上QQ阅读APP看书,第一时间看更新
第五节 甲状腺毒理学简介
一、组织结构和功能
甲状腺( thyroid gland)在保持全身除甲状腺外各器官的旺盛功能中有极其重要作用,甲状腺激素的分泌受垂体反馈和调节。
甲状腺位于咽后部,在气管的前侧方,分左右两叶,中间以峡部相连,峡部横跨第二、三气管软骨的前方。甲状腺的侧面和腹面有胸骨舌骨肌覆盖,背侧有颈动脉、迷走神经、交感神经、颈内静脉和喉返神经。甲状腺的体积和重量受年龄、性别、营养、碘摄入量、环境状况、季节和动物生理状态等诸多因素影响。在具体试验研究中,需要通过对照组与实验组的比较分析来判断甲状腺重量和体积是否异常。
甲状腺外表有一薄层被膜,内含血管、神经、淋巴管等。甲状腺的结构单位是甲状腺滤泡( follicle),其内充满分泌物即类胶质( colloid胶样物)。滤泡的形状和大小不一,小叶周边部滤泡较大。滤泡壁为单层立方上皮细胞,它们是腺体的分泌细胞,视其功能状态不同,大小、形状亦不同。当腺体在“静止”状态下,滤泡大,上皮细胞立方或扁平,类胶质多。当腺体处于高度活跃状态,滤泡小,上皮柱状,类胶质少。一般来说,雄性大鼠甲状腺细胞较雌性的大,但雌性大鼠甲状腺含有较多的类胶质。
类胶质主要成分为含有甲状腺激素的甲状腺球蛋白。滤泡之间有丰富的毛细血管和少量结缔组织。滤泡腔内的胶质是激素的储存库。当甲状腺受刺激或甲亢( hyperthyroid)时,细胞变高呈柱状,胶质减少;反之,甲状腺功能减退( hypothyroid)时,细胞呈扁平形,而胶质增多。
类胶质呈胶样状态,与滤泡上皮紧密接触,在石蜡切片中,胶样物收缩,在滤泡上皮与胶样物间形成人工造成的不规则空隙。胶样物内可形成空泡。胶样物在HE切片上受色不均,“活动性”腺体的类胶样物主要呈嗜碱性,“静止”的腺体内呈嗜酸性。
甲状腺滤泡上皮细胞分泌甲状腺激素( thyroxine),见图9-12和图9-13。在滤泡之间和滤泡上皮与基底膜之间有滤泡旁细胞,又称C细胞,是因分泌降钙素( calcitonin)而得名。C细胞呈多角形或椭圆形,胞浆着色浅淡,用银染技术或电镜观察可显示胞浆中丰富的分泌颗粒,免疫组织化学方法可证实含有降钙素。C细胞主要分布于甲状腺的中央部,其数量和体积均随年龄而增加。降钙素的生理作用主要是降低血浆钙和磷水平,能抑制骨钙吸收入血,降低维生素D在肾内的活性作用,抑制肾小管对钙、磷的重吸收。
图9-12 甲状腺的组织结构
图9-13 三种甲状腺滤泡
甲状腺滤泡的功能是合成、储存和分泌甲状腺激素。甲状腺激素是一组含碘的氨基酸,其中包括甲状腺素(简称T 4)和三碘甲腺原氨酸(简称T 3)。合成甲状腺激素的主要原料是酪氨酸和碘。酪氨酸在体内可以自行合成,而碘主要由食物供应。首先碘泵从血液将碘离子( I -)摄入上皮细胞内;摄入的碘离子弥散至绒毛顶端与滤泡腔交界处,在过氧化物酶催化下被激活;碘离子在甲状腺球蛋白上合成的T 3 和T 4在滤泡顶端被“吞饮”;然后甲状腺球蛋白在溶酶体作用下水解出T 3和T 4; T 3和T 4弥散入血液;进入血液的T 3和T 4与甲状腺结合球蛋白( TBG)结合,逐渐释放进入全身外周组织。当甲状腺受到促甲状腺激素刺激后,滤泡上皮细胞伸出伪足,将含有T 3和T 4的甲状腺球蛋白胶质小滴,通过胞饮进入细胞内。
