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第二章 抗血栓药物概述
第一节 抗血栓药物的分类和作用特点
抗血栓药用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗，且以预防为主。临床主要用于急性心肌梗死、脑血栓、冠心病、房颤、动脉硬化等心脑血管疾病的治疗及预防，可降低再梗死率及死亡率；还用于防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成、外周闭塞性血管疾病、间歇性跛行、不稳定型心绞痛等的治疗。近年来在外科术后（如膝、髋关节置换手术和腹部手术）以及一些高凝状态患者的深层静脉血栓的预防显示出越来越重要的临床应用前景。
抗血栓药物主要通过干预机体参与生理性止血功能的各个环节，从而预防或清除血栓。预防血栓形成主要针对血小板和凝血酶环节，对已形成的血栓则通过激活和放大体内纤维蛋白溶解系统直接溶栓。按作用机制不同，抗血栓药物主要分为三大类：抗血小板药、抗凝血药和溶栓药。
抗血小板药物主要用于动脉血栓形成的一级和二级预防。抗凝血药主要用于预防和治疗各种静脉血栓栓塞疾病，包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。根据疾病的特点和血栓形成部位，有时根据疾病特点需要抗血小板药和抗凝血药联合应用。溶栓药能加速纤溶酶原的激活，促进纤维蛋白溶解，对已形成的血栓有溶解作用。各类药物的药效学和药代动力学特点，是临床药师在临床中开展相关监护工作的理论基础，本节将分别介绍各类药物的药理作用和药代动力学特点。
一、抗血小板药
血小板的黏附、激活和聚集在血栓形成过程中起到重要的作用。血小板可迅速黏附于血管创伤处，释放多种信号分子，如腺苷二磷酸（ADP），血栓素A2（TXA2），激活其表面受体促进凝血，进而彼此聚集形成坚实的血栓子。血小板还可为凝血过程提供反应平台而促进血栓形成，血小板在动脉血栓形成中起到“扳机”的作用，因此抑制血小板聚集可阻止动脉血栓和微血栓的形成。血小板平均循环周期约7～14天，如果血小板功能被不可逆抑制，需要大约10天才能恢复至正常水平。
抗血小板药物主要用于抗动脉血栓形成的一级和二级预防。临床上广泛用于卒中、急性心肌梗死（AMI）、急性冠脉综合征（ACS）、心绞痛、经皮冠脉介入治疗（PCI）、心脏手术中的抗血栓治疗、心血管和外周血管疾病、血栓形成失调的一级和二级预防。但目前的抗血小板药物仍存在一些问题，如出血风险增加、药物抵抗和外科手术前停药等，是药物治疗时需要重点考虑的问题。
根据血小板的机制（图2-1），已上市的抗血小板药物主要有血小板TXA2合成抑制剂、ADP受体抑制剂、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GP Ⅱb/Ⅲa）受体抑制剂和磷酸二酯酶抑制剂。
图2-1 抗血小板药物作用机制图
AA：花生四烯酸，COX1：环氧酶1，TXA2：血栓素A2，ADP：腺苷二磷酸，5-HT：5-羟色氨，P2Y：P2Y嘌呤受体，GP Ⅱb/Ⅲa：糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，TP受体：血栓素前列环素受体，PAR：蛋白酶激活受体，PDE：磷酸二酯酶。
（一）血栓素A2抑制剂
血栓素A2抑制剂的经典代表药物有阿司匹林。阿司匹林临床上用于抗血栓已有50余年，也是第一个应用于临床的抗血栓药物。超过100项临床试验表明阿司匹林可降低高危患者15%心血管死亡事件，30%非致死性心血管事件。再加上价格低廉，疗效明确，阿司匹林已成为应用最广泛的一线抗血小板药物。另外对于急性冠脉综合征（ACS）和经皮冠脉介入治疗（PCI）的患者，阿司匹林和氯吡格雷双联使用已成为抗血小板治疗标准方案。
1.药效学特点
阿司匹林通过乙酰化环氧酶的丝氨酸残基，阻止底物分子靠近酶结合位点，抑制环氧酶活性。有研究表明，低剂量阿司匹林（75～150mg）就能最大程度地、不可逆地抑制环氧酶-1（COX-1），减少TXA2的形成，从而抑制血小板的聚集，发挥抗血小板的作用。而且，由于血小板不能再次合成COX-1，所以阿司匹林对血小板的抑制作用持续整个血小板生命周期（约10天）。阿司匹林结构式见图2-2。
图2-2 阿司匹林结构式
2.药动学特点
阿司匹林的口服推荐剂量为50～325mg。口服后在胃和小肠上端迅速吸收，0.8小时吸收完全，食物延缓阿司匹林的吸收，延长到5.6小时才能完全吸收。阿司匹林首过效应强，在胃肠道、肝脏和血液内迅速被代谢为水杨酸，并以水杨酸的形式经肾排泄。阿司匹林蛋白结合率低，而其代谢产物水杨酸蛋白结合率却高达90%。两者都可以和血浆蛋白紧密结合并迅速分布于身体各组织。水杨酸能进入乳汁和通过胎盘，分娩前短期服用高剂量阿司匹林可导致胎儿颅内出血，尤其是早产儿。因此所有含有阿司匹林的药物禁用于妊娠最后3个月的妇女，除非在正确的临床专家建议和严密监测下极有限的应用于心血管和产科。
普通剂型血药浓度达峰时间（ t max）约30～40分钟，肠溶片 t max约3～4小时，60分钟内开始不可逆地抑制血小板功能，剂量与疗效没有相关性，而且胃肠道毒性随着剂量增加显著增加。
3.其他
大型荟萃分析结果表明“阿司匹林抵抗”现象发生率达25%，因此一定程度限制了阿司匹林的临床应用。“阿司匹林抵抗”是指阿司匹林对血小板聚集没有抑制作用，其发生机制尚不明确，可能有以下原因导致：依从性差、剂量不合适、病理性炎症状态、合并用药、基因多态性、血小板更新率加快等。目前，只能通过加大阿司匹林剂量来抵消。“阿司匹林抵抗”现象正得到临床的广泛关注，越来越多的研究者开始对这一现象的发生机制进行研究，临床药师也可以把其作为临床研究的关注点，从药物代谢行为、药物代谢基因多态性、受体基因多态性等多个方面探讨机制，从阿司匹林抵抗患者药物的选择方面入手，为患者提供更加个体化的药学服务。
