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一、肿瘤起源于多细胞
一个细胞的特性和行为可能影响到另一细胞。一个正常细胞在转化为肿瘤细胞的过程中,这个细胞可能引起其他细胞也转化为肿瘤细胞。
(一)单细胞之间相互影响
研究发现,细胞之间通过多种方式发生影响。著名的“接触抑制”现象在1954年被发现,成为正常细胞与恶性细胞的重要行为区别,也是细胞之间相互影响的最直接证据。旁观者效应(bystander effect)指未接受刺激的周围邻近细胞发生接受刺激细胞同样的变化。这个现象首先在自杀基因治疗中发现。在转导了自杀基因的肿瘤细胞死亡后,还可引周围邻近的肿瘤细胞的死亡。旁观者细胞可能是邻近细胞,也可能是远处器官。新近提出的“细胞挤出”(cell extrusion)概念更是细胞间相互影响的结果。如果一个上皮细胞层要保持其结构并为机体提供一个屏障,它就需要在正在分裂的细胞数量与正在死亡的细胞数量之间维持平衡。Jod及其同事研究了上皮细胞单层,发现上皮在高度拥挤的区域会将活细胞而不是正在死亡的细胞挤出去,而被挤出去的细胞会因为存活因子的失活而死亡。因此,“细胞挤出”可能用来消除过剩的细胞而抑制肿瘤生长。但在肿瘤细胞中,“挤出”的细胞也可能会促进肿瘤细胞转移。活细胞挤出可限制细胞密度和控制上皮细胞数量。
(二)细胞间相互影响的机制
接触抑制在调节细胞增殖和细胞稳态方面发挥重要作用。转录因子FOXM1通过下调细胞周期素A和Polo样激酶来调控接触抑制。研究发现,接触抑制是机体内相互作用和限制的结果,而非单独的表面接触。细胞内信号通路联系着细胞之间的活动。细胞间黏附分子和细胞内信号通路也可调节接触抑制。邻近细胞接受到死亡细胞的信号,如释放入细胞外微环境的可溶性因子或通过缝隙连接(gap junction)进行细胞间信息传递的调节因子,间接诱导旁观者效应。连接蛋白43和凋亡蛋白Bax相互作用通过缝隙连接通路调节肿瘤细胞凋亡。
全身的因素,如炎症、免疫和代谢均能影响细胞之间的相互作用。新近发现,小GTP酶Rab11可以控制一组细胞的Rac水平,导致黏附的多细胞移动结构中单细胞的有序组织。