在FAB分类、ELN共识、WHO造血和淋巴组织肿瘤分类以及IWGM-MDS的髓系肿瘤原始细胞描述或共识报告中，虽都有对原始细胞的界定或描述，但实际上髓系原始细胞类型和形态是复杂的。白血病中原始细胞类似形态也多，而且在急性淋巴细胞白细胞（acute lymphocytic leukemias, ALL）中可以偶见原始粒细胞（图6-7），有原始细胞系列的交叉现象。这也是FAB协作组（简称为FAB）曾提出的并被广泛认可的急性白血病细胞化学染色意义评判中，有过氧化物酶（peroxidase, POX）、苏丹黑B（Sudan black B, SBB）阳性>3%与<3%“标准指标”的一个原因。在检查中既要掌握特定的原始细胞，也要了解一些其他形态，在多数情况下，评判某一原始细胞的系列属性，往往采用多信息（多参数）的整合方法，有时还要包括形态学之外的相关实验室、临床特征和诊治等方面的信息，这也是我们数年前提出的浅见——一些特定细胞形态需要增加信息量进行界定或评判。

髓系肿瘤原始细胞的胞质颗粒是评判的一个主要指标。20世纪70年代前，一般认为原始（粒）细胞无颗粒，当出现颗粒即视为早幼粒细胞。1976年FAB提出AML的FAB分类时，将原始细胞分为无（嗜苯胺蓝）颗粒原始（粒）细胞和有少许（a few）嗜苯胺蓝颗粒原始（粒）细胞，早幼粒细胞则是有许多（numerous, many）嗜苯胺蓝颗粒者。a few是几个、一些、少许，以及许多都是不确定的比较含糊的数量，不便于把握。1982年FAB对AML与MDS中的原始细胞作了修正和定义（表6-1），但仍没有涉及胞质颗粒的量化。

我们在回顾性总结了195例AML的原始细胞特征后，在兼顾颗粒数量与胞质的嗜碱性程度、胞质的量、胞体和胞核的大小和异形性以及异常核仁或明显核仁有无的同时，于1986年（浙江医科大学学报，1986）提出以胞质颗粒20颗为其中的一个主要区分条件，Ⅱ型原始细胞（<20颗）和早幼粒细胞（>20颗），进行综合评判。1991年Goasguen等总结了原始细胞和早幼粒细胞的特征，并把原始细胞分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型（表6-3）。Ⅰ型原始细胞是典型的胞质中无嗜苯胺蓝颗粒的原始细胞；Ⅱ型原始细胞是胞质初级（嗜苯胺蓝）颗粒少于20颗，嗜碱性胞质，无高尔基区，染色质不凝集伴有一个或多个核仁的细胞；Ⅲ型原始细胞的定义除胞质中嗜苯胺蓝颗粒多于20颗外，其余同上。典型的早幼粒细胞被定义为含一个显著的高尔基区，偏位核，明显核仁以及许多嗜苯胺蓝颗粒的大细胞。当嗜苯胺蓝颗粒在胞质的某些区域聚集并且大小不一时，称异常早幼粒细胞。Ⅲ型原始细胞主要见于t（8；21）（q22；q22）易位的AML伴成熟类型。

其后，WHO在1999年发表的造血和淋巴组织肿瘤分类报告和2001年出版的«造血和淋巴组织肿瘤病理学和遗传学»著作中，描述的原始细胞都可以有少许嗜苯胺蓝颗粒；在2008年出版的蓝皮书中，将原始细胞分为无颗粒和有颗粒。2008年IWGM-MDS共识报告MDS的原始细胞形态和2010年ELN在FAB和WHO的形态基础上，确认原始细胞都分为无颗粒和有颗粒。

我们对原始细胞形态学的进一步认知有以下几条。①原始细胞主要用于髓系肿瘤，如AML、MDS、骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms, MPN）和骨髓增生异常-骨髓增殖性肿瘤（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms, MDS-MPN），包括原始粒细胞（主要者）和原始单核细胞等；少数情况下，还包括无形态学特征或不典型形态或经一定检查难以识别的其他原始细胞（可以是原始淋巴细胞）。②不能识别系列的原始细胞，可以按ELN的共识，归类为“不另作分类原始细胞”较为恰当。③Ⅱ型、Ⅲ型原始细胞的颗粒，一般以20颗为界定，相当于1976年之前普遍认为的早期早幼粒细胞，但不认为等于早幼粒细胞；Ⅱ型、Ⅲ型原始细胞的胞核和胞质的基本形态仍具有原始细胞特点者，或者在AML中，依然符合AML诊断的细胞学基本特点（图6-8和图6-9）。④IWGM-MDS和ELN共识的将原始细胞分为无颗粒和有颗粒，作为细胞学用语也是比较恰当的。⑤有颗粒原始细胞的胞质颗粒，可以较多，但这种颗粒较多原始细胞，常是核质发育不同步或有异形性改变的细胞，而且通常不是比较粗大嗜苯胺蓝颗粒和细胞规则的正常形态细胞。⑥有颗粒原始细胞的胞质异常特征：颗粒着色不如正常的紫黑色，较细小或大小不一，可以局限于某一区域；胞质浅红色区域，相当于不完全发育或发育异常的高尔基体（图6-9）。⑦颗粒较多原始细胞比颗粒少的原始细胞更不表达CD34，甚至HLA-DR。