（二）ADP受体抑制剂
血小板表面有两种ADP受体：P2Y 1受体和P2Y 12受体，两者均能促进血小板聚集。不同的是，P2Y 1受体能引起血小板形态改变，而P2Y 12受体则降低环腺苷一磷酸水平，促进血小板分泌TXA2。ADP受体抑制剂按作用特点可分为不可逆的ADP受体抑制剂和可逆的ADP受体抑制剂。
1.不可逆ADP受体抑制剂
现已上市的不可逆ADP受体抑制剂都含有噻吩并吡啶类结构，性质上属于前药，须在体内经肝脏代谢成活性代谢产物，才可和血小板ADP受体不可逆的结合，进而发挥抑制血小板聚集的作用。此类药物作用时间与血小板的平均寿命（7～10日）相关，故停药之后，对血小板聚集的抑制作用尚可持续数日。不可逆ADP受体抑制剂结构式见图2-3。
图2-3 不可逆ADP受体抑制剂结构式
（1）噻氯匹定（Ticlopidine） 1）药效学特点：
作为被美国FDA批准上市（1991年）的第一个ADP受体抑制剂，噻氯匹定可强烈、持久地抑制ADP诱导的血小板Ⅰ、Ⅱ期聚集。现已逐步被氯吡格雷取代。按推荐剂量给药，1.2～5天达有效治疗浓度，8～11天后抗血小板效应最大，抑制约60%～70%血小板聚集。药效作用不与血药浓度相关，血药峰值与其最大效应间有24～48小时延迟。
2）药动学特点：
噻氯匹定在肝脏经两步代谢生成活性代谢产物，已被鉴定的代谢产物有13种，其中，2-酮衍生物能抑制P2Y 12受体，发挥抗血小板作用。60%代谢产物经肾排泄；23%药物经粪便排泄，其中2/3亦是代谢产物。
口服剂型的推荐剂量为250mg，一天两次，口服，约80%～90%药物被吸收，进餐时服用，生物利用度提高20%，蛋白结合率约98%。老年人的最大血药浓度（ C max）和药时曲线下面积（ AUC）是年轻人的两倍。不同剂量噻氯匹定血药浓度达峰值（ t max）相近，其他药代参数略有不同。所以在临床使用时注意食物对该药物的影响，密切关注老年患者用药后的不良反应，用药剂量可适当减少。
（2）氯吡格雷（Clopidogrel） 1）药效学特点：
氯吡格雷于1997年经FDA批准用于预防急性冠脉综合征患者PCI时动脉粥样硬化的形成。由于疗效和安全性均优于噻氯匹定，临床上已取代噻氯匹定。单次口服75mg，2小时后开始起效，3～7天达最大效应；加大负荷剂量能快速达到最大效应，300～400mg负荷剂量给药2～5小时就可达到最大抗血小板效应。多次给药4～7天后药物效应稳定，抑制约40%～60%ADP诱导的血小板聚集功能。“氯吡格雷抵抗”发生率和阿司匹林相似，接近1/3。氯吡格雷个体间的药效差异大，推荐给药后进行ADP诱导的血小板聚集试验，以确认氯吡格雷是否起效。
2）药动学特点：
片剂，口服，生物利用度约50%，肠道P-糖蛋白（P-gp）限制氯吡格雷的吸收，食物和抑酸剂不影响其生物利用度。约85%被肠道吸收的药物经肠道酯酶水解成羧酸盐衍生物，无药理活性；另15%在肝脏经两步氧化最终生成活性硫醇衍生物R-130964，能迅速、不可逆地和P2Y12受体结合，从而抑制血小板聚集，发挥抗血小板作用。涉及的肝CYP450酶包括CYP2C19、CYP3A4/5、CYP2C9、CYPP1A2和CYP2B6。目前，有研究表明对氧磷酶-1（PON-1）也能催化氯吡格雷在肝中的第二步氧化反应。原形药物和活性代谢产物R-130964的蛋白结合率分别为98%和94%。50～150mg剂量范围内主要循环代谢产物呈线性动力学特征。在临床中需注意其他合并用药对肝药酶的影响，理论上，影响上述代谢酶的药物均可能对氯吡格雷的药动学行为产生影响，所以用药过程中应加强监护，及时调整用药剂量，积极预防不良反应的发生。肝功能损害患者不需调整给药剂量，在中重度肾功能损伤患者中的抗血小板效应比在肾功能正常患者中低约25%。
（3）普拉格雷（Prasugrel） 1）药效学特点：
于2009年被FDA批准用于预防急性冠脉综合征患者PCI时动脉粥样硬化的形成。临床试验表明，和氯吡格雷相比，普拉格雷显著降低致死或非致死心血管事件发生率，尤其是对高危患者，如ST段抬高急性心肌梗死（STEMI）和糖尿病患者的抗血栓疗效更明确。实验室研究表明对氯吡格雷抵抗患者，普拉格雷治疗亦可达到理想的血小板聚集抑制。60mg负荷剂量给药，0.5小时起效，1小时血小板聚集抑制率约50%，最大抑制水平能达到80%，每天10mg维持剂量，3～5天抑制作用达稳态，平均抑制水平约为70%。单次口服60mg普拉格雷比口服300mg或600mg负荷剂量的氯吡格雷起效更迅速，抗血小板作用更强，最大抑制率分别为78.8%±9.2%和35.0%±24.5%，抑制作用稳定，个体间变异小。但其出血风险较高，FDA给出黑框警告。实验室研究表明对氯吡格雷抵抗患者，普拉格雷治疗亦可达到理想的血小板聚集抑制。
2）药动学特点：
吸收迅速、完全，生物利用度大于79%，在肠道酯酶的作用下水解为无活性的中间代谢产物R-95913，然后经肠CYP3A和CYP2C9氧化生成活性代谢产物R-138727；最后在肝脏经CYP3A和CYP2B6一步代谢生成相应活性代谢产物，使P2Y12受体配基结合位点形成二硫键，抑制ADP受体诱导的血小板聚集。普拉格雷在体内迅速代谢且对肝CYP450酶依赖度低，可与肝药酶抑制剂或诱导剂同时服用。
口服，推荐负荷剂量60mg，维持剂量10mg每天。在2.5～75mg剂量范围内，无论是单剂量还是多剂量给药，普拉格雷在健康成年人体内均呈线性药动学特征。
2.可逆的ADP受体抑制剂
替格瑞洛（Ticagrelor）：2011年经FDA批准用于治疗急性冠脉综合征，能非竞争性地和P2Y 12受体结合，直接、可逆地抑制血小板P2Y 12受体。与其他ADP受体抑制剂不同的是，替格瑞洛的原药和代谢产物均有抗血小板活性。替格瑞洛结构式见图2-4。
