第三篇　心肌疾病

第十八章　扩张型心肌病

2006年AHA对心肌病给出了当代新的定义和分类，强调以基因和遗传为基础，将心肌病分为遗传性、混合性和继发性三大类。扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一类既有遗传，又有非遗传因素参与的混合型心肌病，以左心室或双心室扩张并伴收缩功能受损为特征。临床表现为进行性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞和猝死，预后较差。DCM治疗主要是改善症状、预防并发症和阻止病情进展，少数患者病情恶化时需要进行心脏移植。5年生存率不及50.0%，严重危害人类健康，尤其是青少年和儿童。

一、病因和发病机制

DCM病因迄今不明，除特发性、家族遗传性外，近年来认为持续病毒感染和自身免疫反应是其重要原因。

原因不明，需要排除全身疾病和有原发病的DCM，有文献报道约占DCM的50%。

DCM中有30%～40%有基因突变和家族遗传背景，部分原因不明，与下列因素有关：①除家族史外，尚无临床或组织病理学标准来对家族性和非家族性的患者进行鉴别，一些被认为是散发的病例实际上是基因突变所致，能遗传给后代；②由于疾病表型，与年龄相关的外显率，或没有进行认真全面的家族史调查易导致一些家族性病例被误诊为散发病例；③DCM在遗传上的高度异质性，即同一家族的不同基因突变可导致相同的临床表型，同一家族的相同基因突变也可能导致不同的临床表型，除了患者的生活方式和环境因素可导致该病的表型变异外，修饰基因可能也起了重要的作用。常染色体显性致病基因是目前导致家族遗传性DCM最主要的致病基因之一。常染色体显性致病基因很多，简述如表18-1。

由其他疾病、免疫或环境等因素引起，常见以下类型：①缺血性心肌病：冠状动脉粥样硬化是最主要的原因，有些专家们认为不应使用“缺血性心肌病”这一术语，心肌病的分类也不包括这一名称；②感染/免疫性DCM：病毒性心肌炎最终转化为DCM，既有临床诊断，也有动物模型的证据，最常见的病原有柯萨奇病毒、流感病毒、腺病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等，以及细菌、真菌、立克次体和寄生虫（如Chagas病由克氏锥虫感染引起）等，也有报道可引起DCM，在克山病患者心肌中检测出肠病毒；③中毒性DCM：包括了长时间暴露于有毒环境，如酒精性、化疗药物、放射性、微量元素缺乏致心肌病等；④围生期心肌病：发生于妊娠最后1个月或产后5个月内，发生心脏扩大和心力衰竭，原因不明；⑤部分遗传性疾病伴发DCM：见于多种神经肌肉疾病，如Duchenne肌肉萎缩症、Becker征等均可累及心脏，出现DCM临床表现；⑥自身免疫性心肌病：如系统性红斑狼疮、胶原血管病等；⑦代谢内分泌性和营养性疾病：如嗜铬细胞瘤、甲状腺疾病、肉毒碱代谢紊乱、硒缺乏、淀粉样变性、糖原贮积症等。

近十余年研究证实，DCM的发生与持续性病毒感染、自身免疫反应及遗传因素有关。

1.病毒感染　大量研究证明，DCM的发病与肠道病毒、肝炎病毒、疱疹病毒和HIV等病毒感染有关。病毒持续感染对心肌组织的持续损害及其诱发的免疫介导的心肌组织损伤是病毒性心肌炎进展为DCM的一个重要机制。病毒持续感染的可能机制是发生了免疫逃避，病毒基因发生了突变，是病毒结构蛋白水平低下，降低了完整的感染性病毒颗粒的形成，不能激活集体的免疫反应而发生免疫逃避，持续感染导致心肌结构的破坏或干扰心肌兴奋-收缩偶联降低心肌收缩功能，心肌的进行性破坏导致慢性病毒性心肌炎向DCM进展。

2.自身免疫　大量研究证实，自身免疫反应在DCM的发生发展中起着重要作用，如清除实验性病毒性心肌炎小鼠中的病毒后，心肌炎仍持续存在，外周血中仍可检测出抗心肌自身抗体，并且最终演变成DCM，这一结果表明，病毒介导的自身免疫反应参与了心肌损伤，促进心肌病的发生发展。业已证明，在DCM患者血清中存在多种抗心肌自身抗体，如抗肌球蛋白重链自身抗体（MHC）、抗腺嘌呤核苷酸（ADP/ATP）转运体自身抗体（ANT）、抗β₁-肾上腺素能受体自身抗体、抗M2胆碱能受体抗体等；它们通过诱导能量代谢障碍、细胞毒性反应和心肌细胞的钙超负荷等作用促进心肌炎及其后心肌病的发生发展。

