第二节　冠心病发病的病理生理基础与冠心病的病理特点

冠心病的发病基础主要是指冠状动脉粥样硬化。当冠状动脉内粥样硬化造成心肌供血不足或冠脉急堵发生急性心肌梗死时，缺血与梗死部位的心肌会发生一些病理及代谢的改变，了解这些变化对指导冠心病的治疗具有重要意义。

一、冠状动脉粥样硬化的发病机制

当冠状动脉发生粥样硬化并达到一定程度时，将引起冠状动脉循环改变，使冠状动脉血流和心肌需求之间不平衡导致心肌损害，并在此基础上发生痉挛、狭窄或闭塞，使心肌发生暂时性的和慢性持久性的缺血、缺氧，导致冠心病的发作。这里我们分别对正常冠状动脉组织解剖及功能，冠状动脉粥样硬化的发生机理、发展过程、临床表现进行探讨。

(一) 正常冠状动脉组织解剖及功能

正常冠状动脉从形态上可分为内膜、中膜及外膜三层(如图1-1所示)

(1)内膜。内膜位于动脉壁的管腔面，由一连续的单层内皮细胞及内皮下的不连续的内弹力膜组成，在内皮和内弹力膜之间有胶原、弹性蛋白、细胞外基质等结缔组织和平滑肌细胞(儿童偶见)。内膜的平滑肌细胞和结缔组织随年龄慢慢地增加，内皮细胞代谢活跃，它参与血液-血管壁的凝血、纤溶、血小板黏附及聚集，血细胞黏附和迁移及合成与分泌多肽、糖蛋白，调控动脉壁平滑肌细胞的增殖、舒张与收缩等多种功能。

(2)中膜。中膜位于动脉壁中层，肌性动脉几乎全由斜行的平滑肌细胞构成，并有数量不定的胶原，细小的弹性纤维和糖蛋白环绕着平滑肌细胞。平滑肌细胞通过其中的肌动蛋白和肌球蛋白的舒缩来维持动脉张力，它有两种表现类型：一种为收缩型，为成年人正常的动脉壁平滑肌细胞的主要表现形式，含较多肌丝和较少细胞器，主要功能为控制血压。另一种为合成型，存在于胚胎正在生长或受损的动脉，主要功能为增殖和合成细胞外基质，这两种表现形式在来自血液黏附血小板及单核细胞和平滑肌细胞本身的众多因子(如血小板源生长因子)作用下可互相转变。

(3)外膜。外膜由成纤维细胞、胶原及糖蛋白组成，其中杂以一些平滑肌细胞。

(二) 冠状动脉硬化的发生机理

科研工作者对冠状动脉粥样硬化的发生机理尚未形成统一判断，当前有以下几种说法。

(1)脂质浸润学说。当血管内皮受损，其通透性增高而屏障作用减弱或丧失，或血中低密度脂蛋白(LDL)浓度增高及发生理化性质改变，脂蛋白浸入血管壁，与其他物质结合形成斑块。

(2)血栓形成学说。当血管内皮受损时，血小板在病变局部黏附、聚集，及凝血系统的参与，形成血栓，血栓退缩、机化，被内皮细胞覆盖，使管腔进一步狭窄。

(3)克隆学说。认为本病主要是平滑肌细胞增生并吞噬脂质所致。

(4)血液流变学因素。认为冠心病发生主要与血液黏度、湍流、切应力及侧压力等因素有关。

(5)其他说法。神经、内分泌的变化，动脉壁钙化、溃疡、血管瘤形成，动脉壁纤维化，动脉壁基质内酸性蛋白多糖和量的改变，动脉壁酶活性的降低等，也会导致冠状动脉粥样硬化。