我们认为原始细胞的典型形态特征有三：一是Auer小体；二是胞质颗粒；三是相当于发育不完善或异常发育高尔基体的浅红色胞质染色区。这三个形态特征者，检出Auer小体是粒系或单核系原始细胞最具特异性的标记，无颗粒原始细胞的形态特征常不如颗粒原始细胞明显。

肿瘤性原始细胞形态非常复杂，可以正常，也可以异常。原始细胞异常包括胞体变化：增大（大型或巨大型原始细胞）、过小（小型原始细胞或侏儒型原始细胞）和异形性；胞核异常：大核仁、多核仁、明显突出核仁，染色质粗糙而不平整，双核、核小体或核碎裂，不规则状胞核；胞质异常：诸如染色明显红染或明显嗜碱性，Auer小体，大块状胞质突起或分离，空泡形成、含有包含体或吞噬物。

在骨髓印片标本中，原始细胞形态基本上与涂片相同，不过清晰性稍差（图6-9f）。骨髓切片标本中，不能区分原始细胞有颗粒和无颗粒。与涂片比较，骨髓切片细胞结构的精细性和清晰性明显为差。在免疫表型标记染色方面，石蜡包埋骨髓切片则明显优于骨髓涂片，如CD34阳性细胞多少是评判原始粒细胞增多髓系肿瘤的一个重要指标。WHO在2002年髓系肿瘤分类中所介绍原始细胞的几条要求中即有骨髓切片标本。由于骨髓切片中原始细胞更不易与早幼粒细胞区分，检查的原始细胞百分比是个大约数值，且常高于骨髓涂片，不过切片中的丛簇或片状浸润则具有克隆性增殖的特点（详见第十四章和第十八章）。

通常，当原始细胞增多时都需要有细胞化学和免疫化学染色的依据。在众多的染色项目中，我们认为髓过氧化物酶（MPO，POX）、苏丹黑B（SBB）、单抗MPO标记染色最为实用和可靠（图6-10、图6-11）。

原始粒细胞按祖细胞来源及它们的颗粒属性分为中性、嗜酸性和嗜碱性三种。正常情况下，原始嗜碱性和原始嗜酸性粒细胞有细胞培养技术的支持，但还缺少明显可见的形态学报告。在病理状态（如AML）下，在骨髓涂片和外周血涂片中都有这两类原始细胞形态学描述。MIC协作组（1986，1988）最先描述白血病标本中的原始性嗜碱性粒细胞（basophilic myeloblast），我们在2003年出版的«现代血液形态学理论与实践»一书中对嗜碱性原始粒细胞做了较详细的介绍，2010年ELN共识血细胞中以及2017年WHO更新版的急性嗜碱性粒细胞白血病描述中，都涉及嗜碱性原始粒细胞。嗜碱性原始粒细胞的形态特点是胞质和/或胞核上散在几颗粗大或不明显粗大的紫黑色颗粒或稍细小的嗜碱性颗粒，位于胞质一侧或散在于胞核之上（图6-12）。用甲苯胺蓝染色，颗粒由蓝变紫，呈异染性。嗜碱性原始粒细胞形态学上的识别对判断急性嗜碱性粒细胞白血病和伴嗜碱性粒细胞增多的AML有意义。

在AML中偶见嗜酸性原始（早幼）粒细胞，为胞质散在几颗粗大的橘黄色嗜酸颗粒（图6-12）。白血病骨髓标本中易见嗜酸性原始粒细胞或嗜酸性原始（早幼）粒细胞，可以提示患者预后欠佳。在袁毓贤和李文成主编的«实用血液学细胞学图谱»一书嗜碱性粒细胞白血病和嗜酸性粒细胞白血病的2幅图中，我们浅见一些细胞已经可以划入嗜碱性原始粒细胞和嗜酸性原始（早幼）粒细胞。

