系统性血管炎是指以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组系统性疾病，从前常将其分为原发性和继发性两大类，继发性是指其他疾病（如感染、冷球蛋白血症、系统性红斑狼疮等）引起的血管炎，原发性则指当时病因不明者。

人们自100多年前就开始认识不同类型的血管炎。经典的结节性多动脉炎于1866年由Kussmahl和Maier报道。直到1930年和1931年，Arkin 和Spiegel又分别报道了一种小血管炎，称之为显微镜下型多动脉炎（microscopic polyarteritis），现在则改称为显微镜下型多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA），原因为MPA不仅侵犯小动脉，也可以侵犯小静脉和毛细血管，如引起坏死性肾小球肾炎。另一重要的血管炎综合征是1936年由德国病理学家韦格纳博士报道的鼻源性肉芽肿病，并由此称之为韦格纳肉芽肿病（Wegener’s granulomatosis，WG）。1951年Churg和Strauss则描述了一种血管炎，可伴随哮喘和嗜酸性粒细胞增多，并从此称之为Churg-Strauss综合征（Churg-Strauss syndrome，CSS），也称之为过敏性肉芽肿性血管炎。为统一血管炎的分类标准，1994年在美国的Chapel Hill召开了有关系统性血管炎命名的国际会议，会议根据受累血管的大小将系统性血管炎分为三类，即大血管炎、中等血管炎和小血管炎；而2012年在美国的Chapel Hill召开的血管炎国际大会上，又将这一沿用了近20年之久的分类命名标准进行了一些修订（表3-2-1），并且将其中的韦格纳肉芽肿病更名为肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA），将Churg-Strauss综合征更名为嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。

抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）是一种以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，目前已经成为部分原发性小血管炎的特异性血清学诊断工具。ANCA的主要检测方法包括间接免疫荧光（IIF）和酶联免疫吸附法（ELISA）。间接免疫荧光法可呈胞浆型（cytoplasmic ANCA，cANCA）和环核型（peri-nuclear ANCA，pANCA）；cANCA的主要靶抗原是蛋白酶3（proteinase 3，PR3），pANCA的主要靶抗原之一是髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）。目前将GPA、MPA和EGPA统称为ANCA相关小血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV），是本文论述的重点。

AAV的病因尚不清楚。目前认为该类疾病的发生是多因素的，有可能是在某些遗传背景下由某些环境因素诱发的，后者包括感染、药物以及职业接触史等。

AAV的发生有一定的家族聚集倾向，有几项家族性的病例报告提示遗传因素可能是其病因之一，但主要组织相容性复合物与AAV的关系还不明确。Heckmann等针对德国患者的研究发现， HLA-DPB1* 0401等位基因与发生GPA相关；而来自荷兰的研究发现 HLA-DR4和 DR13（ 6）与发生GPA相关。对于 EGPA， HLA-DRB4可能是个危险的遗传因素。来自日本的研究显示， HLA-DRB1* 0901与发生MPA相关。最近，来自欧洲血管炎研究组（European Vasculitis Study Group，EUVAS）的全基因组关联研究（GWAS）显示， HLA-DP基因和编码α1-抗胰蛋白酶的基因 SERPINA1与发生PR3-ANCA阳性血管炎密切相关，而 HLA-DQ基因与发生MPOANCA阳性血管炎密切相关。

鼻腔慢性携带金黄色葡萄球菌是GPA复发的一个重要危险因素，应用磺胺治疗可能对减少GPA的复发有益，但该效应是通过作用于葡萄球菌抑或因为磺胺通过其他免疫调节机制来实现，目前尚不知晓。另外有研究显示，由编码PR3基因DNA的互补DNA链所重组的肽链（又称为PR3的互补链）与金黄色葡萄球菌具有高度的同源性。近来，Kain等发现在AAV肾损害的患者中大多可以检测出另一种ANCA，其靶抗原是人类溶酶体膜蛋白2 （human lysosomal membrane protein-2，LAMP-2）。LAMP-2与许多革兰阴性杆菌的成分具有很强的交叉抗原性，而且抗LAMP-2抗体具有直接导致寡免疫沉积性新月体肾炎的作用。这进一步说明感染和AAV之间的潜在联系。但该研究结果有待进一步证实。