图2-4 替格瑞洛结构式
1）药效学特点：
服用推荐剂量替格瑞洛，2小时达平均血小板抑制水平，活性代谢产物在2～4小时达效应峰值。有研究甚至报道，给药后0.5小时出现明显血小板抑制作用，1小时达最大效应，抑制率达80%。和氯吡格雷相比，替格瑞洛起效快，平均达最大效应时间为5.8小时；抗血小板作用强，2小时血小板抑制率分别为88%和38%，最大血小板抑制率分别为93%和58%，药物效应-时间曲线下面积分别为659和275；出血风险相当（11.2%vs11.6%，P=0.43），克服了“氯吡格雷抵抗”现象。和普拉格雷相比，抗血小板作用相似，但出血风险较普拉格雷低。停药后，抗血小板效应在3～5天抵消，而氯吡格雷和普拉格雷则需要5～7天。
2）药动学特点：
片剂，口服，推荐负荷剂量180mg，维持剂量每天90mg。吸收迅速，生物利用度约36%，高脂饮食使替格瑞洛 AUC提高21%，代谢产物 C max降低22%，但目前认为这种改变没有临床意义。放射性标记试验表明，替格瑞洛主要经肝脏CYP3A4/5酶代谢形成活性代谢产物AR-C124910XX，其暴露水平是替格瑞洛暴露水平的30%～40%。替格瑞洛及其活性代谢产物是弱的P-gp底物和抑制剂。58%经粪便排泄，27%经尿液排泄。
3）坎格瑞洛（Cangrelor）：
首个速效、强效、可逆性静脉P2Y 12受体拮抗剂。有Ⅲ期临床研究结果显示，坎格瑞洛在经皮冠状动脉介入（PCI）期间的疗效优于氯吡格雷，前者可使死亡、心肌梗死（MI）、缺血事件和支架内血栓形成的发生率显著降低22%，并且不增加出血风险。此外，坎格瑞洛在治疗上也具有灵活性，能降低各种PCI围手术期并发症风险。坎格瑞洛的结构式见图2-5。
图2-5 坎格瑞洛结构式
4）药效学特点：
静脉滴注坎格瑞洛，对血小板的抑制强度在0.1～4μg/ （kg·min）范围内呈剂量依赖性，血小板抑制率达80%。起效快，给药后数分钟即可起效，30分钟内抑制作用达稳态。停药后，血小板功能恢复快，在60～90分钟内恢复至基线水平。
5）药动学特点：
给药后数分钟血药浓度即可达稳态，不需经过肝脏或其他组织的代谢，能直接发挥抗血小板作用。坎格瑞洛经外核苷酸酶迅速代谢失活，血浆半衰期较短，约2～5分钟。
（三）GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂
GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂一方面通过抑制血小板相互聚集的最后通路，即纤维蛋白酶原、血管性血友病因子（vWF）和GPⅡb/Ⅲa受体的结合，另一方面通过抑制凝血酶原和GPⅡb/Ⅲa受体结合，减少凝血酶的生成而产生抗凝作用。已上市的GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂有三种：阿昔单抗，依替巴肽和替罗非班。中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组和中华心血管病杂志编辑委员会在2012年建议：高危缺血风险的患者实施PCI时使用替罗非班，ST段抬高急性心肌梗死（STEMI）患者PCI术前可选择使用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂。然而，临床研究的结果对PCI患者早期应用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂能否获益仍存在争议，随着其他抗血栓药物如氯吡格雷、比伐卢定、普拉格雷和依诺肝素的广泛使用，GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂的使用将减少。
1.阿昔单抗（Abciximab） 1）药效学特点：
1993年经FDA批准用于进行PCI患者预防血栓时的辅助用药。该药为单克隆抗体7E3的人源化Fab片段，分子量48kDa，能非特异性地与GPⅡb/Ⅲa受体和其他整合素，不可逆结合，与GPⅡb/Ⅲa受体的亲和力高，解离速率常数 K d为5nmol/L。当血小板表面可利用GPⅡb/Ⅲa受体数目降到50%时，就出现明显血小板聚集抑制现象，而负荷剂量阿昔单抗能阻断80% 的GPⅡb/Ⅲa受体功能，仅轻微影响出血时间。阿昔单抗从GPⅡb/Ⅲa受体上解离慢，且能在受体间相互转移，因此药效持续时间远长于其半衰期，停药后12～24小时血小板功能恢复正常。按推荐剂量给药，2小时后80%GPⅡb/Ⅲa受体被阻断，24小时后降为50%，相应血小板抑制率分别为73%和27%。另有研究比较了阿昔单抗在正常人和血管成形术患者体内的药效学特点，健康人体内稳态清除率为（183±72）ml/min，患者体内清除率为（405±240）ml/min，为达到同样抗血小板效果，患者体内暴露量是正常人的2倍。
2）药动学特点：
先以0.25mg/kg负荷剂量静注，随后立即降至0.125μg/kg/min静脉滴注，最大滴注速率不得超过10μg/min。负荷剂量给药后，阿昔单抗在体内的药动学过程符合两房室模型，游离药物浓度迅速降低，α相半衰期（ t 1/2α）为26分钟，2小时后血浆游离药物小于4%。约有65%药物和血小板结合，结合药物消除慢。阿昔单抗主要经网状内皮系统代谢，代谢产物的β相半衰期（ t 1/2β）约7小时，甚至在给药后15天仍能在体内检测到。
2.依替巴肽（Eptifibatide） 1）药效学特点：
