结合带中细胞密度及细胞核比例是逐渐增加的（渐进式，并无明显界限），细胞外成分弹力蛋白自外子宫肌层至内子宫肌层也是逐渐减少的。

MRI T ₂加权相可见正常子宫壁明显的三层结构，最内层是高信号的子宫内膜，中间紧邻子宫内膜基底层为明显低信号的子宫结合带；在高分辨率的超声下表现为子宫内膜下方的低回声晕。在正常育龄期女性中，该层的厚度<5mm，外层中等信号的子宫肌层，也叫外肌层（outer myometrium OM），一直向外延续至子宫浆膜层。产生这种明显分层的影像表现的原因尚不明确，可能与子宫结合带中所含水分及血流不同有关。有20%正常绝经前妇女的子宫结合带在影像学中难以辨识。子宫结合带厚度是否会随月经周期的变化而变化尚不明确，有研究认为子宫结合带如同子宫内膜一样随月经周期变化而变化（图3-1），在月经的8～13天厚度达到最大；有研究也提示子宫结合带平均厚度为4mm，并且在整个月经周期中有变化，变化幅度为±0.9mm；研究提示，在100名健康女性中观察到子宫结合带在月经周期的增殖期及分泌期并无明显的变化。子宫收缩时不同子宫部位子宫结合带厚度不同。有研究认为子宫结合带是一种激素依赖性的结构，并且在非孕状态下控制子宫的蠕动，例如使用口服避孕药或者促性腺激素释放激素类似物压制卵巢功能时，子宫结合带在磁共振下变得不明显，相反，绝经后妇女使用激素替代治疗后，消失的子宫结合带可再次出现。

子宫腺肌病中，子宫结合带呈不同程度的增厚，从单纯的增厚到弥漫性甚至结节状浸润至子宫全层者均可见。2015年Ibrihim等对切除子宫标本进行组织学研究，发现正常子宫的子宫结合带内子宫肌纤维平行于子宫内膜基底层，而子宫腺肌病子宫结合带内肌纤维排列紊乱。Ibrihim等同时发现了一种特殊的“苍白细胞（pale cell）”，该细胞因其内含有丰富的线粒体和核糖体而在电子显微镜下呈现较为透明的表现，但通过免疫荧光标记证实其并非白细胞或巨噬细胞。该细胞表面缺乏细胞连接，可穿透子宫内膜基底层的微小创面游走进入子宫结合带内，可能参与了子宫腺肌病的发病过程。

RhoA/Rho-kinase（ROCK）信号通路与子宫平滑肌收缩有关，该通路的激活导致子宫平滑肌细胞内肌球蛋白轻链磷酸化，进而导致子宫平滑肌的收缩。2013年Wang S等人研究显示子宫腺肌病子宫结合带内诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达升高，提示其与子宫蠕动性异常有关。2015年Sun FQ、2016年Wang S等人研究子宫腺肌病子宫结合带细胞和正常子宫结合带细胞内信号通路，结果提示正常子宫结合带细胞内RhoA/Rho-kinase（ROCK）信号通路活化程度在增殖期较分泌期高，而子宫腺肌病子宫结合带细胞内该信号通路较正常子宫呈现过度活化，并且活化程度不随月经周期而变化。体外实验还证实该信号通路可被雌激素激活且呈剂量依赖性，与此同时子宫结合带平滑肌细胞在E ₂作用下呈现过度增生以及收缩性增强，并呈雌激素剂量依赖性。

正常的子宫肌层由大量平滑肌组织、少量弹力纤维与胶原纤维组成，非孕时厚度约0.8cm。子宫肌层可分为3层：①外层：肌纤维纵行排列，较薄；②中层：占肌层大部分，呈交叉排列，在血管周围形成“8”形环绕血管；③内层：肌纤维呈环形排列。宫体肌层内有血管穿行。

早在1984年，Birnholz就描述了经腹壁超声所观察到的清晰的子宫肌蠕动，正常子宫平滑肌的收缩在强度、频率和方向上有其自然的规律。子宫肌的蠕动发源于子宫结合带，同时子宫外肌层（outer mymetrium，OM）保持安静状态，在子宫内膜的增殖期及排卵期，子宫肌蠕动波方向是自宫颈到宫底，蠕动的波的振幅及频率随着排卵的临近而增加，收缩频率为1～5次/min，在月经期，子宫收缩方向自宫底至宫颈，收缩频率下降为0.5～2.5次/min，月经期子宫腔的压力可以达到200mmHg，为整个月经周期宫腔压力的最大值。子宫内肌层的蠕动在包括子宫内膜的分化、月经的形成、精子的传输、胚胎的种植等女性生殖生理的各个方面均发挥着作用。

