上QQ阅读APP看书,第一时间看更新
第六节 神经免疫因素
近年来,有关神经免疫因素与抽动障碍的关系受到关注。20%~35%的抽动障碍发病与感染后自身免疫损害有关,其中约10%与A组β溶血性链球菌(group A beta hemolytic streptococcus,GABHS)感染有关。在Cheng等于2012年的研究中,抽动障碍患儿血浆IL-1β、IL-6和IL-17水平明显高于健康儿童,可溶性IL-6受体水平明显低于健康儿童,证实抽动障碍与自身免疫有关。张建昭等于2014年通过对41例Tourette综合征患儿(TS组)和60名同期健康儿童(对照组)血清IL-1β、IL-2、IL-4、IL-10、IL-12及IFN-γ的分析,发现TS组血清Th1类细胞因子IL-2、IL-12、IFN-γ浓度低于正常对照组,而Th1类细胞因子IL-4浓度高于正常对照组,差异具有统计学意义,提示Tourette综合征患儿存在Th1/Th1细胞功能的失衡,表明细胞免疫受到抑制,而体液免疫有增强。近年的研究热点认为抽动障碍可能系链球菌感染后交叉免疫反应所致的神经精神障碍。有研究发现抽动障碍或伴发强迫障碍患儿的中枢神经系统中有抗神经元抗体,该抗体的出现与既往急性风湿热或β溶血性链球菌性舞蹈病有关;临床上也发现感染发热可使抽动障碍加重,使用青霉素之后抽动症状减轻。可能的解释是A组β溶血性链球菌感染后,体内产生抗A组β溶血性链球菌抗体,该抗体与神经细胞有交叉反应,从而引起抗神经元抗体介导的运动和行为异常,或者通过抗原抗体反应,由循环淋巴细胞产生白细胞介素1或白细胞介素6,这些免疫活性物质作用于中枢神经系统,引起脑功能障碍。并且当患者再次接触A组β溶血性链球菌或其他细菌或病毒时,产生回忆反应,从而导致一个最终的共同反应,产生免疫病理损害,引起抽动症状重新出现或加重。链球菌M蛋白是A组β溶血性链球菌的一个主要毒力因素,抽动障碍的血清链球菌M12和M19蛋白抗体滴度升高,也提示链球菌诱导的自身免疫过程与抽动障碍相关联,表明感染后的免疫病理损害机制可能与抽动障碍的发病有一定的关系。当抽动突然加重或药物治疗无反应时,应该检查抽动障碍患者有无A组β溶血性链球菌感染。
美国国家卫生研究院有一组人十多年来努力研究一型可能是免疫机制造成的抽动障碍,它有一个很长的名字称为链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍(pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections,PANDAS),六个英文字的字首刚好拼成PANDAS,或许可昵称为“熊猫症”,只要患者抽动症状很明显地在感冒(特别是链球菌感染)时急剧加重者,都该怀疑患有链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍,加上患者血清中如果检出自身抗体或特殊的淋巴细胞标记物D8/17,就可确立诊断。如果是风湿热患者出现舞蹈症、加上有抽动表现,则也可诊断为PANDAS。其实风湿热的小舞蹈症或锡登汉(Sydenham)舞蹈症,是锡登汉医师在300多年前从一大堆动作异常的患者中费心挑出来的一族,没想到300多年后又要和抽动障碍交织出一个新的病症。链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍患儿与风湿性舞蹈病患儿可能具有十分类似的链球菌感染后自身免疫的遗传易感性,即在组织相容性抗原DR +的血细胞中,单克隆抗体D8/17表面标记阳性者在链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍患儿与风湿性舞蹈病患儿分别达到85%和89%,而对照组健康儿童只有17%,提示遗传易感性是发生链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍的基础,而链球菌感染被认为是发病的触发因素。近期GABHS感染可能是儿童抽动、强迫障碍发病的一项危险因素。
PANDAS的发病机制尚不清楚,可能与抗神经元抗体介导的中枢神经功能紊乱有关;推测为链球菌感染后,机体产生抗链球菌抗体,该抗体通过分子模拟机制与易感宿主基底神经节上的抗原表位产生交叉反应,从而引起抗神经元抗体介导的运动和行为异常。PANDAS某种程度上与风湿性舞蹈病发病机制类似,是由GABHS感染诱导产生的自身反应性T淋巴细胞和B淋巴细胞触发。机体GABHS感染后,其抗原决定簇可能与脑内某些神经元有相同或相似的表位(共同抗原),激活B细胞,B细胞针对鞭毛、菌体等不同成分产生多种抗体,其抗体、B细胞均可移行通过血脑屏障,与有共同抗原的脑组织内神经元相遇,形成特殊的抗原抗体复合物,沉积于中枢神经系统,引发相应的临床症状。机体再次感染GABHS,记忆性B细胞立即快速活化产生大量特异性抗体,导致症状学上的复发或加重。