1993年经FDA批准用于ACS和PCI患者。该药为人工合成的环状七肽，含赖氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（KGD）结构，分子量小于1kDa，属于可逆的、高度特异性的竞争性GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂，不与其他整合素结合，和GPⅡb/Ⅲa受体的亲和力低于阿昔单抗，解离速率常数 K d为120nmol/L，解离迅速，起效时间快，持续时间短。对血小板的抑制呈剂量依赖性，停药后4小时50%血小板恢复聚集。钙离子浓度对依替巴肽的血小板聚集抑制作用影响较大，体外实验表明，当血浆用钙离子螯合剂抗凝时，依替巴肽 IC 50是不用含钙离子的抗凝剂时的1/4。
2）药动学特点：
以180～250μg/kg负荷剂量静注，随后以1.0～2.0μg/kg/min速度静滴，在此剂量范围内呈线性药代动力学特征。血浆蛋白结合率25%，其余75%的药物有药理活性，主要以原形经肾排泄。采用 14C标记的依替巴肽研究其排泄特征，72小时内共检测到73%的总标记药物，其中98%经尿液，1.5%经粪便，0.8%经呼吸排泄，24小时内经尿液排泄的排泄物中，34%为原形药物，19%为脱酰胺基的代谢产物，13%为其他极性更大的代谢产物。中度和重度肾功能损害（肌酐清除率CrCl＜50ml/min）的患者用药后，清除率降低50%，稳态血药浓度（ C ss）是正常人两倍，出血风险增加。
3.替罗非班（Tirofiban） 1）药效学特点：
目前国内唯一上市的GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂，属于含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的非肽类酪氨酸衍生物，分子量小于1kDa，能特异性的和GPⅡb/Ⅲa受体可逆的结合，竞争性抑制纤维蛋白原依赖性的血小板聚集。替罗非班和GPⅡb/Ⅲa受体的亲和力介于阿昔单抗和依替巴肽之间， K d为15nmol/L。抗血小板效应和血药浓度平行，血药浓度在5～10μg/L内，效应达饱和状态， IC 50为66±8nmol/L。以0.05～0.4μg/kg/min静脉滴注1小时，出血时间呈剂量依赖性延长，但停药后3小时基本恢复正常。以0.4μg/kg/min静脉滴注，分别在0.5小时和1小时对胶原蛋白诱导的血小板聚集和ADP诱导的血小板聚集达最大抑制效应。
2）药动学特点：
0.1～0.4μg/kg/min静脉滴注，在体内呈线性动力学特征。进入血液循环后，65%与血浆蛋白结合，在较大剂量范围内血浆蛋白结合率和剂量无关。65%经肾排泄，25%经粪便排泄，其中大部分是原形药物。清除率不受性别、种族和轻中度肝功能影响，肌酐清除率小于30ml/min时，半衰期延长3倍，因此出血风险增加，静脉滴注速率应减半。
（四）磷酸二酯酶抑制剂
cAMP和cGMP能抑制血小板内促进血小板聚集的信号通路，而磷酸二酯酶（PDEs）催化cAMP和cGMP生成无活性的AMP和GMP，减少细胞内cAMP 和cGMP水平。已知PDEs有60多种亚型，和血小板聚集有关的PDEs有PDE2，PDE3和PDE5。磷酸二酯酶抑制剂能抑制PDEs的催化作用而抵抗血小板聚集。常见的磷脂酶抑制剂类抗血小板药物有双嘧达莫和西洛他唑。结构式见图2-6。下面将分别介绍：
图2-6 磷酸二酯酶抑制剂结构式
1.双嘧达莫（Dipyridamole） 1）药效学特点：
1961年经FDA批准用于预防心瓣膜置换术后血栓并发症的辅助治疗。该药通过多种途径影响血小板功能，抑制红细胞再摄取腺苷酸；抑制血小板内PDE3和PDE5，促使血小板间cAMP或cGMP增加；作为抗氧剂，清扫氧自由基，增强环加氧酶的活性，增加前列环素的生物合成，抑制血小板聚集，兼具舒张血管的功效。口服75mg，多次给药的第三天对血小板腺苷酸再摄取抑制率达81.5%±6.7%，最大抑制率约91.5%±3.5%；口服200mg，一天两次，多次给药的第三天对血小板腺苷酸再摄取抑制率达77.8%±11.9%，最大抑制率达86.6%±6.2%。双嘧达莫不影响血栓素合成，多次给药未见累积的血小板聚集抑制作用。
2）药动学特点：
20mg静脉注射给药后，在体内呈三指数消除。口服吸收变异大，系统变异为52%±23%，平均生物利用度53.7%。有肝肠循环，在肝脏和葡糖醛酸结合后经胆汁排泄。
2.西洛他唑（Cilostazol） 1）药效学特点：
1999年经FDA批准用于治疗慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、冷感及间歇性跛行等缺血性症状。亚洲国家也用此药预防脑卒中。该药可强效选择性抑制环核苷磷酸二酯酶3（PDE3），对血小板上PDE3的 IC 50为0.2μmol/L；抑制平滑肌细胞上的PDE3，发挥舒张血管作用；抑制腺苷酸再摄取和抗有丝分裂的作用；抑制胶原蛋白、ADP、花生四烯酸和腺苷酸诱导的血小板聚集， IC 50为3.6～15.0μmol/L；抑制P-蛋白表达、血栓素B 2生成、血小板因子4（PF4）和血小板生长因子释放。在体外，抑制压力诱导的血小板激活， IC 50 为15.0μmol/L。口服100mg该药物，在6到8小时对血小板聚集的抑制作用达最大，为31.14%±3.95%，24～48小时后血小板功能恢复至基线水平。
2）药动学特点：
口服，100mg维持剂量，一天两次。在体内药动学呈现二房室模型，吸收迅速，多次给药4天后血药浓度达稳态，累积系数为1.7。西洛他唑广泛分布于机体各组织；清除率远低于肝血流量，属于低抽提比药物。该药在体内主要经CYP3A4/5代谢，少量经CYP2C19代谢，主要代谢产物为3，4-二氢-西洛他唑和4-顺羟基-西洛他唑，两个代谢产物均有药理活性，其 AUC分别为西洛他唑 AUC的11.7%和9.1%，主要经尿液排泄，尿液中未检测到原形药物。中老年人一天两次口服100mg该药，药动学性质没有年龄和性别差异。成年人一天两次口服100mg该药，原药和代谢产物药动学参数见表2-1。CYP3A5和CYP2C19的多态性可以解释西洛他唑个体间代谢的变异。