(三) 冠状动脉硬化的发展过程

冠状动脉硬化主要发生在动脉内膜层，据其发展过程可分为以下三类。

(1)早期病变。主要为轻微突起于内膜面的黄色条纹，即脂纹，内含轻度增生的平滑肌细胞和少量巨噬细胞。细胞内有以胆固醇为主的脂质沉积，称为泡沫细胞或黄色细胞。脂纹在儿童期即有出现，随年龄增长而增多，亦可消退。

(2)动脉粥样硬化斑块。系病变进一步发展所致，平滑肌细胞进一步增生，纤维组织沉积、脂质浸润，血栓形成及其他因素的影响，形成灰黄色斑块，即粥样硬化斑块。随着纤维组织的增多，玻璃样变及脂质的部分吸收，斑块可变为灰白色，质地坚硬如软骨。

(3)复合病变。冠状动脉粥样硬化病变晚期，可发生内部组织的坏死致内皮破损或斑块破裂，或内膜溃疡，常伴有钙化、出血及局部血栓形成，使管腔进一步狭窄。

(四) 冠状动脉硬化的临床表现

从临床上来看，冠状动脉粥样硬化可分为以下五个时期。

(1)早期病变期。临床无症状。

(2)病变进展期。即临床心绞痛期，系冠状动脉粥样斑块形成、发展，阻塞管腔，使心肌供血减少所致。

(3)复合斑块期。由于斑块不稳定致内膜溃疡、斑块破裂或内膜损伤、血栓形成，或有冠脉痉挛参与致不稳定性心绞痛、心肌梗死或猝死。

(4)心肌梗死期。在复合斑块的基础上形成血栓，或由于冠脉痉挛参与，造成冠脉完全闭塞，发生急性心肌梗死、心功能不全、心律失常或猝死。

(5)再狭窄期。指冠脉全堵再通后的再狭窄，由于内皮细胞受损、血栓形成，导致心肌电生理紊乱。

二、冠心病发病的病理生理基础

冠心病的发生是在动脉粥样硬化的基础上，由于血管的狭窄、痉挛、堵塞使心肌供血减少或中断，造成心肌供氧量与耗氧量失去平衡，心肌缺血、缺氧的情况下发生的。这里我们来分析这些因素在冠心病发生中的作用。

(一) 心肌耗氧量的决定因素

(1)室壁张力。室壁张力与收缩期心室内压力、心腔大小和室壁厚度有关，根据Laplace公式，心室壁张力与心室腔内压力和心室半径(心室容量)成正比，与室壁厚度成反比。即

室壁张力＝心室内压×心室容量/心室壁厚度

当左室收缩压或左室容量增加时，室壁张力就增加，从而使心肌耗氧量增加。

(2)张力持续时间。通常以左室每分钟射血时间来表示(左室射血时间×心率)，由于心肌耗氧量与室壁张力呈正比，左室收缩期射血时张力最大，射血时间持续越长、耗氧量也越大，在每搏射血时间固定的情况下，心率增加，则心肌耗氧量也增加。

(3)心肌收缩力。心肌收缩力越强，耗氧量也越大。

临床上多以心率、血压和心室容量负荷作为估计心肌耗氧量的指标，更为简便的方法是以血压与心率乘积作为粗略估计心肌耗氧量的指标。

(二) 心肌供氧量的影响因素

在正常情况下，心肌从冠状动脉血液中摄取70%～75%的氧，当心肌耗氧量增加时，心肌氧供应的增加主要通过冠状动脉血流量的增加来满足心肌的需求，冠状动脉血流量受冠状动脉阻力及冠状动脉粥样硬化的阻塞和堵塞程度以及冠状动脉的灌注压差(近端冠状动脉与右房之间压力差)的影响。安静情况下冠状循环处于低流量、高阻力状态，而运动时冠状循环则为高流量、低阻力状态，这种改变主要是由心肌局部缺血引起的对血流的自动调节所致。冠状血管阻力主要受以下因素影响。