子宫肌层可能通过不同的机制参与了子宫腺肌病的发生：①子宫平滑肌细胞表面激素受体表达的异常、平滑肌细胞收缩性的改变、平滑肌细胞内信号通路的异常激活、平滑肌细胞内超微结构的改变；②子宫平滑肌细胞分泌一些可溶性因子促进子宫内膜的浸润和内陷；③子宫平滑肌细胞和子宫内膜细胞的直接接触启动的细胞间信号的交互沟通。

超声检查发现子宫腺肌病子宫呈球形弥漫性增大，其长径可达到12cm，子宫腺肌病病灶侵犯子宫前壁肌层最为多见，其次为后壁，宫角及宫底部肌层少见。子宫肌层平滑肌细胞的肥大和增生是子宫增大的主要原因。子宫腺肌病肌层平滑肌的排列打破正常子宫肌层“外纵、中间交叉、内环”的层次而表现出层次不清的紊乱状态。子宫剖面可见肌层明显增厚变硬，无肌瘤时所见的那种明显且规则的漩涡样结构，仅在肌壁中见到增粗的肌纤维和微囊腔，腔中偶可见陈旧血液。少数子宫内膜在子宫肌层中呈局限性生长形成结节，类似于肌壁间肌瘤，此时称为子宫腺肌瘤。腺肌瘤不同于肌瘤之处，除了剖面缺乏漩涡状结构之外，还在于其周围无包膜存在，故与周围肌层没有明显分界。显微镜下可见子宫肌层内有呈岛状分布的子宫内膜腺体与间质。由于异位内膜细胞对卵巢激素尤其是孕激素不敏感，故其常处于增生期，仅偶尔见到局部区域有分泌期改变。

子宫腺肌病平滑肌细胞与正常子宫平滑肌细胞有不同的超微结构。子宫腺肌病肌细胞肥大，并且与正常子宫平滑肌细胞在细胞器、细胞核结构、细胞间连接上存在区别。在子宫腺肌病肌细胞中，肌丝蛋白含量减少，大量的中间纤维使细胞质聚集，细胞核表面光滑，内清晰可见圆形小体，核仁清楚，染色质呈周围型排列，偶可见内陷的核膜包裹有细胞质和细胞器，细胞膜上的条带较正常子宫平滑肌长，质膜微囊较正常子宫少，高尔基体和粗面内质网含量增多，提示了活跃的蛋白形成，与平滑肌细胞的肥大有关。以上特征在子宫结合带平滑肌中更加明显。体外培养发现子宫腺肌病平滑肌细胞有促进基质细胞侵袭性的作用。

研究显示，子宫肌层内有一群肌细胞扮演了干细胞的角色。骨髓间充质干细胞通过血流或淋巴管道转移至子宫肌层内，在子宫肌层局部高雌激素的刺激下分化为子宫内膜上皮细胞及子宫内膜基质细胞。动物实验中，通过流式细胞仪和免疫组织化学法在牛子宫内膜及子宫肌层细胞中均检测到多向分化潜能的分子标记物（Sox2、Oct3/4、Nanog），支持子宫腺肌病来源于间充质干细胞分化这一假说。

2015年，Isabella Streuli等人的体外实验提示来自子宫腺肌病子宫平滑肌细胞内的MAPK/ERK信号通路和PI3K/mTOR/AKT较正常子宫平滑肌细胞活化增强，该信号通路的增强可能与子宫平滑肌细胞的增殖有关。体外培养的小牛子宫腺肌病子宫肌层较正常子宫肌层表达较多的泌乳素（PRL）及其受体，其中泌乳素主要由子宫肌层毛细血管内皮细胞分泌，泌乳素受体主要表达在子宫肌层子宫腺肌病病灶的腺上皮细胞上。雌激素降低子宫肌层泌乳素受体的表达，但增加子宫肌层泌乳素的分泌。在子宫腺肌病肌层，泌乳素受体主要以lPRLR（long-form receptor）形式存在，lPRLR激活PRL的生物活性，而sPRLR（short-form receptor）则抑制PRL的生物活性。子宫肌层内的异位病灶表达异常的炎症因子和神经因子，提示子宫肌层局部微环境的改变，与子宫腺肌病的发生、发展及疼痛敏感性增加有关。近年来逐渐出现新的证据表明子宫平滑肌表面表达的催产素受体、血管加压素-1α受体以及一过性表达的香草精1型受体与子宫腺肌病异常的子宫收缩性和痛经有关。2012年中国学者Zhou Shengtao研究发现膜联蛋白A2（annexin A2 ANXA）参与了子宫腺肌病异位病灶区域的血管增生过程。