表2-1 西洛他唑及其主要代谢产物稳态时药动学参数
注：口服西洛他唑100mg bid
二、抗凝血药
体内凝血过程涉及一系列酶原激活的过程，凝血一旦开始，各个凝血因子便层层激活，将可溶纤维蛋白原转变成不溶的纤维蛋白。其中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成需要维生素K的参与，称为维生素K依赖的凝血因子。凝血过程可分为三个基本步骤：凝血酶原复合物的形成，凝血酶原的激活和纤维蛋白的生成。抑制体内凝血过程的任何环节都可以发挥抗凝血作用。
根据作用机理抗凝药分为：间接凝血酶抑制剂，直接凝血酶抑制剂和维生素K拮抗剂，作用于体内凝血过程的各个环节。传统的抗凝血药有肝素、低分子量肝素、华法林等，不良反应多，个体差异大，药代药效性质复杂，常需实验室监测。新型抗凝血药，如利伐沙班、阿哌沙班和达比加群等克服了传统抗凝血药的不足，具有起效快，不良反应少，个体差异小，量-效关系可预测，药物、食物相互作用少的优点。主要用于预防和治疗各种静脉血栓栓塞疾病，包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。
大规模临床试验证据显示，抗凝治疗可阻止血栓的蔓延和复发，并进一步降低卒中、PE等的发生率和死亡率。因此，抗凝治疗已成为目前临床预防和治疗血栓栓塞性疾病的核心和基础，而抗凝药物的研发也始终是新药研发的热点。
图2-7 抗凝血药作用机制图
（一）间接凝血酶抑制剂
间接凝血酶抑制剂与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）结合，增强ATⅢ对凝血酶和因子Ⅹa的抑制强度，从而发挥抗凝作用。此类药物有普通肝素、低分子肝素和因子Ⅹa抑制剂。
1.普通肝素（unfractionatedheparin） （1）特点：
1938年开始用于深静脉血栓治疗，随后广泛应用于各种血栓栓塞的治疗。属于黏多糖硫酸酯结构，分子量从3000～30000Da不等，平均分子量15000Da，大约45个糖单位，结构式见图2-8。肝素首先通过非特异性的电荷效应与凝血酶结合，然后结构中的戊糖片段特异性的与游离的ATⅢ结合，形成肝素-凝血酶-ATⅢ复合物，将ATⅢ对凝血酶和因子Ⅹa的抑制作用增强100～1000倍。具体作用机制见表2-2。
图2-8 普通肝素
（2）药效学特点：
普通肝素起效很快，但是需要注射或输注；个体差异大，治疗窗窄，有发生肝素诱导的血小板减少症（HIT）的风险（发生率约为3%），并需要进行血小板监测。长期应用还有导致骨质疏松的风险。
（3）药动学特点：
口服不吸收，需胃肠外给药，常静注或肌注。放射性标记试验结果显示肝素以非酶水解的无机硫酸盐形式结合在血管间隙，广泛分布于细胞外液和体液。肝素通过两种不同机制从血浆消除，快速饱和机制和慢速非饱和机制。饱和机制是指肝素结合网状内皮系统的内皮细胞和巨噬细胞消除，非饱和机制是指通过肾消除，两种消除途径的比例与肝素给药途径和肝素分子量大小有关，通常低剂量时要通过饱和途径消除，高剂量时非饱和途径占优势，治疗量肝素常通过快速的饱和机制被消除，因此可用于任何程度肾损伤患者。大量肝素分子进入血液后和血浆蛋白结合，和ATⅢ结合的相对较少，降低了肝素的抗凝作用，同时肝素还非特异性的与内皮细胞和巨噬细胞结合，导致血药浓度变异大，也增加了疗效的变异性。量-效关系不可预测，需要实验室监测，活化部分凝血酶原时间（APTT）目标值为1.5～2.5秒。轻度过量时，停药即可；重度过量时，除停药外，还需注射肝素特效解毒剂-鱼精蛋白。每1mg鱼精蛋白可中和100U的肝素钠。
表2-2 普通肝素作用特点
2.低分子量肝素（LMWH） （1）特点：
低分子量肝素从1986年开始用于血液透析抗凝治疗，1987年以后广泛应用于血栓栓塞性疾病的治疗。该药来源于肝素分子的化学或酶解聚反应，分子量从2000～9000Da不等，平均分子量为4000～5000Da，大约15个糖单位。与肝素分子相比，低分子量肝素分子量小，不能同时结合ATⅢ和凝血酶，灭活凝血酶的能力降低，但不影响其灭活因子Ⅹa的能力。通常肝素分子抗Ⅹa/Ⅱa比值为1∶1，商品化的低分子量肝素依据分子量大小抗Ⅹa/Ⅱa比值为2∶1到4∶1。
表2-3 低分子量肝素与普通肝素相比的作用特点
（2）药效学特点：
平均血浆最大抗Ⅹa活性出现在3～5小时，抗Ⅹa活性 t 1/2为4.5～7小时，作用持续时间大于24小时。有研究报道，静脉注射后抗Ⅹa活性 t max为3～10min，肌注后抗Ⅹa t max为1～3小时， C max为0.11～0.29IU/ml。低分子量肝素起效快，不良反应较少，量-效关系可预测，不需要实验室监测。可替代肝素治疗VTE，减少DVT和注射部位疼痛发生率，出血风险和肝素相当，也可替代肝素用于治疗不能监测APTT的急性VTE。过量时易出血，应检查血小板计数和其他凝血指标，轻度出血时应减量或推迟使用，一般不需特殊处理。一旦出现严重过量，应立即注射鱼精蛋白。
（3）药动学特点：
推荐剂量下的低分子肝素表现为线性药动学特性。药动学特性优于肝素，皮下注射生物利用度大于90%。血浆蛋白结合率、巨噬细胞和内皮细胞结合率降低，半衰期延长。主要以非饱和机制从肾排泄，肾功能衰竭患者半衰期延长，肾衰患者慎用。
常用的低分子量肝素有贝米肝素（Bemiparin），达肝素（Dalteparin），达那肝素（Danaparoid sodium），依诺肝素（Enoxaparin sodium），那曲肝素（Nadroparin calcium）和亭扎肝素（Tinzaparin）。需要根据公斤体重给药。