3.遗传因素　DCM患者中20%～50%有基因变异和家族遗传背景。提示遗传缺陷在特异性DCM的发病过程中具有重要作用。到目前为止，在扩张型心肌病家系中采用候选基因筛查和连锁分析策略已经定位了362个染色体位点与该病相关，并已经从中成功鉴定出了322个致病基因，其中90% FDCM的遗传方式为常染色体显性遗传，染色体连锁遗传约占5%～10%，其他遗传方式如常染色体隐性遗传和线粒体遗传的患者也有少量报道。在变异的基因中主要是心肌细胞肌小节结构和调节蛋白成分，其次为通道和调节蛋白新的变异基因。目前在我国基因筛选和诊断尚未应用于临床DCM领域。预计基因诊断方法和筛选将可能成为以后DCM评估的重要途径。

4.细胞凋亡　细胞凋亡是基因控制下的细胞程序性死亡，DCM的发生和发展中有细胞凋亡机制参与。启动细胞凋亡的因素可能有病毒感染，一氧化氮高水平表达可抑制细胞保护系统启动细胞凋亡，有些心脏的自身抗体可以通过激活凋亡信号通路，诱导心肌细胞的凋亡，从而介导DCM的发生。在病毒性心肌炎（VMC）、DCM中病毒导致的细胞凋亡可能是机体抗病毒的自然机制，也可能是免疫系统无效的机制之一。

二、临床表现

主要表现为各种心力衰竭的症状和体征。

起病缓慢，可以无症状的心脏扩大表现许多年，或表现为各种类型的心律失常，可逐渐发展，并出现心力衰竭。可先有左心衰竭，心慌、气短、不能平卧。然后出现右心衰竭、肝脏肿大、水肿、尿少。亦可起病即表现为全心衰竭。DCM进展至终末期，较严重的症状通常表现为低输出状态和低灌注，可能合并淤血。Forrester分级可用于心力衰竭患者来描述脏器淤血和周围灌注情况。脏器淤血症状和体征包括气急、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、晨起咳嗽、外周水肿、肺部细湿啰音、腹腔积液、肝淤血和颈静脉怒张等，低灌注可表现为恶心、呕吐、消化不良、精神改变、酸中毒、肝肾功能恶化、毛细血管再灌注减慢、皮肤湿冷、低血压、脉压减小等。美国心脏病学院和美国心脏病协会（The American College of Cardiology and the American Heart Association，ACC/AHA）提出了一种更合适的分级方法，见表18-2。级别A的患者包括高血压、冠心病、瓣膜病、糖尿病、心肌毒性用药史、酗酒、风湿病或家族遗传性心肌病史。级别B、C、D的患者都存在心脏重构。

心脏扩大最为多见，心尖部第一心音减弱，由于相对性二尖瓣关闭不全，心尖部常可闻及收缩期杂音，偶尔心尖部可闻及舒张期杂音，心力衰竭加重时杂音增强，心力衰竭减轻时杂音减弱或消失，大约75%的患者可闻及第三心音或第四心音。

心脏扩大为突出表现，以左心室扩大为主，可伴右心室扩大，也可有左心房及右心房扩大，肺血管影增粗（图18-1）。

可有各种心律失常，以室性期前收缩最多见，心房纤维颤动次之。不同程度的房室传导阻滞、右束支传导阻滞常见。广泛ST-T改变、左心室肥厚、左心房肥大，由于心肌纤维化，可出现病理性Q波，各导联低电压。

左心室明显扩大，左心室流出道扩张，室间隔及左心室后壁搏动幅度减弱，左心室射血分数和短轴缩短率明显下降（见彩图18-2）。

磁共振表现为左心室或双侧心室腔扩张，左心室多呈球形。室壁厚度均一，多在正常范围，进展性DCM心肌可变薄。重症病例左心房或左心室内可见附壁血栓。MRI电影显示左心室或双侧心室弥漫性室壁运动功能降低，EF多在50%以下。左心室容积增大可引起二尖瓣瓣环扩张，从而发生二尖瓣关闭不全，磁共振电影上表现为血流无信号区（图18-3）。