多项研究提示子宫腺肌病子宫肌层收缩性失调，此种变化与不孕症有密切联系。2015年，Sican Shaked利用二维计算机双层子宫壁模型（肌层+内膜层）模拟子宫腺肌病子宫异常收缩所产生的宫腔压力对子宫壁的影响，结果显示，子宫收缩频率越高，子宫壁受到的压力梯度越大，子宫收缩所产生压力的波长越小，内层子宫壁（子宫结合带和子宫内膜基底层接触区域）内的张力越大，月经期子宫壁最薄，宫腔内压力最大，子宫壁所受的压力梯度和张力均达到最大。在子宫腺肌病中，子宫过强及不协调的收缩增加了子宫壁所受的压力和压力梯度差，子宫肌纤维在过强压力下分离形成微小创面，为子宫内膜基底层的浸润和异位提供了条件。

与乳腺癌、内膜癌、子宫内膜异位症和子宫肌瘤一样，子宫腺肌病也是一种激素依赖性的疾病。如前文所述，MRI下结合带表现出的周期性变化，以及MRI、超声下可见的蠕动波，都直接表明了结合带受类固醇激素的影响。而比较了子宫腺肌病和正常育龄期女性外周血液循环中的雌二醇水平后发现，两者之间并无显著差异，但子宫腺肌病患者经血中的雌二醇水平显著高于正常女性。这说明，尽管子宫腺肌病的发生与类固醇激素异常有关，但主要由于局部的高雌激素水平所致，而与全身性的高雌激素血症无关。

芳香化酶在局部雌激素水平升高这一过程中扮演了重要角色。子宫腺肌病的腺体中有细胞色素P450芳香化酶的信使RNA（mRNA），可转录产生芳香化酶，进而作用于雄激素前体将其转化成雌激素，提高局部的雌激素浓度。雌激素的另一来源为3-硫酸雌酮——血中最丰富的雌激素前体。子宫腺肌病组织中含有雌酮硫酸酯酶，可将3-硫酸雌酮转化为雌酮。这些都导致了子宫腺肌病局部的高雌激素状态，进而又作用于子宫腺肌病病灶的雌激素受体，促进病灶的发生、发展，并可能和子宫腺肌病对孕激素治疗不敏感有关。

子宫中存在两种雌激素受体（ER）的亚型，雌激素受体-α（ER-α）和雌激素受体-β（ER-β）。ER-α是子宫上的主要雌激素受体，在上皮、间质和平滑肌细胞上都有表达，是雌二醇发挥其生理作用的桥梁。此外，它还在调节一些靶基因的分化中发挥了重要作用，比如孕激素受体的基因。ER-β在子宫上数量远少于ER-α，以往人们对其功能不甚了解，但近年来的研究发现，ER-β可能介导或者调节了ER-α的某些作用。跟雌激素一样，孕激素受体（progesterone receptor，PR）也有两个亚型，PR-A和PR-B。它们是来源于同一基因的不同蛋白产物，分子量分别为94kD和114kD。在结构上PR-B比PR-A在氨基末端多164个氨基酸。两者的活性和功能差异显著，PR-B是孕激素靶基因转录刺激因子，而PR-A的主要作用是抑制PR-B和ER等类固醇激素受体。因此，这两种受体的比例变化会影响靶器官对于孕激素的反应。比如，对于子宫内膜来说，在一个月经周期中，PR-A/PR-B是动态变化的，进而造成了内膜的周期性变化。

对子宫内膜异位症的研究表明，内膜异位病灶间质细胞处的ER-β基因启动子的甲基化缺乏状态导致了ER-β的高表达，从而抑制了ER-α的表达，ER-β/ER-α显著升高。雌激素这两种受体的比例升高又被证实与孕激素受体，尤其是PR-B的表达减少相关，最终导致孕激素抵抗。在正常子宫内膜中，孕激素作用于间质细胞的孕激素受体后，使之分泌维甲酸，后者再通过旁分泌作用促进2型17β-羟化类固醇脱氢酶（17β-HSD2）的生成，将有活性的雌二醇转化为活性较弱的雌酮，最终实现抗雌激素作用。但子宫内膜异位症的孕激素抵抗削弱了其的抗雌激素作用，导致病灶局部的高雌激素状态。