3.因子Ⅹa抑制剂
直接或间接的抑制因子Ⅹa的活性，对凝血酶的抑制影响极小。结构式见图2-9。
（1）磺达肝癸钠（Fondaparinux） 1）药效学特点：
2001年经FDA批准用于进行下肢重大骨科手术和ST段抬高心肌梗死患者。其结构上属于戊多糖类似物，相对分子质量1728Da，能特异性与抗凝血酶结合，改变抗凝血酶的空间构象，增强抗凝血酶对因子Ⅹa的抑制强度，抗Ⅹa的强度是肝素和低分子量肝素的7倍。由于分子量小，不能同时结合ATⅢ和凝血酶，所以不影响ATⅢ对凝血酶的抑制强度。治疗效果优于依诺肝素，VTE发生率减少55.2%，出血风险略高于依诺肝素，但没有致死性出血事件发生；其量-效关系可预测，不需要实验室监测；磺达肝癸钠对PF4亲和力小，且不与HIT抗体产生交叉反应；轻中度肝功能损害对磺达肝癸钠药效影响不大，但出血风险有所增加。使用磺达肝癸钠患者应定期评估肾功能状态，一旦发生重度肾功能损害立即停药。
2）药动学特点：
皮下注射，治疗量范围呈线性药代动力学特征，吸收迅速完全，生物利用度达100%，蛋白结合率大于97%。多次给药3～4天达稳态， C max和 AUC累积系数约为1.3。2.5mg肌注后，成人 t 1/2约17小时，老年人 t 1/2为21小时，80%以原形经肾排泄。
（2）利伐沙班（rivaroxaban） 1）药效学特点：
是第一个被FDA批准的口服因子Ⅹa抑制剂，用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中和血栓形成，预防和治疗深静脉血栓形成和肺栓塞，预防骨科术后深静脉血栓形成；对房颤的治疗效果和华法林相似，对骨科术后深静脉血栓预防的治疗作用优于依诺肝素，且出血风险相当。分子量436Da，能特异性的、直接的、可逆的和游离或结合的因子Ⅹ a结合，抑制内源性和外源性凝血途径。在分子水平上利伐沙班通过氯噻吩和吗啉酮基团连接到因子Ⅹ a分子中央的 
唑烷酮环，从而抑制因子Ⅹ a的活性，解离速率常数为0.4nmol/L，在体内抑制内源性因子Ⅹa的生成， IC 50为21nmol/L，凝血酶原时间（PT）和APTT延长两倍所需浓度分别为230nmol/L和690nmol/L。量-效关系可预测，不需实验室监测。
唑烷酮环，从而抑制因子Ⅹ a的活性，解离速率常数为0.4nmol/L，在体内抑制内源性因子Ⅹa的生成， IC 50为21nmol/L，凝血酶原时间（PT）和APTT延长两倍所需浓度分别为230nmol/L和690nmol/L。量-效关系可预测，不需实验室监测。
图2-9 因子Ⅹa抑制剂
2）药动学特点：
治疗量的利伐沙班体内过程呈线性动力学特征，口服给药，吸收迅速，生物利用度80%～100%， t max为2～4小时，和食物同服 t max增加至4小时， C max和 AUC增加30%～40%；当体重小于50kg时， C max增加24%。主要经肝CYP3A4/5、CYP2C8和CYP2J2和CYP非依赖性途径代谢，和强CYP3A4/5、 CYP2J2和P-gp抑制剂或诱导剂有相互作用，应避免合并用药；血浆蛋白结合率大约为92%～95%，在各组织没有蓄积； t 1/2为5～9小时，老年人可长达11～13小时。66%经肾排泄，其余以原形经粪便排泄，在尿液排泄物中，有30%～40%是经肾小管和集合管直接分泌的原形药物，另外60%～70%是代谢产物。轻、中和重度肾功能损伤者，其 AUC分别是正常人的1.4、1.5和1.6倍，中度肝功能损伤者 AUC增加2倍。
（3）阿哌沙班（apixaban） 1）药效学特点：
2012年12月被FDA批准的口服因子Ⅹa抑制剂，用于降低非瓣膜性房颤患者血栓形成和脑卒中发生的风险。有试验表明阿哌沙班疗效优于阿司匹林、华法林和依诺肝素，且出血风险较低。结构属于吡唑类衍生物，分子量460Da，作用机理和利伐沙班相似，作用于游离或结合型因子Ⅹa，在体外对因子Ⅹa抑制作用强于利伐沙班，解离速率常数为0.08nmol/L。量-效关系可预测，不需实验室监测，性别、年龄、体重、食物和种族对阿哌沙班药动学行为的影响没有临床意义。
2）药动学特点：
口服，推荐剂量为5mg，一天两次。吸收迅速，生物利用度约50%，食物不影响吸收，蛋白结合率约87%，经多种途径消除，约50%以原形经粪便消除，25%经肾排泄，另有25%经肝CYP3A4/5代谢消除。轻中度肝肾功能损伤不影响阿哌沙班的疗效。多次给药，3天后达稳态水平， C max和 AUC略有增加。阿哌沙班是P-gp和CYP3A4/5的底物，中效CYP3A4抑制剂或诱导剂对阿哌沙班药动学行为影响不大，和强CYP3A4/5和P-gp抑制剂或诱导剂合用，药动学性质改变，如和萘普生合用，阿哌沙班 C max和
AUC分别为单用时的1.5和1.6倍，应避免合并用药。
（二）直接凝血酶抑制剂
直接凝血酶抑制剂可直接与凝血酶结合，抑制凝血酶的催化活性，抑制纤维蛋白原向纤维蛋白的转化。此类药物对游离凝血酶和结合凝血酶活性均有抑制作用。不与血浆蛋白结合，量-效关系易于预测。不和PF4和vWF结合，可用于治疗伴随血小板减少症（HIT）的患者。临床常用的直接凝血酶抑制剂包括水蛭素（Hirudin）、比伐卢定（Bivalirudin）、阿加曲班（Argatroban）和达比加群酯（Dabigatranetexilate）。
1.水蛭素（Hirudin） （1）药效学特点：
水蛭素是从水蛭唾液中提取并纯化的含65个氨基酸的多肽，是特异性和高效性的凝血酶抑制剂。抗凝效果和血药浓度相关，肌注600ATU/kg，给药后1～3小时APTT高于正常值。另有两种基因重组水蛭素，来匹卢定（Lepirudin）和地西卢定（Desirudin），基因序列与天然水蛭素相似，仅在63位酪氨酸残基去硫酸化。分子结构中的球状氨基末端和凝血酶活性中心结合，羧基末端和外部位点结合，形成1∶1的不可逆化合物。来匹卢定常用于治疗血栓形成并发HIT，地西卢定用于外科整形术后预防血栓形成，不需实验室监测。
