在仪器（光学显微镜）和染色技术的并驱下，血细胞学诊断完善（图1-4）之时，20世纪初创建了骨髓穿刺技术。1903年Wolff首创动物骨髓穿刺术，同年Pianess应用于人体。1929年德国Arinkin首次打破仅仅在患者死后获取骨髓标本的方法，用改进的简便的胸骨穿刺吸引法技术，在住院病人身上获取胸骨骨髓涂片进行直接的细胞形态学诊断，奠定了骨髓（细胞学）检查（bone marrow examination）的基础。从此，“骨髓检查”这一术语被约定成俗地沿用下来，而其后发展起来的以骨髓为标本进行的细胞电镜检查、细胞遗传学检查、细胞分子生物学检查、造血细胞培养等，都不在这一骨髓检查范畴之内。骨髓穿刺术技术（图1-4）的应用，具有划时代的影响，是血液病诊断史上的又一里程碑。血细胞学诊断也由外周血进入到两者相辅的骨髓细胞学诊断为主的时代。由于血液病诊断找到了根本性方法，从20世纪30年代起，细胞（形态）学进入了一个全新的鼎盛时期，带动了临床血液学的迅猛发展。至今，骨髓细胞形态学检查依然是临床诊断和观察血液病最基本、适用和实用的项目。

首先是各种各样的造血细胞和非造血细胞被相继识别，随之是各种血液系统疾病被发现。诸如不同类型的贫血被逐一鉴定，详见卢兴国主编，人民卫生出版社2015年出版的«贫血诊断学»；血液肿瘤被进一步分类和定义（表1-2）。西方骨髓细胞学的快速发展也带动了我国血液学的发展。1960年我国著名的血液学家郁知非教授对当时细胞和疾病译名的紊乱现状，进行了规范性命名，至今我们使用的绝大多数细胞名就是从那时开始的；著名的血液学家杨崇礼教授论述了Wright-Giemsa染色下血细胞形态学的新发现和再识别（如亚急性粒细胞白血病形态学和淋巴样巨核细胞与淋巴细胞的特征区别）；王鸿利教授倡导了血液学检验优化组合对血液病诊断的重要性，并创建理论-检验-疾病相结合和紧密联系的新体系等，为我国骨髓细胞学和血细胞学检验诊断的发展作出了重要贡献。我们在近四十年研究骨髓巨核细胞的异常形态中，总结出界定巨核细胞异常的主要特点和方法，以及现代识别的异常巨核细胞与血液肿瘤的一些关系，在20世纪80年代当时认为的病态巨核细胞，即小巨核细胞，我们提出这是胞核的小（圆）形改变，胞体则可以小也可以大；在20世纪90年代应用CD41鉴定微小（淋巴样）巨核细胞和白血病性原始巨核细胞；在2015年提出核叶离散小圆化与病态形态，典型病人骨髓涂片中的“三化”巨核细胞异常形态学，即细胞小型化、裸核化和异形极端化可以高度警示这些异常与髓系肿瘤典型骨髓纤维化（myelofibrosis, MF）的关系，并总结出髓系肿瘤（如MPN、MDS、MDS-MPN）病情中出现巨核细胞核叶离散小圆化、细胞小型化和异形化是这些疾病向病态造血（MPN）或向AML（MPN、MDS、MDS-MPN）和/或向MF早期进展（MPN、MDS、MDSMPN和AML）的一个形态学信号。

白血病首次于1845年英国学者Bennett和德国细胞病理学家Virchow等描述。1856年，Virchow根据发病起始部位将白血病分为以脾大为主的脾型白血病（慢性粒细胞白血病）和以淋巴结肿大为主的淋巴型白血病（慢性淋巴细胞白血病），这是最早的白血病分型。1857年Friedreich将白血病分为急性和慢性。细胞染色方法由Ehrlich所建立，由那时起才在临床分型的基础上出现细胞系列分类，1900年前后将白血病分为粒细胞型和淋巴细胞型，证明原来提出的脾性白血病或髓性白血病是粒细胞型白血病。后来增加红血病和红白血病、单核细胞型等（表1-2）。1938年Naegli还曾将单核细胞白血病描述为Naegli型（粒单核细胞白血病）和Schilling型（纯单核细胞白血病）。1906年Auer在急性粒细胞白血病细胞的胞质中发现条状小体，称为Auer小体，它是急性粒（单）细胞白血病的标记，这一观点至今未变。