(1)心肌代谢的影响。如PO2↓、PCO2↑、H＋、K＋、乳酸、腺苷、腺苷酸等，皆可影响冠状血管的张力，从而使冠状动脉阻力改变。

(2)血管活性物质。PGI2和TXA2，前者具有强扩血管作用，后者具有强缩血管作用，另外血管内皮产生的活性物质如内皮源性舒张因子，具有扩血管作用，而内皮素则具有很强的收缩血管作用，这几种物质间的平衡将影响冠状动脉的张力。

(3)神经因素。正常的冠状动脉血管中都有α受体和β受体，α受体活动时引起冠状动脉收缩，当β受体被抑制时，α受体的缩血管作用更明显。

(4)心动周期。左室心肌内血管阻力受心动周期的变化而改变，流向左室心肌的血流量在收缩期约为舒张期的7%～45%，而右心室的血流量在心动周期的收缩，几乎与舒张期相同。当心肌需氧量增加时，阻力血管即扩张，因而使血流量增大；当大的传输血管狭窄阻塞时，可使血流量减少。但由于缺血引起的代谢紊乱可激活自动调节机制，使小动脉扩张，从而使总的冠脉阻力趋于正常，而起部分代偿作用；当传输血管狭窄到一定程度时，小的冠状动脉的这种代偿扩张作用就会耗竭，从而影响冠脉血流量，造成心肌的缺血、缺氧。

(三) 冠状动脉痉挛与心肌缺血

冠状动脉的痉挛受神经、体液、血小板释放TXA2-PGI2的平衡失调，内皮素分泌，内皮源性舒张因子(EDRF)减少，五羟色胺等诸多因素的影响，它常发生于冠状动脉有粥样硬化的部位，且多为狭窄较重的偏心性病变。在冠状动脉的狭窄部位，内皮脱落胶原暴露，血小板易于黏附、聚集，释放TXA2、五羟色胺，以及病变处EDRF、TGI2缺乏，内皮素产生增加，从而使收缩血管作用加重，而引起血管痉挛。另外，由于身体代谢影响，当血液偏碱时H＋降低，而H＋是Ca2＋的拮抗药，H＋参与细胞内Ca2＋的竞争，H＋的减少，使Ca2＋增高，Ca2＋又可激活肌原纤维的ATP酶引起冠状动脉收缩。如变异型心绞痛好发于半夜或清晨，是由于睡眠中快速眼动从副交感神经占优势转变为交感神经占优势，伴以呼吸频率加快使血液偏碱，而易使血管痉挛。冠状动脉的痉挛不仅发生于大的冠脉分支，也可发生于小的阻力性血管以及无粥样硬化病变的冠状动脉，当痉挛发生于大的运输血管时，短时间的痉挛仅引起心肌暂时缺血，长时间的痉挛若得不到缓解将引起心肌不可逆性损伤，乃至心肌梗死的发生。

(四) 血栓形成、斑块破裂与冠脉急堵

在血流动力学改变、应切率增加、湍流、痉挛以及斑块本身内在结构减弱发生溃破时，血液可进入斑块内形成内膜下血肿，使管腔进一步狭窄而造成冠脉的急堵。同时，斑块破裂后也可造成斑块处营养血管的出血进而使血肿增大导致急性堵塞。另外，斑块的破裂、反复出血又使斑块表面粗糙，易于血小板聚集导致血栓形成，这样也可造成冠脉的堵塞，这也得到了病理资料和冠脉造影及溶栓治疗结果的证实。在发生急性心肌梗死的4h之内，在梗死相关血管中90%有血栓堵塞，在以后的几天内可减少到50%～70%，这可能与部分血栓的自溶有关。有时由于侧支循环的存在，即使血管完全堵塞也不致于造成大面积的透壁性心梗。

