抗菌药与超级细菌:天使与魔鬼的博弈
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第二节 百浪多息——抗菌药物的里程碑

在医学科技相当发达的今天,人们已很难想象一次普通的感染性咽炎会足以夺去一条生命。然而这样的死亡,在一个世纪前比比皆是(图2.2-1)。20世纪初,人类已发明和拥有了一些疗效显著的化学药物,可治愈原虫病和螺旋体病,但对细菌性疾病仍然束手无策。科学家们试图研制一种新药以征服严重威胁人类健康的病原菌。直到以百浪多息(prontosil)为首的一系列抗菌药物的发明,人类才终于在与病原微生物的拉锯战中看到了一丝曙光。
在人类与感染性疾病的抗争史上,百浪多息是第一个抗菌药物。这一药物的发现,拯救了千千万万的生命,为人类治疗疾病的历史翻开了一个新的篇章。
图2.2-1 链球菌可引起各种疾病

一、“神药”上头条

凭借1936年12月28日《时代》杂志的一篇报道,百浪多息——这个新型药物的名字以爆炸性的速度传遍了美国。原因是该药挽救了美国总统罗斯福濒临死亡的儿子小富兰克林·罗斯福的生命。在那个年代,由于缺乏有效的抗菌药物,链球菌败血症往往意味着死亡,即便是哈佛医学院的精英们也是无能为力。就在此时,转机出现了。小富兰克林的主诊医生托比弄到了一种新药,用这种药治疗后,小富兰克林的病情几乎“立刻”就好转起来,并最终脱离了危险。总统儿子身上发生的富有戏剧性的经过,理所当然地引起了美国民众的高度关注,事件的主角——神药“百浪多息”的名字也随之登上了报纸头条。让人们感到更加神奇的是这种药物的来源——一种美丽的红色染料,而发现百浪多息的是德国药物学、细菌学和病理学家格哈德·多马克(Gerhard Johannes Paul Domagk)(图2.2-2),时年37岁的他也因此成为了罗斯福总统一家的大恩人。
图2.2-2 格哈德·多马克

二、战场洒热血

1895年,多马克出生在德国东部勃兰登省的一个叫拉哥的小城镇(现属波兰)。他的父亲是一位小学教员,母亲是一位农妇。家庭的贫苦使多马克从小就没有上学读书的机会。但他的父母经常对他说,贫穷并不可怕,困难也不可怕,因为贫穷便失去了斗志、丧失了生活的希望才是真正可怕的。
多马克14岁时,机会出现了。那年,多马克的父亲当上了一所小学的副校长,全家住进了学校,他也因此得到了上学读书的机会。比起同龄人,多马克落后了太多,然而正是这种落后激起了小多马克心中的斗志,更加激发了他读书学习的热情和刻苦精神。他从入学的那一天起,就比同龄人更为勤奋、努力。深知自己落后同龄人的他,凭借刻苦努力的学习,成功地一次次跳级。进入中学后,多马克的学习成绩更是名列前茅,并且渐渐产生了学习医学的愿望。中学毕业之后,他以优异的成绩考入了基尔大学医学院。
多马克在医学院还没有学习几个月,第一次世界大战就爆发了,他不得不中断学习,这对一个好不容易才得到学习机会的青年人来说颇为残酷。不过,他并没有因此而沮丧,反而是年轻人的梦想和炽热的爱国心,让他毅然决定参军。在军营里,多马克成为了一名助理医生,在东线的战地医院里救护伤员。在战场上,多马克目睹了战争的野蛮和残酷,目睹了鲜活生命的流逝,目睹了战争后的哀鸿遍野。也是在残酷的战场上,多马克意识到,并不是创伤夺去了英雄们的生命,而是伤口感染。
多马克发现:伤员的感染部位会变黑、腐烂,并弥漫着一股令人作呕的恶臭。如果不将感染部位锯掉,可怜的伤员就会死于败血症。这说明感染不仅是局部的,更有可能会从局部播散到全身。多马克看到这一切,心中无比痛苦,他发誓要想办法研制出一种能够阻止伤口感染的药物,解除感染患者的疾苦。