多毛细胞白血病（hairy cell leukemia, HCL）于1958年Bouroncle等首先报告，1966年Schrek描述该病是以外周血或骨髓中异常单个核细胞胞质有显著细长不规则突起为特征的多毛细胞浸润，并具有好发于40岁以上、全血细胞减少和脾大的临床特点。1976年Takatsuki和Uchiyama首次报告由人类T细胞白血病病毒Ⅰ型（human T cell leukemia virus-Ⅰ, HTLV-Ⅰ）感染CD4T细胞并导致肿瘤转化的成人T细胞白血病/淋巴瘤（adult T cell leukemia/lymphoma, ATLL），该患者的瘤细胞形态独特，胞核呈费解的旋绕的三叶草形状（clover leafed）或花瓣样，故异常T细胞又名花细胞（flower cell）、多形态性多形核叶细胞（pleomorphic, polylobed cells）。1977年McKenna等首次描述大颗粒淋巴细胞增多（症），随后报道大颗粒淋巴细胞白血病（large granular lymphocytic leukemia, LGLL），不久又发现LGLL的两个类型：CD3+的T-LGLL和CD3-的NK-LGLL。

1976年，法、美、英（French-American-British, FAB）三国七位血液学专家（Bennett JM, Catovsky D, Daniet MR, Flandrin G, Glalton DAG, Gralnick HR和Sultan C）组成的协作组，简称FAB协作组（FABco或FAB），提出以细胞学为基础的FAB分类，将当时众多的急性白血病以及不一致的分类法，依据血细胞起源的理论和临床化疗的反应性，进行梳理，把常见类型分为急性髓细胞白血病或急性髓系白血病（acute myeloid leukemias, AML）和急性原始淋巴细胞白血病或急性淋系白血病（acute lymphoblastic leukemias, ALL）两大类型若干亚型。其后几经修订，于1980年补充AML-M3变异型——M3v（相当于细颗粒型）；1981年补充区分ALL-L1与ALL-L2的积分法；1982年补充骨髓增生异常综合征（MDS）与AML原始细胞的定义，以及Ⅰ型（胞质无颗粒）与Ⅱ型（胞质有少许颗粒）原始细胞形态学；1985年明确界定AML与MDS诊断顺序，原始细胞数量（>30%与<30%），幼红细胞百分比（>50%与<50%），增加非红系细胞（non erythroid cell, NEC）分类（去除幼红细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞和网状细胞的分类），修正AML-M1～M6细胞学诊断标准，新增急性巨核细胞白血病（AML-M7）和伴嗜酸性粒细胞增多急性粒单细胞白血病（AML-M4Eo）。FAB分类方法的简便性和实用性，成为20世纪80～90年代世界上应用最广、影响最大的白血病分类方法。1989年FAB协作组将慢性淋巴细胞白血病分为慢性（成熟）T系和B系细胞白血病，慢性白血病随之也被分为髓系细胞和淋系细胞白血病两大类型。1991年FAB协作组定义急性微分化髓细胞白血病（AMLM0），按细胞分化和成熟，其前有急性未分化细胞白血病（acute undifferentiated leukemia, AUL），后有不伴成熟的AML（acute myeloid leukemia without maturation，即AML-M1）和伴成熟的AML（acute myeloid leukemia with maturation，即AML-M2）。