当血液中T 3和T 4浓度开始降低,破坏了内环境的稳定,促使下丘脑释放促甲状腺激素释放激素( TRH),作用于腺垂体,使其分泌促甲状腺激素( TSH),后者使甲状腺内的甲状腺球蛋白胶质颗粒释放T 3和T 4,从而使血液中T 3和T 4浓度增加,内环境的稳定逐渐恢复。T 3和T 4浓度均正常时,内环境达到动态平衡。
促甲状腺激素( TSH)分泌的调节:除受促甲状腺激素释放激素( TRH)的刺激和甲状腺激素的负反馈作用(下丘脑-腺垂体-甲状腺轴)的调节外,下丘脑的生长抑素( SS)对TSH分泌也有抑制作用。此外该轴的活动还受中枢递质( DA)以及其他激素的影响。
甲状腺激素的作用:甲状腺轴的靶腺激素T 3和T 4的主要作用是促进脂肪组织的能量代谢,促进骨骼肌的生长,加速心率等。具体如下:①提高大多数组织的耗氧率,增加产热效应;②加速糖和脂肪代谢;③对骨骼和神经系统的发育有明显的促进作用;④增加心率和心肌收缩力量,通常可使血压上升;⑤增加对交感神经刺激的敏感性;⑥维持呼吸中枢对氧和二氧化碳变化的敏感性;⑦刺激红细胞生成,从而增加氧的运输;⑧刺激其他内分泌组织的活性;⑨加速骨盐的更新。
甲状腺和甲状旁腺分泌的激素见表9-3。
表9-3 甲状腺和甲状旁腺激素
二、甲状腺的毒理学表现及其机制
各种外源物质(生物系统中外来的化合物)或生理改变(如碘缺乏、甲状腺部分切除及食物天然致甲状腺肿物质)引起的垂体-甲状腺轴长期紊乱,基于对TSH慢性刺激的反应,甲状腺患增殖性疾病(如滤泡上皮细胞增生和良性肿瘤腺瘤)的患病率增加。这一点大鼠比人类更明显,雄性大鼠由于有较高的血清TSH水平,比雌性大鼠更明显。啮齿类动物的甲状腺对药物、化学物及生理失调引起的紊乱更敏感,这主要是由于大鼠的甲状腺素T 4在血液循环中半衰期比较短(甲状腺激素转运蛋白在不同物种间有很大的不同)。T 4在大鼠血液中的半衰期为12~24小时,而在人血液中的半衰期为5~9天。
在毒理学试验中甲状腺经常受累。很多研究显示,甲状腺滤泡上皮细胞增生性改变与促甲状腺激素长期刺激有关。对啮齿类动物长期给予致甲状腺肿的化合物会导致滤泡上皮细胞形成腺瘤。一些食物,如甘蓝叶、赤藓红、油菜籽、萝卜和芥菜子都含有致甲状腺肿的物质。硫脲嘧啶及其衍生物对于大鼠、小鼠都有此作用。合成化合物中有三种主要结构具有致甲状腺肿活性作用( goitrogenic activity) :硫酰胺类(丙硫氧嘧啶propylthiouracil,甲巯咪唑methimazole)、芳香胺类(磺胺sulfonamides,磺胺噻唑sulfathiazole,磺胺嘧啶sulfadiazine)和多氢酚类polyhydric phenol(如己雷琐辛hexylresorcinol,间苯三酚phloroglucinol),见图9-14。这些致甲状腺肿的因子能够抑制使碘化合物转化为碘化特效物的过氧化物酶反应,从而直接干扰甲状腺激素的合成或甲状腺激素的分泌,促进甲状腺激素的分解代谢及排出到胆汁。