近年来Martino等指出,GABHS感染后产生与中枢神经系统基底神经节某些神经元发生交叉免疫反应的抗体,抗体与抗原结合导致钙调节蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ活化,使酪氨酸羟化酶活性增加,神经元突触释放多巴胺增加;抗体也可以活化神经元糖酵解酶,增加了多巴胺的释放。因PANDAS患者脑受损部位在负责运动和行为的基底神经节,故抗体作用于脑部导致强迫、抽动障碍,而不是风湿性舞蹈病。另外,Kirvan等发现,链球菌N-乙酰氨基葡萄糖(streptococcal N-acetyl glucosamine)与脑溶血神经节苷脂(brain lysoganglioside)之间的自身抗体交叉反应,这些交叉反应抗体针对人类神经细胞表面、诱导钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ活性,从而可能改变神经细胞内信号活动。这项研究首次提供了链球菌感染后神经精神障碍中抗神经元抗体致病病理机制的可能模型。Martino等研究发现,抽动障碍患者血清中抗链球菌抗体和抗基底神经节抗体(ABGA)增高,若将该血清输入实验大鼠纹状体腹外侧后,大鼠口部刻板症状明显增加,进一步提示抽动障碍与免疫系统功能紊乱相关。然而,几乎所有个体均发生过A组β溶血性链球菌感染史,但95%以上不会出现抽动症状,提示抽动障碍发病尚存在宿主自身易感因素。有研究发现,细胞免疫功能紊乱也可能与某些儿童易患抽动障碍有关。抽动障碍患儿CD4 +细胞、CD4 +/CD8 +比值和自然杀伤(NK)细胞均较正常对照组明显降低,CD8 +细胞较对照组明显升高,NK细胞降低,说明抽动障碍患儿存在以细胞免疫功能紊乱为主的免疫功能障碍。临床上给予静注免疫球蛋白等免疫调节治疗,可在一定程度上减轻抽动症状,进一步提示感染及免疫功能紊乱可能是抽动障碍发病的影响因素。
PANDAS临床诊断标准为:①存在强迫和(或)抽动障碍;②儿童期发病(3岁至青春期前);③症状的严重程度呈发作性;④起病及症状加重与A组β-溶血性链球菌感染(咽喉部链球菌培养阳性和(或)抗链球菌抗体滴度增高及至少2次以上独立的强迫/抽动发作)相关;⑤症状加重期伴有神经系统症状(多动,或不自主运动,如舞蹈病样运动)。PANDAS是一个临床诊断,疾病临床特征是判断儿童是否可能患PANDAS的唯一手段。确定诊断虽要求PANDAS症状与链球菌感染相关,但抗链球菌抗体滴度和抗DNA酶B滴度(antiDNAse-B)仅提示此前是否有链球菌感染,不能指导诊断。PANDAS的精神药物治疗与其他类型儿童强迫或抽动障碍治疗相同。至于抗生素如青霉素等对PANDAS症状的治疗作用有限,因链球菌感染产生的抗体触发自身免疫反应是导致PANDAS的原因,而不是细菌本身。使用血浆置换、免疫球蛋白静脉注射(IVIG)等免疫调节治疗,对链球菌感染所致的强迫及抽动障碍疗效肯定。目前并没有证据显示扁桃体切除术有助于PANDAS儿童。
也有研究认为抽动障碍与病毒感染有关。尹公礼等采用改进的酶联免疫吸附测定法(ELISA)对40例抽动障碍患儿及其母亲进行血清巨细胞病毒(CMV)-IgM抗体检测及临床观察,结果发现抽动障碍患儿CMV-IgM的阳性率为95%(38/40),正常体检儿童CMVIgM的阳性率为20%(39/197),两者有显著性差异。患儿母亲CMV-IgM的阳性率为97% (29/30),正常体检妇女CMV-IgM的阳性率为9%(103/1150),两者也有显著差异。患儿组与其母亲组CMV-IgM的阳性率呈明显正相关。14例患儿经抗病毒治疗取得了满意的临床效果。作者认为,部分抽动障碍的发病与巨细胞病毒(CMV)感染有关,并提出巨细胞病毒母子间垂直传播或水平传播很可能是抽动障碍具有家族倾向的原因之一。推测巨细胞病毒感染导致抽动障碍发病的病理机制是与巨细胞病毒感染后诱导的自身免疫病理损害有关,可能是血中巨细胞病毒抗体透过受损的血脑屏障与神经组织上的抗原类似物结合的结果,因而出现神经递质代谢紊乱等现象,并非中枢神经系统的原发巨细胞病毒感染所致。国外文献中曾有报道疱疹性脑炎发生具有抽动症状的病例,称为脑炎后获得性Tourette样综合征(postencephalitic acquired Tourette-like syndrome),而疱疹病毒与巨细胞病毒之间又有密切联系。孙圣刚等研究推测巨细胞病毒感染造成脑内以基底神经节为主的慢性损害,可能是抽动障碍的病因之一;并提出对于常规用药后疗效不佳、血CMV-IgM阳性者,可试用抗病毒药物(如阿昔洛韦、更昔洛韦等)。
另外,也有肺炎支原体、螺旋体、幽门螺杆菌(HP)、EB病毒、疱疹病毒、人微小病毒B19和人类免疫缺陷病毒(HIV)等感染诱发或加重抽动障碍的报道。感染因素与抽动障碍的关系尚不清楚,可能是各种病原体通过直接攻击或交叉免疫反应,引起相应的神经结构(如基底神经节和皮层-纹状体-丘脑-皮层环路)损害,从而引起抽动症状。