三、工业界展拳脚

战争结束后,多马克回到了基尔大学医学院继续学习。为了弥补被战争耽误的几年时光,他更加抓紧时间刻苦学习。而他在战场度过的岁月也没有白白浪费,几年下来在战地救护工作实践中积累的丰富经验,使多马克取得了更为突出的学习成绩。1921年,多马克通过了国家医学考试,取得了医学博士学位。从上小学到取得博士学位,多马克只用了12年的时间,如果不计4年的参加战争的时间,实际上他只用了8年的时间,这不得不说是一个奇迹。
20年代后期,一心要在医药行业中施展身手的多马克进入德国染料界的一家大型公司——现在全球知名的制药公司——拜耳公司工作,出任细菌学实验室主任。别人质疑多马克的这一选择,以为他放弃了一直以来的医学志向,但事实并非如此。多马克想的是利用产业界优越的科研条件来发现切实有效的药物,正如同他后来所说“我认为,我为开发新药作出贡献,我就能比在一家医院工作帮助更多的人”。
如果巴斯德和科赫等是第一代病原体杀手,那么多马克和同时代的弗莱明可以称作是第二代的病原体杀手。同前人一样,多马克也决心献身于化学疗法,他的目标就是拜耳公司赖以起家的染料。从染料中寻找药物,这并非天方夜谭,当时埃利希已经成功地从染料中找到了606,治疗了“维纳斯的瘟疫”。那个年代人们还没有发现药物的分子结构和药效之间关系的规律,不能有效地合成新的化学药物,因此只能采用筛选法,逐一用有潜力的化合物进行实验筛选,以确定它们是否具有药效。染料本身大都是化合物,因此检验染料中是否有可供药用的成分,在当时被认为是寻找新药物的途径之一。
用“筛选法”选择新的药物,工作量大,效率低,没有一定的意志和毅力是无法坚持下去的。自埃利希发现606后20多年过去了,科学家们的努力收效甚微,筛选出的,只有阿的平(通用名:米帕林)、扑疟喹(通用名:帕马喹)等几种治疗疟疾的药物。但这令人沮丧的结果并没有让多马克退却,现在,他来到拜耳公司,成了这支寻药队伍中的一员。
和当时大多数研究人员一样,多马克从含有金、汞的有害化合物中寻找可能有用的药物。可惜的是,努力并没有换来成果,多次寻找都无功而返。不过,多马克因为发现了“苯扎氯铵”,成为了科学界的新星。苯扎氯铵可用来消毒手和器具,清洁受感染的伤口,并能够制成棉球用于妇科冲洗治疗,如今也在临床中广泛使用。苯扎氯铵实现了多马克一个小小的梦想:通过它的消毒作用,可以大大减少伤员的感染。但多马克并不满足,他还是希望找到可以内服的抗感染药物,从而挽救那些挣扎在死亡线上的感染患者。
后来,多马克对埃利希的方法做了改进,把筛选染料与动物实验结合起来,希望找到能制服溶血性链球菌(图2.2-3)等病菌的药物。他们给实验用的小白鼠注射了致死量的溶血性链球菌,然后再轮流为这些小白鼠注射各种染料,以检验这些染料是否具有医用价值。他们先后选择了一千多种偶氮化合物(合成染料的主要成分)进行动物实验,结果无一成功。眼看着小白鼠一批又一批地死亡,多马克失望而又痛心。不过他依然坚信,奇迹很快就要出现。
图2.2-3 链球菌