许多研究证实了子宫腺肌病时雌孕激素的受体表达也是有别于正常子宫的。Tamaya等研究了子宫腺肌病的激素受体，发现腺肌病病灶中雌激素受体表达量较正常肌层少；其内膜成分上孕激素受体的表达也少于正常子宫内膜；同时在子宫腺肌病组织中还能检测到雄激素受体。进一步研究发现，子宫腺肌病组织中雌孕激素受体减少的趋势和子宫内膜异位症病灶组织类似。子宫腺肌病病灶处ER-α在分泌中期的子宫内膜腺体和间质细胞中表达显著减少（ P<0.001），在子宫内层肌层和外层肌层中的表达则没有显著性差异；ER-β在增生期子宫内膜腺体中的表达显著升高，而在肌层中的表达则在整个月经周期中都显著升高；PR-A和PR-B在基底间质、内层肌层和外层肌层中的表达都下降。这种雌孕激素及其亚型的表达异常反映了子宫整体的一种异常，可能与子宫腺肌病的发生、发展有关，可能也有助于解释子宫腺肌病对孕激素类药物反应不良的现象。

对在位内膜进行的研究表明，子宫腺肌病的内膜组织和正常的子宫内膜组织具有相同的组织学表现，但子宫腺肌病女性的在位内膜组织中，17β-HSD2发生了变化，导致分泌期有更多的雌激素向雌酮转化。在内膜增生期，子宫腺肌病女性的17β-HSD2活性和mRNA表达都很活跃，与正常女性相当。但是在分泌期，腺肌病女性内膜的17β-HSD2活性和mRNA表达分别较增生期升高了6倍和4倍，而正常女性则无这一变化发生。这和前文所述子宫腺肌病病灶处的雌激素代谢情况完全不同。

目前认为子宫腺肌病的病理学改变及雌激素水平高低为痛经发生及影响其痛经程度的主要原因。在月经周期中，随着雌激素水平的升高，异位于子宫肌层的子宫内膜随之增生、肿胀，待到下次月经来潮时，异位的内膜组织也脱落出血，刺激局部组织，导致子宫肌肉痉挛收缩，发生痛经。另外，异位内膜也能像正常子宫内膜一样产生前列腺素，子宫受前列腺素激惹，过度收缩，子宫血流量减少，导致疼痛发生。有研究者认为，子宫腺肌病神经丝蛋白和P物质阳性的神经纤维可能参与腺肌病痛经的发生。另一项研究则表明，患者雌激素水平的高低，影响异位内膜增生的程度，从而影响痛经程度；存在多个异位内膜小岛者，多个病灶产生上述病理变化，痛经程度重；患者腺体浸润程度高者，病灶范围大，痛经程度重；患者浸润内膜有出血者，病灶局部压力高，痛经症状更明显；而子宫腺肌病患者虽多有子宫增大，但子宫大小与痛经程度无关。

总的来说，尽管在位内膜的组织学表现类似，子宫腺肌病无论是内膜组织还是腺肌病病灶组织的雌激素代谢却和正常女性大相径庭。

子宫内膜异位症的发生与一系列自身免疫反应有关，例如子宫内膜异位症患者腹腔液内巨噬细胞数目明显增加，而后者可以分泌包括白细胞介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF）在内的许多细胞因子；另外，子宫内膜异位症患者外周血中的抗体浓度，尤其是那些有抗磷脂成分的抗体，显著升高。这些异常的免疫现象同样存在于子宫腺肌病患者中。

人类白细胞抗原可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三类，其中Ⅱ类抗原被认为是巨噬细胞和/或T细胞激活过程中的重要一步。研究发现，许多自身免疫性疾病都和外周血中出现器官特异性的自身抗体有关，而HLA-Ⅱ类抗原的表达是自身抗体生成中的重要步骤。在子宫内膜组织中，HLA抗原在整个月经周期持续表达，而在子宫内膜异位症和子宫腺肌病患者的在位和异位内膜中，HLA抗原的表达都显著增加，这可能是受到这两种疾病中异常表达的一些细胞因子如干扰素-γ刺激所致。

整合素是一个细胞表面受体家族，包括α和β两种亚单位，并根据β亚单位的类型不同分为7类，主要在细胞-基质黏附过程和特定细胞-细胞相互作用中发挥作用。整合素在子宫腺肌病中的表达情况在文献中有所报道。β1-整合素有一个特征性的超迟激活（VLA）抗原分子，Ota等人发现VLA-4的表达在内膜异位症患者中显著下降，而另一些研究者则进一步发现这一分子在子宫腺肌病分泌期内膜中的表达也显著下降。但整合素在内膜的表达受何种因素调节，至今仍知之甚少。

钙黏素作为细胞膜表面的糖蛋白受体家族，可分为E-、N-和P-钙黏素三类。其中E-钙黏素介导细胞-细胞间的相互作用，使得表达相同钙黏素的细胞互相黏附，而研究发现，它在子宫腺肌病和子宫内膜异位症中的表达高于正常内膜。