继1976年FAB分类后，我国于1980年发表了全国白血病分类分型经验交流会关于白血病分型的建议，将白血病分为一般类型与特殊类型；一般类型分为急性和慢性；急性分为ALL和急性非淋巴细胞白血病（acute non-lymphocytic leukemias, ANLL），两者再分别分为L1～L3和M1-M7（M7为亚急性粒细胞白血病）。继1985年FABco又一次较大修正后，我国于1986年再次发表修订的FAB分类分型标准，但原始细胞定义、原始细胞Ⅰ型和Ⅱ型、NEC分类、M2b（亚急性粒细胞白血病）、M4a～M4b、M6标准以及M1与M2译名等，与FABco的FAB分类和定义有不一致的地方。2011年后，中华医学会血液学分会陆续公布白血病等造血和淋巴组织肿瘤的中国诊疗指南，极大地推动了我国这一领域的发展。

1987年Brito-Babapulle等报告伴三系病态造血的AML，从而将AML有无病态造血分为三种情况（图1-5）：一开始初发（无骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤和骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤病史）便为典型的大量原始细胞生成的AML（de novo AML），也称原发急性白血病（占多数）；一开始初发（无骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤和骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤病史）但外周血细胞减少、骨髓有多系髓细胞病态造血的AML（形态学定义）；由骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS）、骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm, MPN）和骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms, MDS-MPN）进展而来并有骨髓病态造血的AML，2008年还新增有MDS相关遗传学异常AML，并将伴多系病态造血AML归类于新增类型——伴病态造血或骨髓增生异常相关改变AML（AML with myelodysplastic related changes, AML-MRC）中的一个类型，另两个类型为有MDS或MDS-MPN病史AML和有MDS相关遗传学异常AML。20世纪70年代随着化疗缓解率的提高和生存期的延长，人们就注意到由此继发的继发性白血病（secondary leukemia, SL）增加，SL后来被称之为治疗相关白血病（therapyrelated leukemia, TRL）。由于TRL具有临床、血液学、细胞遗传学等（细胞生物行为）的特点，大多被1999年WHO分类为一种独特的AML——一治疗相关急性髓细胞白血病（therapy-related acute myeloid leukemia, t-AML）。t-AML与AML-MRC具有相似的形态学和其他的细胞生物行为。如果AML-MRC中有另一种肿瘤的细胞毒性治疗史，则该病例诊断为t-AML而非AML-MRC。t-AML和治疗相关骨髓增生异常综合征（therapy-related myelodysplastic syndromes, t-MDS）合称为治疗相关髓系肿瘤。

1892年Vaquez最先描述真性红细胞增多症，1903年Osler总结本病的特点是慢性绀色、红细胞增多和中度脾大；患者的主要主诉是虚弱、眩晕、头痛和便秘。特发性骨髓纤维化（idiopathic myelofibrosis, IMF）是以脾大、血中出现幼粒细胞和有核红细胞、出现扭歪的或变形的（distorted）泪滴形红细胞以及与造血改变相关的骨髓纤维化为特征，由1879年Heuck以“2例白血病和奇特的血液和骨髓所见”为标题最先予以描述；1938年Mettier和Rusk取名骨髓纤维化；由于较长时期对骨髓纤维化的认识不一，先后出现过30余种同义名，如原因不明的髓样化生（agnogenic myeloid metaplasia）、伴髓外造血的骨髓纤维化（myelofibrosis with extramedullary hematopoiesis）、髓样化生骨髓纤维化（myeloid metaplasia myelofibrosis）等。1951年Dameshek提出一组有共性表现的血液疾患，称为骨髓增殖性疾病（myeloproliferative disorders, MPD），包括4种经典疾病——真性红细胞增多症（polycythemia vera, PV）、特发性血小板增多症（essential thrombocythemia, ET）、原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis, PMF）和慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia, CML; chronic granulocytic leukemia, CGL）。它们的特征是起病缓慢，脾大，骨髓一系或一系以上细胞增殖，外周血中一系或一系以上细胞增多。MPD有急性和慢性之分，急性型主要是急性白血病。但MPD通常不作为急性白血病的术语使用。故临床上（一般）所指的MPD就是慢性MPD（chronic MPD, CMPD）。随着对造血肿瘤的不断认知，2008年WHO将MPD改称为MPN，并扩展了MPN的内涵，将慢性中性粒细胞白血病（1999）、慢性嗜酸性粒细胞白血病/高嗜酸性粒细胞综合征（1999）和肥大细胞增生症（2008）被归类于MPN。同时，使我们认识到：与年龄相悖的造血细胞增殖致血细胞增多在MPN和MDS-MPN中的评判意义（因正常造血是随年龄增长而减退的）；另外，当不能解释的单核细胞或嗜碱性粒细胞持续增多常是不良指标，尤其在中老年患者中。