上述血管中血栓的形成、冠脉痉挛、粥样硬化斑块破裂出血及内皮损伤，彼此之间都有关联，冠脉的急性堵塞是上述几种病理变化共同作用的结果。

三、心肌缺血对心肌代谢、心脏作功及电活动的影响

心肌缺血将影响心肌代谢、心脏作功及电生理活动等，这里对其具体影响加以探讨。

(一) 心肌缺血对心肌代谢的影响

在正常情况下，心脏能量的获得是通过对葡萄糖、脂肪酸等的有氧代谢供给的，几乎所有的高能磷酸化合物(ATP)都是在线粒体中由氧化代谢产生的，只有当心肌缺氧时糖酵解才成为ATP的主要来源，而且糖酵解产生的ATP远比有氧代谢产生的ATP少，并且缺血时因缺氧乳酸和丙酮酸不能进入三羧酸循环进行氧化，糖酵解又使乳酸产生增多，致使冠状静脉窦的乳酸含量增高，故冠状静脉窦的乳酸浓度测定可作为心肌缺血的代谢指标，缺氧糖酵解使乳酸浓度的增高，又可限制无氧糖酵解的进行，致使心肌能源产生减少，又可加重心肌缺血的损害，乳酸及其他酸性代谢产物的积聚，又可导致细胞酸中毒，从而对心肌细胞膜的通透性及心肌收缩力产生影响。

(二) 心肌缺血对心肌细胞离子转运及其心肌收缩性的影响

正常心肌细胞受激动而除极时，细胞质释出Ca2＋，促使肌动蛋白和肌浆球蛋白结合成为肌动球蛋白，而发生激动-收缩耦联，引起心肌的收缩，当心肌细胞缺血时，细胞膜对钠离子的通透性增高，钠离子在细胞内过多地潴留，而使细胞外高钾。同时由于心肌缺血、缺氧引起的细胞酸中毒造成H＋浓度增加，减少了Ca2＋从肌浆网的释放，并可妨碍Ca2＋与心肌肌动球蛋白的结合，从而使激动-收缩耦联不能正常进行，使心肌收缩功能障碍。另外，缺氧也使心肌松弛发生障碍，可能因减低了心肌高能磷酸化合物的储备，损伤了钙离子从肌原纤维进入肌浆网的摄取率，因而延长了收缩，从而使心室壁变得比较僵硬，心室顺应性降低，增加了充盈的阻力。

(三) 心肌缺血、心肌梗死时对血流动力学及左室功能的影响

当心肌缺血、缺氧时心肌的收缩和舒张功能都发生障碍。在心肌供血突然停止的几秒钟内，舒张功能降低，表现为－dp/dt减少，心室舒张末压升高，室壁顺应性降低，继之心室收缩功能恶化，＋dp/dt进行性不正常，进而停止局部心肌收缩。如缺血累及心肌范围较大，将降低心搏量、心排出量和左室射血分数，左室舒张末压和左房压增高，如果恢复血供，心肌的收缩功能和舒张功能可随之恢复。在缺血15～20min并持续延长至3～6h，不可逆心肌细胞损伤从心内膜下心肌逐渐向心外膜心肌扩展，并出现明显细胞膜损伤。有时冠状动脉暂时闭塞15min，虽不引起心肌坏死，但造成心功能障碍将持续1周以上，包括心肌收缩、舒张及高能磷酸键的储备及超微结构不正常，这种改变称之为心肌顿抑或心肌昏厥(stunning of myocardium)。当粥样硬化造成冠状动脉严重的狭窄，使心肌供血减少，造成心肌功能减退，并且持续存在与心肌血流减少相适应，当心肌缺血改善时，心功能可恢复正常。这种当心肌缺血时心肌处于低代谢状态，是心肌的一种自我保护机制，称之为心肌冬眠(hibernating myocardium)。心肌冬眠时，心肌结构本身无明显改变，只是心肌代谢维持在较低水平上，心肌功能是可以恢复的。心肌顿抑时，心肌虽未发生坏死，但发生了心肌结构、代谢和功能的改变，且需较长时间方能恢复，若反复遭受缺血打击，可积累作用，使顿抑心肌发展或坏死。持续长时间的供血中断，将导致心肌坏死，引起心肌梗死，心肌梗死时梗死区心肌的收缩功能障碍按其改变程度可分为收缩减弱、收缩丧失及反常的收缩期膨出三类，急性心肌梗死初期，梗死区心肌大多数有不同程度的收缩期膨出，使左室排血能力削弱，心搏量减少。梗死2～3天，梗死区心室壁由于水肿、细胞浸润等影响，逐渐变得较僵硬，使收缩期膨出减轻，心搏量有所改善，但室壁顺应性却降低，使左室舒张末压增高，严重时可引起肺水肿。