四、百浪多息的诞生

1932年12月20日,期盼已久的奇迹终于出现了!这一天,当多马克把一种在试管实验中未显示抗菌作用的橘红色化合物给受感染的小白鼠注射后,小白鼠竟然奇迹般地康复了!这种染料早在1908年就已经被人工合成,由于它能快速而紧密地与羊毛蛋白质结合,一直被人们用来给纺织品着色。在发现了这种染料的药用价值后,多马克兴奋异常。但是,他并没有急于发表论文将新的发现公布于众,而只是以“杀虫剂”的名义申请了专利,因为多马克清醒地认识到:要使这种药物在临床上得到应用,还有很长的路要走。
首先需要解决的问题是,这种染料虽然可以用于杀菌,但由于其自身的颜色,小白鼠在注射后皮肤也会呈橘红色,若是用在人身上,这自然是限制其应用的一种特性。因此,他认为,要对染料做深入的研究,首先应该将其有效成分提取出来,搞清楚到底是哪些化学成分具有杀菌作用。很快,他就从染料中提炼出了一种白色的粉末。多马克拿着这种粉末在狗的身上做进一步实验,他先将溶血性链球菌注射到狗的肚子里,对其进行密切观察,他发现,原本欢蹦乱跳的狗突然间卧在了地上,大口大口地喘气,伸出了火红的舌头,无神的眼睛一动不动。此时,多马克又将白色的粉末注入狗的体内。没过多久,狗又恢复了原来的状态,摇着尾巴,在多马克的身边蹦蹦跳跳。至此,染料中的有效成分终于被分离出来了,这种成分被称为百浪多息。
为了慎重起见,多马克还在其他动物身上做了类似的实验,结果都取得了预期的效果,百浪多息能杀死链球菌,作为磺胺类抗菌药中第一个问世的药物,其杀菌作用不容置疑!但是,任何一种药物,无论在动物实验中成功了多少次,都不能证明应用在人身上也有相同疗效,临床效果才最具有说服力!那么,将这种药物作用在人身上,究竟会产生什么样的结果呢?这让多马克既充满期待,又有些忐忑不安。毕竟,他不可能像做动物实验一样,先给人注射链球菌,待人发病后再给人注射磺胺吧。他只能等待一个合适的机会进行验证,多马克万万不会想到,“机会”竟然以这样残忍的方式降临在他的亲生女儿身上。
多马克的女儿因手指刺破感染,受伤的手指肿胀发痛,女孩终日高热,呻吟哭泣,病情急剧恶化。他请来城里最有名的医生,用尽办法都无济于事。感染无可遏制地发展成了败血症,女儿生命垂危……多马克把女儿伤口的渗出液和血液涂抹在玻璃片上,在显微镜下观察到满是他正在研究的链球菌。怀着希望、恐惧与无奈,他将百浪多息注射到了垂死的女儿体内。奇迹发生了,女儿的情况开始好转,并一天天地痊愈了。当女儿亲昵地搂着父亲的脖子时,多马克激动地想到:百浪多息竟是一种起死回生的灵药,而怀抱中的女儿正是世界上第一个用这种药战胜了链球菌败血症的人。
1935年2月,多马克总结了八年来的工作,特别是近两年来对于百浪多息的研究,在《德国医学杂志》上发表了题为《细菌感染的化学治疗》的论文。简明扼要的论述,严格的测定方法和统计处理,受感染动物的显微照片,使读者心悦诚服。这篇论文被公认为是仔细而严格地评价新药的经典著作。多马克女儿作为百浪多息第一个受试者的经历,更是因此被传为美谈。
百浪多息的诞生轰动了全世界,使用百浪多息取得良好疗效的消息不断传来。英国伦敦一家医院使用百浪多息后,拯救了许多濒临死亡的链球菌败血症患者;而《时代》对美国总统的儿子患链球菌败血症被百浪多息挽救的报道,更是让这个神药声名鹊起。
之后,法国巴黎巴斯德研究所的研究人员解开了百浪多息的秘密。原来百浪多息能在人体内分解出对氨基苯磺酰胺,这与细菌生长繁殖所必需的物质——对氨基苯甲酸在化学结构上十分相似,细菌将其误认为对氨基苯甲酸吸收后,失去了赖以生存的养料,便逐渐死亡。既然起作用的是对氨基苯磺酰胺(简称“磺胺”),科学家们尝试用更廉价的这种物质代替百浪多息,也在实验中取得了良好的效果。随后,多种磺胺类药物先后问世。而百浪多息,也作为磺胺类第一个问世的药物,成为了抗菌药物研究中的一个里程碑(图2.2-4)。
图2.2-4 当年的百浪多息

五、诺贝尔奖领奖之路阻碍重重

鉴于对磺胺类药物的卓越研究,1939年诺贝尔奖委员会毫无意外地决定把诺贝尔奖授予多马克。正当多马克踌躇满志准备领奖时,德国当局在希特勒的授意下向他表示:绝不可以接受这个奖。原来希特勒早对诺贝尔奖委员会怀恨在心,而这只是因为1935年委员会把诺贝尔和平奖授予了卡尔·冯·奥西茨基,一个对纳粹主义毫不妥协的反对者。奥西茨基作为集中营囚犯获得诺贝尔和平奖,这被希特勒看作是严重的挑衅。多马克失望了,但是他希望至少能在斯德哥尔摩发表通常的获奖感言,毕竟这对多少科学家都是难以企及的殊荣。但他为此准备时,盖世太保出现了。多马克不仅拿不到护照,反而被关押了几天。当时他虽是德国科学界最有威望的代表人物之一,但这也并未让希特勒当局有丝毫松口。直到战争结束后的1947年,多马克才来到瑞典的斯德哥尔摩,从诺贝尔基金委员会接受了他姗姗来迟的诺贝尔奖证书和勋章,但在这期间奖金已经按规定属于诺贝尔基金委员会了。二战后,多马克致力于结核病和癌症的研究。1964年4月24日,多马克因病去世,享年69岁。
多马克发现百浪多息的抑菌功能,从而开创了磺胺药的新时代。不过后来,人们在应用磺胺的过程中逐渐发现了它的一些缺点:磺胺类药物对某些病菌无能为力,而且患者长期使用磺胺类药物就会产生耐药性。因耐药菌的增多,医生们、伤病员们呼唤并期待着比磺胺更有效的新药出现。