早在20世纪初期就有许多有关难于治疗的病理性血细胞减少症的报告。1938年Rhoades等报道一组骨髓红系细胞高增生（erythroid hyperplasia）和贫血患者对治疗无反应，并取名难治性贫血（refractory anemia, RA），1942年Di Guglielmo等将这一异常称为慢性红系骨髓细胞增多症（chronic erythremic myelosis），并认为可进展为急性白血病。1942年Chevallier和Colleague将这些血细胞减少症论述为“odo-leukemia”，“odo”为希腊语“开始”、“入口”（threshold）之意，指出病理性血细胞的减少可以是白血病的起始。1949年Hamilton-Paterson使用白血病前期性贫血（preleukemic anemia）病名并描述由难治性贫血先行而发展成急性粒细胞白血病的病例。Block和Coworkers于1953年详细介绍了所有系列的血细胞减少症，都可由此先行而后发展成急性白血病，提出了白血病前期（preleukemia, PL）的概念。白血病前期最突出的特点是外周血细胞减少而骨髓却是增生异常活跃（myelodysplasia），这是一对有悖常理的矛盾。而术语“myelodysplasia”或“myelodysplastic”一词意味着髓系细胞量的异常增生和增生细胞形态，包括组织结构的异常（克隆性异常）。增生异常细胞又称病态造血细胞（dyshemopoietic cells），多是指有形态学病变的细胞，比如类巨变幼红细胞、多核幼红细胞、小圆核巨核细胞、微小巨核细胞（micromegakaryocytes）或侏儒巨核细胞（dwarf megakaryocytes）、颗粒缺少（hypogranulation）中性粒细胞。这些细胞也是无效造血形态学的主要组成。20世纪中期后，曾对相关的特发性血细胞减少症先行而后可转为急性白血病的血液学异常，予以广泛的评价，可是许多同义病名或术语也随之伴生。诸如先兆期白血病（herald state leukemia）、难治性贫血，铁利用障碍性贫血（sideroachrestic anemia），特发性难治性铁粒幼细胞性贫血，伴骨髓增生的全血细胞减少症（pancytopenia with hyperplastic marrow），骨髓中原始细胞不增多（≤2%）的血细胞减少症——真性白血病前期（true preleukemia），骨髓原始细胞增多（>3%）的低原始细胞白血病（oligoblastic leukemia, hypoblastic leukemia）、慢性粒单细胞白血病、伴原始细胞增多的难治性贫血（refractory anemia with excess blast）、冒烟性白血病（smoldering leukemia）、不典型白血病（atypical leukemia），慢性红血病（chronic erythremia），白血病前期综合征，获得性异常或病态幼红细胞（胞核生芽、核碎裂和断片、异常分裂、双核和多核、核质发育不同步）生成性贫血（dyserythropoietic anemia），等等。进入20世纪70年代对这些共性表现的血液学异常有了深入的理解和认识，1975年INSERM国际会议将这类疾病命名为造血组织异常增生症（hemopoietic dysplasias, HPD）。dysplasia被描述为造血细胞增生异常（包括组织结构异常），包含造血细胞数量的增多（异常）和形态（质量）的异常，中文译名有病态造血、增生异常、发育异常和发育不良等。除了原始细胞外，造血细胞质的改变（形态学异常）意义往往大于单纯数量不明显的变化。1982年FAB协作组以外周血和骨髓的细胞形态学特征为纲，将它们命名为骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes, MDS），并进行重新归纳和分类，制定了MDS的FAB分类法。而这一纲包含两个诊断的核心指标：其一为原始细胞数量；其二是病态造血。临床上，病名“myelodysplastic syndromes”指那些伴有贫血的病症或外周血细胞减少的骨髓造血紊乱（disorders）存在潜在恶性或恶性状态，并能解释特别的和变化的形态学表现以及转化急性白血病的概率增加。1996年又定义了另一类型：伴多系病态造血的难治性血细胞减少症（refractory cytopenia with multilineage dysplasia, RCMD），2001年和2002年WHO增加了伴单系病态造血的难治性贫血等分类，2008年和2017年WHO又对MDS进行了若干修正。