一些化学物能够激活与甲状腺素代谢有关的酶类,干扰外周T 4转变为T 3,使血中甲状腺激素( T 3、T 4)的水平降低,血液中的甲状腺激素的降低致使垂体TSH代偿性分泌增加。TSH通过受体促进甲状腺滤泡上皮细胞发生增殖改变,包括肥大、过度增生,直至形成肿瘤。例如:苯巴比妥( phenobarbital)是一组酶激活物的原形化合物,还有包括DDT和其类似物的氯化羟基杀昆虫剂。甲基胆蒽( 3-methylcholanthrene,3-MC)是萘黄酮( naphthoflavone)和二 英( dioxine)等的原形化合物,具有不同的酶激活形式,可以增加葡萄糖醛酸转移酶( glucuronyl transferase)活性和排出T 4。多氯联苯( polychlorinated biphenyl)和多溴联苯( polybrominated biphenyl)具有复杂作用,包括改变甲状腺激素分布、代谢和分泌,能引起甲状腺滤泡上皮细胞明显改变,如细胞内空泡形成和类胶质细胞内蓄积,微绒毛短、少,出现异常溶酶体。多次给予这些化合物可使甲状腺滤泡上皮细胞增生、肥大。而某些药物如卡帕却能引起甲状腺萎缩,滤泡内类胶质变稀、变少,滤泡体积变小,上皮萎缩。
图9-14 影响甲状腺激素合成、释放的药物致甲状腺肿大的作用环节
碘吸收障碍也是导致甲状腺肿大的因素之一。甲状腺激素合成的起始步骤是从血液循环中吸收碘,甲状腺激素的生物合成与所有内分泌的不同之处在于激素的最后生成在细胞外(滤泡腔内)进行。基础原料物质(如碘)由滤泡上皮细胞的基底面从滤泡间毛细血管中吸收,迅速逆浓度梯度转运入胞内,被甲状腺过氧化物酶在微绒毛膜中氧化为有反应活性的碘( I 2)。
此外,肝微粒体酶在甲状腺激素体系中起着十分重要的作用。葡萄糖醛酸化是胆汁排泄T 4的限速步骤,而酚磺基转移酶硫化是胆汁排泄T 3的限速步骤,因此肝微粒体酶在甲状腺激素平衡中发挥着十分重要的作用,大鼠长期暴露于各种诱导剂,可以诱导这些酶的通路,扰乱下丘脑-垂体-甲状腺轴,导致甲状腺受到慢性刺激(图9-15)。对这些化合物在大鼠的2年期或终生慢性毒性/致癌性研究中,甲状腺受到长期高水平的TSH刺激常使滤泡上皮细胞形成肿瘤的危险度增加。能诱导大鼠甲状腺肿瘤的市售药物见表9-4。
大鼠较非啮齿类动物对致甲状腺肿物质敏感。B 6C 3F 1小鼠也是研究甲状腺毒理的常用动物。雄性和雌性动物均可受累,但常使肿瘤仅发生于一种性别鼠,另一种性别鼠则出现增生改变。
图9-15 肝微粒体诱导剂致甲状腺增生形成示意图
表9-4 能诱导大鼠甲状腺肿瘤的市售药物
许多品系的高龄实验大鼠以及某些动物种属和人类,在长期的高血钙条件下会出现结节性和(或)散在性C细胞增生。犬的甲状腺出现C细胞在靠近甲状腺峡部的局部聚集是一种正常的解剖现象,不能认为是C细胞增生。有试验提示在C细胞瘤形成之前会出现局灶性或散在性增生。其他的一些研究显示同没有患C细胞瘤的年轻和高龄大鼠相比,C细胞瘤大鼠具有免疫反应性的降钙素在血液循环中显著提高。血中钙、磷总量的变化及骨骼损伤的报道在C细胞瘤的大鼠中并不具有一致性。