放射性核素心肌灌注显影表现为心腔扩大，心肌显影呈弥散性稀疏，心室壁搏动幅度减弱，射血分数降低。

由于DCM的心肌组织病理缺乏特异性，心内膜心肌活检（EMB）对DCM的诊断价值有限。目前认为心肌细胞直径（肥大）、细胞核形态参数、胞浆疏松化、收缩带、心肌间质纤维化、心肌细胞排列、心内膜厚度及平滑肌细胞增生密度等指标对DCM具有重要的病理诊断价值。

三、诊断和鉴别诊断

临床上有心脏增大、心律失常和充血性心力衰竭的患者，胸部X线检查心脏扩大、心胸比例＞0.5，心电图上出现左束支传导阻滞图形或房颤等心律失常，超声心动图证实有心脏扩大和心脏弥漫性搏动减弱，应考虑本病可能，但要除外各种病因明确的器质性心脏病。对扩张型心肌病的进一步诊断需有完善的病史、体格检查、心功能评估、左心室射血分数（LVEF）检测。有条件者可检测患者血清中抗心肌肽类抗体，如抗心肌线粒体ADP/ATP载体抗体、抗肌球蛋白抗体、抗β₁-肾上腺素能受体自身抗体、抗M2胆碱能受体抗体，作为本病的辅助诊断。

BNP和NT-proBNP可用于鉴别是否为心力衰竭以及指导治疗和进行危险分层，因为这两者为心室容量负荷和压力负荷过重的反应，与症状严重程度和NYHA级别相关，病情越重，充盈压越高，LVEF越低，BNP越高。

DCM的一些临床表现需要与其他脏器的终末期病变相鉴别，如肺部疾病（气短、呼吸困难）、肝硬化（腹腔积液、外周水肿）、肾衰竭、甲状腺功能减退（疲劳）等。运动试验和实验室检查可鉴别出非心源性疾病。DCM在临床上易误、漏诊。年轻患者的DCM容易漏诊或误诊，因为可导致呼吸困难和疲劳的新发哮喘或慢性支气管炎比DCM更为常见。恶心、呕吐常常更易联系到消化系统疾病。其他一些心脏病也有着与DCM相类似的表现，如心绞痛、肥厚型心肌病、限制型心肌病、心肌炎、高血压性心脏病、心脏瓣膜病等。

四、治疗和预后

DCM早期表现为心室扩大、心律失常，逐渐发展为心力衰竭，出现心力衰竭症状后5年生存率仅为40%。目前治疗尚无特效药物及方法。治疗主要是改善症状，预防并发症和阻止病情进展，少数患者病情恶化需要进行心脏移植。

心力衰竭的基本治疗包括行为和生活方式改变，如低盐饮食、液体管理、监测体重和降低冠状动脉危险因素，使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、利尿剂和地高辛等药物治疗，电生理治疗，包括植入心律转复除颤器（ICDs）和心脏再同步治疗，必要时还需行外科手术治疗，如血运重建、瓣膜手术、心脏机械支持以及心脏移植手术。

ACEI治疗DCM可以降低心脏的压力负荷，有效改善症状，长期应用可以阻止心脏扩大的进程，改善患者生存率。

地高辛具有增强心脏收缩力的作用，用于治疗心力衰竭和控制心率，但剂量宜偏小。

利尿剂通过增加尿量，排除机体内潴留的液体，减轻心脏前负荷，改善心功能。

针对自身抗体治疗。避免自身抗体的产生、削弱或阻止抗体与自身抗原的结合、抑制过度的炎症反应是针对自身抗体治疗的三个主要措施。大多数自身抗体导致心肌损伤均通过活化细胞膜β受体或其他途径激活细胞内信号传导通路，引起细胞内钙超载介导心肌损伤。因此，β受体阻滞剂及钙拮抗剂曾广泛应用于扩张型心肌病的治疗。心功能不全是扩张型心肌病的主要临床表现，慢性心功能不全导致心室重构是应用β受体阻滞剂的指征。β受体阻滞剂可防止心室重构，改善长期预后。多中心临床研究表明，长期应用选择性β受体阻滞剂美托洛尔可有效改善扩张型心肌病患者的临床症状及心力衰竭进展。选用β受体阻滞剂从小剂量开始，视症状、体征调整用药，长期口服可使心肌内β受体密度上调从而延缓病情进展。