现在细胞（形态）学赋予MPN和MDS这两组疾病的基本含义是：MPN为类似有效造血的克隆性骨髓增殖异常，且无细胞成熟异常，不见明显病态造血细胞和/或细胞蓄积性增加（凋亡减少），外周血细胞增加；MDS为骨髓增生异常，其一为骨髓增生，且主要表现为成熟异常的（克隆性）增生（包括原始细胞增多），其二为病态造血细胞出现和/或无效造血（细胞凋亡增加），其三为外周血细胞减少。

1999年WHO将血液学和骨髓细胞形态学介于MDS和MPD中间表现者，即既有不稳定的MDS病态造血特征又有MPD骨髓增殖而外周血细胞又多减少为特征者，界定为骨髓增生异常-骨髓增殖性疾病（myelodysplastic/myeloproliferative diseases, MD-MPD或MDS-MPD），即2008年改称的MDS-MPN。这是血液形态学的又一新认识，它既有理论的指导意义又有临床的实际意义。如MPD的造血细胞没有分化（成熟）障碍和明显的形态异常，而MDS则主要表现造血细胞成熟异常和形态异常。由此推测MDS的病理基础是由于控制转录及细胞分化和/或成熟的基因发生了改变而造成的，而MPD则涉及那些调节细胞增殖或存活的基因（包括凋亡基因）的改变。MDS在其自然发展过程中，可见造血细胞成熟不断受到阻遏、原始细胞不断积累，疾病的不同类型也随之可以发生。

1932年德国科学家Ruska和Knoll在西子门公司设计创造了世界上第一台透射电子显微镜（transmission electron microscope, TEM）；1938年Ardenne首创扫描电子显微镜。两者导致了超微显微形态学的发生，促进了细胞结构的又一次突破性进展（图1-4），同时在细胞生物化学和细胞遗传学的影响下促使细胞学发展成为细胞生物学。电子显微镜的应用不仅阐明了光学显微镜可以看到而看不清的或有争议的细胞器，如高尔基体（Golgi，1895）、线粒体（Benda，1897）、中心体（Hertwig，1875）、内质网（Porter, Claude 1945; Fullam, 1902），还发现了光学显微镜从未观察到的细胞器，如溶酶体、核糖体、过氧化酶体和细胞骨架；电子显微镜MPO方法的建立，阐明了所谓光镜下的非特异性颗粒与特异性颗粒的重要不同是前者含有髓过氧化物酶，而后者没有。应用电子显微镜观察虽不是临床上的实用性诊断项目，但它是光学显微镜观察细胞形态学的补充和延伸，是光学显微镜下对细胞形态学进一步理解和深化的基础，如高尔基体发育（核旁浅染区）被视为原始粒细胞向早幼粒细胞成熟的一个标记，是中性颗粒最初产生的区域；蓝染明显的胞质为含有丰富核糖核酸的核糖体，核糖体的多少又与细胞合成蛋白功能的旺盛程度有关，故细胞嗜碱性着色的深浅可以评判细胞的功能和细胞的幼稚性；粒细胞和破骨细胞等含有的颗粒即为丰富的溶酶体。