总的来说，当发生急性心肌梗死时，血流动力学可发生以下改变。

(1)心排血量及心搏量降低，射血分数与左室心搏工作指数也降低。

(2)左室舒张末压，肺毛细血管嵌顿压增高。

(3)体循环周围阻力增高。

临床上根据有无心力衰竭及其程度常以Killip分级法表示。

Ⅰ级：单纯心肌梗死，无明显心功能损害，无血流动力学改变，可有轻度左室充盈压增高或心搏量减少及心率增快，心排血量正常。

Ⅱ级：有轻至中度心力衰竭，体检可听到第三心音，并可在背部的肺下野闻及啰音，X线胸片上可有肺淤血表现，左室充盈压轻至中度增高，心排血量轻至中度降低。

Ⅲ级：指严重的心力衰竭并有肺水肿，左室充盈压显著增高，心排血量轻至中度降低，体循环周围血管阻力增高，血压可正常或降低。

Ⅳ级：指有心源性休克的患者，左心室充盈压轻至重度增高，心排血量重度降低，体循环阻力明显增高，动脉血压降低。

以上分级主要根据临床症状和体征，这种分级方法较简便、易行。另外，Forrester等根据有无肺淤血和血流动力学改变将急性心肌梗死分为四级。

Ⅰ级：无肺淤血又无周围灌注不足，心功能处于代偿状态，无心力衰竭的临床症状及体征，CI>2.2L/(min·m2)，PCWP≤2.4kPa。

Ⅱ级：有肺淤血，有肺啰音，无周围灌注不足症状，CI>2.2L/(min·m2)，PCWP>2.4kPa。

Ⅲ级：有周围灌注不足，末梢循环不良，临床表现为低血压，心率快，神经精神症状，紫绀、皮肤湿冷、少尿，无肺淤血，CI≤2.2/(min·m2)，PCWP≤2.4kPa。

Ⅳ级：有周围灌注不足又有肺淤血，CI≤2.2L/(min·m2)，PCWP>2.4kPa。

上述分型可用表1-1表示。

Forrester分型反映了心梗后血流动力学改变，对指导治疗具有重要意义。

(四) 心肌缺血对电生理的影响

心肌细胞的电活动受心肌细胞膜对离子的通透性、离子的浓度及Na＋-K＋-ATP泵的控制，当心肌缺血时，由于细胞膜的通透性改变，致使心肌细胞内钠离子积聚，而钾离子向细胞外漏出，致细胞外高钾，造成细胞膜在静止期处于部分除极化状态，而激动时又不能完全除极产生损伤电流。由于心内膜下心肌受心肌收缩压力的影响，最易引起心肌缺血，因而心内膜下心肌的电位在心室静止期较外层心肌高，而心肌除极后其电位又较外层低，因而心电图上表现为ST段压低及T波的倒置，当心肌缺血累及外层时，表现为ST段的抬高及T波振幅的增高。严重的心肌缺血，心肌可丧失除极与复极能力，出现暂时性Q波伴缺血性T波及ST段的改变，随着供血的恢复，R波再现，ST段及T波部分或完全恢复，当血管发生堵塞时，若局限于心内膜下时可出现无Q波的心肌梗死，若累及心室壁的2/3至全层则可出现Q波的心肌梗死，但有时小的透壁性梗死也可不出现Q波但有动态的ST-T改变。