原始细胞等同意义细胞是与原始粒细胞、原始单核细胞和原始巨核细胞等原始细胞诊断意义相同的细胞。它们是针对某些特别类型而设定的，如APL中的颗粒过多早幼粒细胞，粒单细胞白血病和单核细胞白血病中的幼单核细胞，纯红系细胞白血病中的原始红细胞。只有在这些特定情况下，才把这些细胞看为“等同原始细胞”进行分类计数并与原始细胞一起进行意义评判。我们认为，把这一原始细胞等同意义细胞作为原始细胞进行计数并不适当，需另外计数，只是在诊断时具有原始细胞一样的意义。

APL的颗粒过多早幼粒细胞（见图2-4和图7-20），按颗粒典型性分为粗颗粒型和细颗粒型，但粗细混合而不易区分的较多；细胞的主要特点是胞核呈单核样居多、偏位明显，胞质“内浆（含密集颗粒）外浆（嗜碱性多无颗粒，突起呈花蕾状）”，细颗粒型常呈降落伞或类三角状外形。Auer小体易见且常见多条柴棒样排列而非柴捆样或柴束状结构。

在急性和慢性（粒）单细胞白血病的特定情况下，幼单核细胞作为与原始细胞意义等同的细胞。幼单核细胞的WHO描述形态如前述。我们认为幼单核细胞形态特征的把握在于：细胞明显比单核细胞为大；胞质嗜碱性明显比单核细胞为强；胞核明显比单核细胞为大；染色质明显细致；具有这些特征同时可见核仁和/或少许颗粒（图6-13）。原始单核细胞形态学见第十章。

过去，在红白血病和纯红系细胞白血病中，多强调的是有核红细胞数量增加，而对于细胞阶段的要求绝大多数文献都不做解释。包括2008版WHO分类中纯红系细胞白血病的诊断标准。在2017年WHO更新分类中，取消了原始细胞占非红系细胞百分比这一标准，把纯红系细胞白血病单独列为一个AML的非特定类型，新标准为有核红细胞在这一类型白血病中的诊断基数>80%，其中原始红细胞作为原始细胞的等同意义细胞，规定≥30%。血液稀释可导致骨髓涂片有核红细胞<80%，如果此时在骨髓活检中出现成片肿瘤性有核红细胞并且细胞>80%，也可以作出纯红系细胞白血病的诊断。涂片和切片中的原始红细胞均应≥30%。表6-4总结了对≥50%红系前体细胞（有核红细胞）的髓系肿瘤骨髓标本的诊断归类。

WHO描述的纯红系细胞白血病微分化型细胞的常见特征是中至大的有核红细胞，细胞核卵圆形、染色质细致和1个或多个核仁（原始红细胞），胞质深嗜碱性、常见无颗粒和界限不明显的空泡（PAS阳性）。我们认为这一微分化型细胞，以及未成熟幼红细胞和形态上的未分化幼红细胞，都是形态学上通常描述的原始和早幼红细胞。

髓系肿瘤中，原始巨核细胞也被计入前面所述的原始细胞范畴，但形态不典型或缺乏特征者更需要其他证据提供，如细胞免疫化学标记染色或流式免疫表型CD41、CD42或CD61检查确认。原始巨核细胞多见于急性巨核细胞白血病、慢性粒细胞白血病急变期、其他AML类型和MDS等。这一原始巨核细胞（异常）与微小巨核细胞有所不同，与非髓系肿瘤时所见的原始巨核细胞或正常原始巨核细胞也多不相同。

白血病性原始巨核细胞的形态特点为变异很大，常为多形态与大小不一并存。胞质常较丰富和多态性突起（空泡状、花瓣状、棉球样、龟甲状、分离状，并有云雾状、层状感和胞质脱落状）（图6-14）。一部分形态似原始红细胞，但其胞质刺样突起而不呈原始红细胞的瘤状。

杯口状核原始细胞（cup-like blast, CLB）是近年识别的与 FLT3-ITD和/或 NPM1突变有关的AML原始细胞。形态特点具有胞质较少，胞核内陷区着色较浅而胞核呈杯口形状者（图6-15），胞核杯口状（内陷区域）的直径占胞核直径占1/4以上。通常当这一原始细胞>10%以上时，可以提示CLB-AML，主要见于急性（原始）单核细胞白血病，也见于急性粒单细胞白血病、急性髓细胞白血病不伴成熟型和APL的颗粒型早幼粒细胞。在核型正常CLB-AML中，有60%的可能性存在 FLT3-ITD或 NPM1突变。 FLT3-ITD突变AML有差的预后，但为靶向新药——Rydapt（midostaurin）治疗获良好效果。CLB-AML核型正常而仅有 NMP1突变者，归类为AML伴 NMP1突变（新的临时类型）。CLB免疫表型为CD123阳性，CD133（早期髓系原始细胞相关抗原）阴性，CD34、HLA-DR大多缺失或部分缺失。CLB胞质可见细颗粒，需要与APL细颗粒早幼粒细胞鉴别，除了形态学特点外，一般MPO均匀点状阳性，而APL细胞多呈粗针样强阳性。ALL中也可见类似细胞甚至高比例出现，但其杯口小且与 FLT3-ITD和/或 NPM1突变无关。