药物可以诱发ANCA阳性小血管炎，其中以丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）和肼屈嗪研究最为深入。

在服用PTU的患者中，血清ANCA的阳性率在4%～46%，其中大约1/4的患者临床发生血管炎。PTU诱发AAV的机制尚不清楚，国外曾有研究认为PTU在进入体内后可能成为MPO的酶的作用底物，也有人认为MPO与PTU反应后可能改变了MPO的部分结构并使之成为一种可以诱发自身免疫反应的半抗原。

PTU诱发的主要为pANCA，可以识别多种中性粒细胞的胞浆成分，其中多数患者血清可识别MPO。PTU诱发的抗MPO抗体缺乏IgG3亚型，而以IgG1和IgG4为主，提示患者血清中可能长期存在具有抗原性的物质。在针对PTU诱发的抗MPO抗体的抗原决定簇的分析中则发现其识别的抗原决定簇较原发性AAV患者血清中的抗MPO抗体更为局限，说明二者产生的机制可能有一定区别，但二者所识别的抗原决定簇有较大程度的重叠。抗内皮细胞抗体也与临床出现小血管炎密切相关，说明PTU诱发的ANCA阳性血管炎可能有多种因素参与。

AAV的发生与吸入或接触某些特殊的过敏原或化学物质有关，各种变态反应如过敏性鼻炎及哮喘等在GPA和EGPA患者中很常见。流行病学调查显示AAV的发生与接触或吸入含硅的物质密切相关。接触或吸入含硅物质引发AAV的可能机制主要包括两个方面：①硅颗粒是T、B淋巴细胞的激活剂，可导致自身免疫反应和自身抗体的产生如抗核抗体（ANA）、ANCA以及类风湿因子（RF）；②硅颗粒可激活单核细胞和巨噬细胞使它们释放白介素-1（IL-1）、白介素-12（IL-12）、肿瘤坏死因子-α （TNF-α）、氧自由基和中性粒细胞脱颗粒而释放PR3和MPO等，引起血管内皮细胞的损伤。

AAV的发病机制至今虽然尚未完全阐明，但主要与ANCA、中性粒细胞和补体的相互作用密切相关，此外，淋巴细胞、抗内皮细胞抗体等也发挥一定作用。

来自临床研究、体内实验以及体外实验的研究均表明，ANCA本身具有致病作用。Schlieben报道了一个罕见病例，母亲循环中的MPO-ANCA通过胎盘进入胎儿体内，出生48小时后，新生儿即出现肺肾综合征。这为ANCA的致病性提供了最直接的证据。Xiao等用小鼠MPO免疫MPO基因敲除的小鼠（MPO-/-），产生抗小鼠MPO的抗体。将此抗体注射到野生型小鼠或T、B淋巴细胞功能缺失的Rag2（-/-）小鼠，可观察到与人类AAV类似的寡免疫坏死性新月体肾炎、肺泡小血管炎。随后的动物实验证实细菌脂多糖（LPS）与MPO-ANCA的协同作用可加重肾脏损伤。体外实验证实ANCA可以使经过TNF-α预处理的中性粒细胞发生脱颗粒反应，产生大量具有致病活性的氧自由基和释放中性粒细胞颗粒中的各种蛋白酶，使内皮细胞直接暴露于蛋白酶的损伤之下，中性粒细胞与内皮细胞之间的相互作用最终导致内皮细胞的损伤。

由于ANCA的靶抗原主要贮存于中性粒细胞的嗜天青颗粒中，且AAV典型的病理表现包括大量的中性粒细胞在病变部位如肾小球浸润，故中性粒细胞一直就是众多研究者关注的焦点。

如前所述，体外实验证明，ANCA能够激活中性粒细胞，导致中性粒细胞发生呼吸爆发和脱颗粒，释放活性氧自由基和各种蛋白酶等，损伤血管内皮细胞，从而造成血管炎的发生。

Xiao等的实验动物模型中，在病变的肾小球可以见到大量中性粒细胞浸润，尤其是毛细血管袢纤维素样坏死处。用抗小鼠中性粒细胞抗体NIMPR14清除循环中的中性粒细胞后，MPO-ANCA则不能诱发小鼠出现坏死性新月体肾炎。

