甲基化（methylation）指向底物引入甲基的过程，一般是以甲基取代氢原子。表观遗传学的甲基化包括DNA甲基化和蛋白质甲基化，其中，蛋白质甲基化是PTM的一种形式，一般指蛋白质序列中精氨酸或赖氨酸的甲基化。精氨酸可以被甲基化一次（称为一甲基精氨酸）或两次，精氨酸甲基转移酶（PRMT）将两个甲基同时转移到精氨酸多肽末端的同一个氮原子上称为非对称性甲基精氨酸，在每个氮端各加一个甲基称为对称性二甲基精氨酸。赖氨酸经赖氨酸甲基转移酶的催化可以甲基化一次、两次或三次。

在组蛋白中，蛋白质甲基化是被研究最多的一类PTM。在组蛋白甲基转移酶的催化下，S-腺苷甲硫氨酸的甲基转移到组蛋白。某些组蛋白残基通过甲基化可以抑制或激活基因表达。组蛋白甲基化被认为是活性染色质和非活性染色质的标志，因为甲基化可以单一位点、双位点或三位点的形式存在，所以组蛋白可能具有多种PTM方式，可能组成许多形式的组蛋白密码。在细胞核内，组蛋白甲基化和去甲基化过程处于动态平衡，两过程分别由组蛋白甲基转移酶（HMT）和组蛋白去甲基化酶（HDM）催化。组蛋白甲基化的位点和状态与两种酶的含量及活性密切相关。