在淋系肿瘤中，包括以骨髓和/或血液病变为主的白血病细胞，以及局部肿块形式病变为主的淋巴瘤细胞，按细胞成熟性大体分为肿瘤性的原幼淋巴细胞和成熟淋巴细胞。WHO分类中的原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤细胞即为肿瘤性原幼淋巴细胞。

ALL原始淋巴细胞形态学，形态也是多样性的。较多病例为正常形态，容易辨认。少数情况下原始淋巴细胞极不典型，不易与髓系原始细胞鉴别时，也被笼统地包含在原始细胞中。一些病例中，原始T细胞与原始B细胞之间有形态差异，但必须有免疫表型进一步提供依据。

原始淋巴细胞形态特征的重要性虽不如既往，但按形态，FAB将其分为小和大两类原始细胞，并依次分类L1、L2和L3三个类型白血病形态学（表6-5）。我们认为这依然是理解和把握原始淋巴细胞极其重要的基础。ALL-L3中，大原始淋巴细胞嗜碱性胞质和蜂窝样或珍珠状空泡，被确定为Burkitt细胞以急性白血病起病的弥散性者，免疫表型为成熟B细胞型，已不列入通常意义上的B细胞-ALL（B-ALL）。

WHO描述涂片和印片B-ALL/B原始淋巴细胞淋巴瘤的原始淋巴细胞为胞体大小不一。小型胞质极少，染色质致密，核仁模糊；大型胞质中等量，浅蓝色至灰蓝色，偶见空泡，核染色质分散并有多个不一定的明显核仁；核圆形，不规则形或旋绕；约10%病例原始淋巴细胞含有较粗大的嗜天青颗粒，也有一部分患者原始淋巴细胞胞质有伪足突起（手镜形细胞）。在大多数病例中，原始淋巴细胞与正常B细胞前体的形态不同，可能引起困惑。T细胞ALL（T-ALL）/T原始淋巴细胞淋巴瘤的原始淋巴细胞与B系不易区分：小原始淋巴细胞，染色质致密，无明显核仁；大原始淋巴细胞染色质分散，核仁明显，可见胞质空泡。

WHO将B-ALL中有重现性细胞遗传学异常者列出9种：B-ALL伴t（9：22）（q34；q11.2）； BCR-ABL1，B-ALL伴t（v；11q23）；B-ALL伴 KMT2A 重排，B-ALL伴t（12：21）（p13；q22）； ETV6-RUNX1（ TEL-AML1），B-ALL伴超二倍体，B-ALL伴低二倍体，B-ALL伴t（5；14）（q31；q32）； IL3-IGH，B-ALL伴t（1；19）（q23；p13.3）； TCF3-PBX1（ E2A-PBX1），B-ALL伴 BCRABL1样，B-ALL伴iAMP21。

我们认为ALL（B-ALL）伴t（9：22）（q34；q11.2）； BCR-ABL1、伴t（v；11q23）； KMT2A 重排和伴t（12：21）（p13；q22）； ETV6-RUNX1的原始淋巴细胞，常有大小不一、大细胞为主和异形性特征，部分患者还有胞质颗粒；而无这些遗传学特征的原始淋巴细胞，常具有小原始淋巴细胞为主和细胞规则或较为规则的特征（图6-16）。前者大多数为FAB分类中的ALL-L2，后者大多数为ALL-L1。

淋巴瘤按形态学上的细胞成熟性分为原幼细胞型和成熟细胞型，详见第十一章。按细胞来源，原始淋巴细胞有三种形态类型（图6-17）：分别来自骨髓、胸腺和外周淋巴组织（多为生发中心）的原始淋巴细胞。在免疫表型上，前两者为真正表达原始标记的原始淋巴细胞，由此发生的肿瘤称为原始淋巴细胞白血病/淋巴瘤；后者属于表达成熟标记的成熟淋巴细胞范畴，发生的肿瘤称为成熟淋巴细胞肿瘤（淋巴瘤/白血病）。在形态学上，这三种原始淋巴细胞既有相同又有相异，也有一部分形态学不能区别（详见第二章和第十一章）。