如前文所述，HLA-Ⅱ类抗原在子宫腺肌病异位内膜的腺体细胞上表达显著增加，说明在子宫腺肌病中，异位内膜的存在可能激活自身免疫系统。但巨噬细胞是如何被激活并产生这类自身抗体的，至今仍不清楚。子宫内膜异位症中，腹腔液内巨噬细胞的数目和活性都显著增加，而在子宫腺肌病中，也有研究报道了在异位和在位内膜中巨噬细胞数目增加。

根据受体的不同可将人类的T细胞分为αβT细胞和γδT细胞两种亚型，前者进一步分为CD4和CD8细胞。CD4和CD8细胞在子宫内膜异位症的内膜组织中增加，而在子宫腺肌病的在位和异位内膜中，γδT细胞则明显增加。活化T细胞分泌一系列细胞因子，进而刺激B细胞产生免疫球蛋白。尽管B细胞的数目可能在子宫内膜异位症中增加，目前仍没有关于B细胞数目和子宫腺肌病的报道。

子宫内膜异位症患者的外周血中自身抗体浓度显著升高，尤其是抗磷脂抗体。在子宫腺肌病中，最常见的自身抗体是抗磷脂酰肌醇IgG、抗磷脂酰甘油IgG和抗磷脂酰丝氨酸IgG、这些自身抗体水平的升高可能与异位内膜有关。有研究表明，这些自身抗体水平升高的患者在接受达那唑治疗或是切除子宫后，抗体水平显著下降。一些免疫组化的研究发现，在内膜异位症患者的腺上皮中IgG（+），另一些研究者在子宫腺肌病患者中也发现了类似IgG（+）的情况。

任何细胞或器官在一系列物理、化学的刺激（如热休克、类固醇激素、氧化性损伤等）下都可产生热休克蛋白（HSP），这类分子在细胞内新合成的蛋白折叠的过程中发挥关键作用，也可作为γδT细胞的配体。有许多证据证明HSP参与了多种自身免疫性疾病，它在子宫腺肌病和子宫内膜异位症中都有高表达，尤其是HSP70。但HSP是如何在异常的自身免疫反应中发挥作用的，目前尚不清楚。

有理论认为，子宫腺肌病中基底层内膜的入侵是通过子宫肌层间的淋巴系统实现的。在间质性子宫内膜异位症和内膜间质肉瘤（淋巴管内间质肌病）患者的全子宫切除的标本里，研究者在肌层间的淋巴管内发现了内膜间质成分，但没有发现内膜腺体成分，不足以确诊为子宫腺肌病组织。因此，淋巴入侵理论尚不能很好地解释子宫腺肌病的发生。

2003年，Ota等通过实验证实子宫腺肌病患者在位内膜的毛细血管平均表面积、总表面积及毛细血管的数量明显高于正常对照组，尤其是总表面积增加了11.6倍。而与血管生成有关的成纤维细胞（fibroblast growth factor，FGF）-1和FGF-2的基因多态性可能在子宫腺肌病的血管形成中起始动作用。

1.He Y，et al. Cyclic changes of the junctional zone on 3 T MRI images in young and middle-aged females during the menstrual cycle. Clinical radiology，2016，71（4）：341-348.

2.Mehasseb MK，et al. Uterine adenomyosis is associated with ultrastructural features of altered contractility in the inner myometrium. Fertility and sterility，2010，93（7）：2130-2136.

3.Benagiano G，Habiba M，Brosens I. The pathophysiology of uterine adenomyosis：an update. Fertility and Sterility，2012，98（3）：572-579.

4.Levy G，Dehaene A，et al. An update on adenomyosis. Diagnostic and Interventional Imaging，2013，94：3-25.

5.陆海迪，强金伟. 子宫腺肌病的 MRI研究现状及进展 . 实用放射学杂志，2016，32（5）：792-795.

6.Leyendecker G，Wildt L，Mall G. The pathophysiology of endometriosis and adenomyosis：tissue injury and repair. Arch Gynecol Obstet，2009，280：529-538.

7.Mehasseb MK，Panchal R，Taylor AH，et al. Estrogen and progesterone receptor isoform distribution through the menstrual cycle in uteri with and without adenomyosis. Fertility and Sterility，2011，95：2228-2235.

8.陈滢，王晶，杨赛花. 子宫腺肌症痛经发生因素临床分析. 华南国防医学杂志，2012，28：23-25.

9.Campo S，Campo V，Benagiano G. Adenomyosis and infertility. Reproductive Biomedicine Online，2012，24：35-46.