（2）药动学特点：
天然水蛭素静脉注射后在体内药动学行为符合开放的二房室模型，分布容积接近机体细胞外液体积；皮下注射后吸收迅速，生物利用度约85%， C max呈剂量依赖性，56%以活性代谢产物形式经肾排泄。48%来匹卢定经尿液排泄，消除半衰期约1.3小时。
2.比伐卢定（Bivalirudin） （1）药效学特点：
2000年经FDA批准用于常用于预防和治疗不稳定心绞痛进行经皮冠状动脉成形术（PTCA）、MI和HIT需进行PCI的患者。该药为水蛭素的类似物，含20个氨基酸的人工合成多肽，是特异性和高效性的凝血酶抑制剂。与肝素相比，其疗效相似，但安全性更高，出血发生率明显低于肝素（3.8%，9.8%）。需实验室监测，APTT范围控制在基线的1.5～2.5倍。
（2）药动学特点：
静脉滴注比伐卢定2.5mg/（kg·h），在体内呈线性动力学特征，不和血浆蛋白结合，20%以原形经肾排泄，肾清除率和性别、剂量无关，其余通过蛋白水解消除。中度或重度肾功能损伤患者血浆清除率降低20%，严重肾功能损伤患者 t 1/2为1小时，透析患者 t 1/2为3.5小时。
3.阿加曲班（Argatroban） （1）药效学特点：
2000年经FDA批准用于对慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎-闭塞性动脉硬化症）患者的四肢溃疡、静息痛及冷感等的改善；用于预防、治疗HIT和PCI时的抗凝，尤其是对肾功能损害伴HIT的患者疗效好。竞争性抑制凝血酶的小分子多肽，分子量526Da，结构式见图2-10。可逆的和凝血酶活性中心位点结合，与凝血酶的解离速率常数为0.04μmol/L，进一步抑制凝血级联反应，量效关系可预测，需实验室监控，APTT范围控制在基线的1.5～3倍。
（2）药动学特点：
经肝CYP3A4/5代谢， t 1/2为45分钟，肝功能损害时， t 1/2延长至2.5小时，需进行剂量调整。主要经粪便排泄，另有16%以原形经肾排泄。药动学行为符合二房室一级消除动力学特征。
图2-10 阿加曲班和达比加群酯结构式
4.达比加群酯（Dabigatranetexilate） （1）药效学特点：
2010年经FDA批准用于预防和降低脑卒中和血栓形成发生率。达比加群酯没有抑制凝血的作用，该药进入体内需经酯酶水解为活性的达比加群（Dabigatran），属于有选择性的、可逆的、可口服的直接凝血酶抑制剂，结构式见图2-10。达比加群和凝血酶活性位点结合，对游离和结合型的凝血酶均有抑制作用，继而阻止凝血级联反应。体外试验表明，达比加群对凝血酶的抑制呈剂量依赖性，解离速率常数为4.5nmol/L；抑制凝血酶生成 ，IC 50为0.56μmol/L；PT和APTT延长两倍所需浓度分别为0.8μmol/L和0.23μmol/L；抑制凝血酶激活的血小板聚集， IC 50约10nmol/L；抑制组织因子诱导的血小板聚集， IC 50约35nmol/L。和华法林相比，达比加群起效迅速，量-效关系可预测，不需实验室监测。
（2）药动学特点：
口服，推荐剂量150mg，一天两次，在体内呈线性动力学特征，平均生物利用度6.5%，有中度组织蓄积。食物对达比加群酯的生物利用度无影响，但 t max延长2小时。达比加群酯在胃、肝和血浆经酯酶代谢成有活性的达比加群，约80%以代谢产物形式经肾排泄，余下20%和葡萄糖醛酸结合后经粪便排泄。达比加群酯多次给药，3天后达稳态， t 1/2延长至12～17小时。老年人的暴露水平是年轻人的1.7～2倍。在中度肾功能不全（肌酐清除率CrCl： 30～50ml/min）的志愿者口服本品后 AUC约可提高3.2倍。重度肾功能不全（肌酐清除率CrCl：10～30ml/min）的志愿者 AUC提高约6.3倍， t 1/2延长至28小时。轻中度肾功能不全患者需调整给药剂量，而重度肾功能不全患者禁用。
（三）维生素K拮抗剂
含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及蛋白C、S，其生成依赖于氢醌型维生素K（VKH2），而且必须经过γ-谷氨酰基羧化酶（gammaglutamylcarboxylase，GGCX）的羧化作用才能成为有活性的凝血因子或蛋白。维生素K拮抗剂的结构与维生素K类似，可竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶（VKORC1），阻止其还原成氢醌型维生素K，进而阻止依赖维生素K的凝血因子以及蛋白C、S的活化，对已活化的凝血因子无效。临床上常用的维生素K拮抗剂主要有华法林（Warfarin），其他还有醋硝香豆素（Acenocoumarol），苯丙香豆素（Phenprocoumon）和氟茚二酮（Fluindione），结构式见图2-11。
图2-11 维生素K拮抗剂结构式
华法林（Warfarin）
（1）药效学特点：
1954年经FDA批准用于VTE的一级和二级预防，房颤和心脏瓣膜病血栓形成预防，降低心肌梗死复发率，适用于需长期持续抗凝的患者。华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKORC1），阻碍维生素K循环，阻止VKO被还原为VKH2，干扰维生素K依赖性凝血因子或蛋白的生成和活化，从而发挥抗凝作用。临床使用的华法林是外消旋体，S-华法林和R-华法林。体内S-华法林的活性是R-华法林的2.7～3.8倍。给药后24小时开始起效，但需3～5天后才能达到最大抗凝作用。华法林最大的优点是能口服；当INR调到规定范围时，能产生较好的疗效；且无肝素诱导的血小板减少症风险；但是华法林起效慢，需要用肝素或低分子肝素来进行过渡治疗，治疗窗窄，需要进行常规的凝血功能功能监测，与食物、药物之间的相互作用多，常根据国际标准化比值（INR）调整剂量。肾功能损害对华法林的疗效影响小，可用于不同程度肾损伤的患者。