室性心律失常和猝死是DCM常见症状，可用β受体阻滞剂、胺碘酮治疗，胺碘酮具有较好的抗心律失常作用，但由于具有严重的副作用，在使用时需要严密监测，通常使用小剂量（0.2g/d）治疗。

扩大的心房心室腔内易有附壁血栓形成，对有心房纤颤或深静脉血栓形成等发生栓塞性疾病风险高且没有禁忌证的患者可应用阿司匹林预防附壁血栓形成，对已形成附壁血栓和发生血栓栓塞的患者须长期抗凝治疗，可口服华法林。

使用地尔硫治疗扩张型心肌病的多中心资料显示，在治疗心力衰竭的基础上加用地尔硫，患者心胸比例、左心室舒张末内径、左心室射血分数均获不同程度改善，且病死率也降低，说明地尔硫治疗扩张型心肌病是有效的。中药黄芪、生脉散和牛磺酸等有抗病毒、调节免疫改善心功能等作用，长期使用对改善症状及预后有一定辅助作用。

对于DCM患者，LVEF≤35%、NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级是植入心脏电复律除颤器（implantable cardioverter and defibrillator，ICD）的Ⅰ类适应证。心脏再同步治疗（cardiac resynchroni z ation therapy，CRT）能够有效地改善顽固性心力衰竭患者的心室传导和（或）室内传导，从而改善患者的心脏功能和症状。目前，我国心力衰竭治疗指南认为，对于缺血性或非缺血性心力衰竭患者在充分抗心力衰竭药物治疗下心功能分级仍为Ⅲ～Ⅳ级，LVEF≤35%，LVEDD≥55mm，QRS波时限≥120毫秒，且经正规综合治疗（除非有禁忌证），仍不能改善临床状况，反复以心力衰竭住院，符合CRT指征。

DCM患者在某些情况下需要手术治疗，如冠状动脉病变需考虑行血运重建术。对于瓣膜病变症状明显患者可行瓣膜手术，如DCM导致二尖瓣的环形扩张，出现二尖瓣反流，可予以二尖瓣修补或置换术。心脏移植是DCM晚期的治疗选择，当患者心脏功能恶化、药物治疗无效时，同种异体心脏移植是适合的。

ACC/AHA提出了5项核心措施，包括：①评估入院时、住院期间和计划的出院后的左心室功能；②对于左心室收缩功能不全（LVSD）建议使用ACEI或ARB；③给予患者出院指导，包括活动级别、饮食、出院后用药、随访观察、体重监测，以及症状恶化时的处理；④成人建议戒烟；⑤对于有房颤的患者予以合适的抗凝治疗。这些措施可进一步改善心力衰竭患者的生活质量和预后。

DCM患者需予以密切随访观察。患者需检测与药物有关的并发症，如高钾血症与ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂，低钾血症与利尿剂，低血压与任何可降低血压的药物，或其他药物相关问题。β受体阻滞剂及地尔硫治疗DCM的疗效是确切的，但在临床应用时应注意时机的选择，DCM严重的心功能不全液体潴留未得到改善时使用上述药物显然是不合理的。使用地高辛时注意防止洋地黄中毒。对于出现病情进展或终末期心力衰竭的患者可予以频繁、可重复无创检查（如6分钟步行试验）客观评估功能储备，或者血流动力学的有创检查（如右心导管检查）。心力衰竭生存分数已用于危险分层，并包括缺血性病因、静息心率、左心室射血分数、平均血压、室内传导阻滞、高峰VO₂与血钠。

DCM一旦发生心力衰竭，预后不良，5年死亡率为35%，10年死亡率达70%。

五、展　　望

随着科学技术的发展，越来越多的DCM的诊断和治疗方法将会出现。提高特异性自身抗体检测的准确性、特异性抑制自身抗体导致的心肌损伤可能是今后DCM病因学治疗的重要方法。遗传学研究的进展将更容易诊断原因不明的家族遗传性DCM。虽然仍在研究阶段，新的药物、干细胞治疗和人工心脏治疗可能对终末期患者提供更多的希望。

（丁建东）

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