（2）药动学特点：
华法林口服吸收迅速完全，生物利用度接近100%，血浆蛋白结合率约99%。在肝内经CYP450酶代谢，约90%的S-华法林经CYP2C9代谢，R-华法林主要经CYP1A2和CYP3A4代谢，少量经CYP2C19代谢，主要是羟基化和还原型代谢产物，以一级速率从体内消除，最终80%经肾排泄，剩余20%经粪便排泄。
三、溶栓药
溶栓药能加速纤溶酶原的激活，促进纤维蛋白溶解，对已形成的血栓有溶解作用。第一代溶栓药是细菌、组织或尿液中的提取物，包括链激酶和尿激酶，能激活游离型和与纤维蛋白结合的纤溶酶原，易产生系统性的溶栓作用。第二代溶栓药是有阿替普酶（Alteplase）和尿激酶原，具有纤维蛋白选择性，是溶栓药开发过程中的里程碑，但作用强度弱，需很高浓度才能产生溶栓作用，且出血风险高于链激酶。第三代溶栓药包括瑞替普酶（Reteplas），替奈普酶（Tenecteplase），能选择性的激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，系统性出血发生率较低，最佳适应证是血管内新形成的血栓、急性心肌梗死（AMI）和缺血性脑卒中发生后。溶栓药应越早用越好，最好在4.5小时以前用药，至迟不晚于发病后6小时。
图2-12 常见溶栓药作用机制图
（一）第一代溶栓药
第一代溶栓药是细菌、组织或尿液中的提取物，包括链激酶和尿激酶，能激活游离型和与纤维蛋白结合的纤溶酶原，易产生系统性的溶栓作用，出现出血并发症。
1.链激酶（Streptokinase）
药效学特点：分子量47kDa，链激酶和纤溶酶原1∶1结合，形成链激酶-纤溶酶原复合物，快速催化更多纤溶酶原转化为纤溶酶，酶促反应的米氏常数（ K m）值为0.5μmol/L，该值越小，说明链激酶和纤溶酶原的亲和力越高，催化速率常数 K cat为30×10 6/s。链激酶是非选择性的纤维蛋白溶解剂，进入血液形成链激酶-纤溶酶原复合物，激活血栓及血浆内纤溶酶原，导致全身溶栓及抗凝状态，可引起广泛的纤维蛋白原消耗，易出现出血并发症。链激酶具有一定抗原性，健康人群中多数可检测出链激酶抗体，临床应用时需要有一个负荷剂量来中和体内抗体，剩余的药物才能发挥作用，剂量较难掌握，有时可引起过敏反应。
2.尿激酶（Urokinase） （1）药效学特点：
尿激酶结构上是胰蛋白酶样的两条丝氨酸蛋白酶链，有两个实体，高分子量尿激酶含411个氨基酸，分子量54kDa，低分子量尿激酶含276个氨基酸，分子量32kDa。尿激酶是非选择性纤维蛋白溶解剂，直接激活血栓及血浆内纤溶酶原，导致全身溶栓及抗凝状态，易出现出血并发症，血管开通率偏低，K m值为50～60μmol/L，催化速率常数K cat为1～1.4/s。
（2）药动学特点：
t 1/2α为7～18分钟，少量药物经胆汁和尿液排出，肝硬化等肝功能受损患者其半衰期延长。但尿激酶无抗原性和过敏反应，且价格低廉，目前是国内常用的溶栓药物之一。
（二）第二代溶栓药
第二代溶栓药是组织型阿替普酶（Alteplase）和尿激酶原，具有纤维蛋白选择性，是溶栓药开发过程中的里程碑，但作用强度弱，需很高浓度才能产生溶栓作用，且出血风险高于链激酶。
阿替普酶（Alteplase）
（1）药效学特点：
该药为重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA），结构上属于糖蛋白，含527个氨基酸，分子量70kDa，能直接将纤溶酶原激活为纤溶酶，促进血栓溶解。纤溶酶原和阿替普酶同时吸附在纤维蛋白表面，加速纤溶酶原的激活，缺乏纤维蛋白时，阿替普酶的催化作用减弱。因此，阿替普酶能特异性激活和纤维蛋白结合的纤溶酶原，具有较强的局部溶栓作用，较少产生系统性的溶栓作用，减少出血风险。给药后3～6小时就能观察到纤维蛋白水平升高，24小时后纤维蛋白达到基线水平的80%。
（2）药动学特点：
阿替普酶无抗原性，但由于半衰期较短，需持续静脉给药。
（三）第三代溶栓药 1.瑞替普酶（Reteplas） （1）药效学特点：
含355个氨基酸，分子量39kDa，是目前国内上市的唯一的第三代溶栓药物。能使纤溶酶原激活为有活性的纤溶蛋白溶解酶，从而导致纤维蛋白溶解及冠脉再通。K m值为2.5μmol/L，催化速率常数K cat为13.9/s，有较强的纤维蛋白选择性溶栓作用。瑞替普酶与血栓结合相对松散，该特点明显提高了瑞替普酶对血凝块的穿透力，增强了其溶栓能力。
（2）药动学特点：
主要经肾消除。可通过静脉推注直接给药，使用更加方便。
2.替奈普酶（Tenecteplase） （1）药效学特点：
替奈普酶较组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）有较多的突变点，这样的结构使替奈普酶和纤溶酶原的亲和力提升15倍，半衰期延长6倍，对纤维蛋白特异性，替奈普酶＞瑞替普酶＞阿替普酶。拮抗纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）的能力也较t-PA强。血管再通更迅速，对持久的血栓溶解性更强。
（2）药动学特点：
静注给药，在体内呈二相分布，分布容积接近于血浆容量，经肝脏代谢。体重和年龄显著影响其血浆清除和分布率，每增加10kg体重，其血浆清除率增加9.6ml/min。根据体重调整给药剂量可获得与t-PA相似的疗效，且出血并发症较低。