最近，Kessenbrock等发现了中性粒细胞参与AAV发生的新的致病机制。ANCA介导的中性粒细胞活化可以产生“中性粒细胞细胞外罗网”（neutrophil extracellular traps，NETs），其中也包含PR3 和MPO；NETs可以黏附和损伤内皮细胞，还可以激活浆细胞样树突状细胞，后者可以产生干扰素α并激活B细胞产生ANCA。

由于AAV典型的病理特点是寡免疫沉积性炎症，故在很长的一段时间里补体在本病发生中的作用被忽略了。然而，最近的研究发现补体的旁路活化途径在AAV的发病机制中起了非常重要的作用，从而成为当今本病发病机制研究的重大热点。

Xiao等运用基因敲除的小鼠确证了补体的旁路激活途径参与了AAV的致病过程。首先，在上述MPO-ANCA的大鼠模型中耗竭补体之后可以完全阻断抗MPO抗体诱发的坏死性新月体性肾炎；其次，基因敲除补体C4（C4是补体经典途径和凝集素活化途径所必需的因子）并不影响上述坏死性新月体性肾炎动物模型的建立，而基因敲除补体C5（C5是三条补体活化途径所必需的共同因子）或B因子（B因子是补体旁路活化所必需的因子）则不发生肾脏病变，说明补体旁路途径的活化参与了本病的发病机制。

进一步的研究发现过敏毒素C5a是补体参与AAV发病机制的关键因子之一，C5a可以刺激中性粒细胞表面上调ANCA靶抗原的表达，随后在ANCA的作用下，中性粒细胞发生呼吸暴发和脱颗粒反应，释放大量过氧化物和蛋白水解酶，同时还释放补体旁路途径活化所必需的因子（P因子等），进一步活化补体旁路途经，因此，C5a及其在中性粒细胞上的C5a受体所形成的正反馈环路在ANCA介导的中性粒细胞活化中发挥了重要作用。

总之，ANCA、中性粒细胞和补体三者之间的相互作用，是AAV发病机制中最为关键的部分，如图3-2-1所示。

目前对于AAV的分类诊断标准仍然是一个困扰临床的问题，国际上尚无统一、公认的临床诊断标准。美国风湿病学会1990年已经分别制定了WG（即GPA）、MPA和CSS（即EGPA）的诊断标准，虽然应用较为广泛，但该分类诊断标准把MPA和经典的结节性多动脉炎混为一谈，还需要进一步加以区分；对WG（即GPA）的诊断标准则过于宽松，在欧洲并未得到广泛认同，还需进一步修订。1994年Chapel Hill系统性血管炎命名国际会议所制定的血管炎名称和定义（以及之后的2012年修订版）无疑是目前应用最为广泛的分类诊断标准，但由于GPA与MPA在临床和病理表现存在很大的重叠性，有时难以截然界定是GPA抑或MPA；传统理论认为血清ANCA的类型对于界定GPA和MPA有一定帮助，例如cANCA/抗PR3抗体与GPA密切相关，pANCA/抗MPO抗体与MPA密切相关，但国人的GPA是以pANCA/抗MPO抗体阳性者为主，提示不同种族、不同环境的AAV患者的血清学标志可能存在很大的差异。因此也有作者认为AAV的分类应根据血清ANCA类型而非临床病理分类，即不用GPA、MPA和EGPA的分类命名方法，代之以抗PR3阳性小血管炎、抗MPO阳性小血管炎及ANCA阴性小血管炎的分类命名方法，且关于全基因组关联研究也显示，易感基因位点与血清ANCA类型（即PR3-ANCA和MPO-ANCA）的相关性较与疾病的临床病理分类（即GPA、MPA和EGPA）更为密切，这似乎更支持应该用血清ANCA类型替代疾病的临床病理分类，但这一观点尚未得到广泛认同，其原因是一些尚未累及内脏系统的AAV患者，ANCA阳性率比较低，以血清ANCA的类型对患者进行分类势必会遗漏这部分ANCA阴性的患者。2007年，Watts等对AAV和结节性多动脉炎提出了新的分类诊断流程；然而，这一分类诊断流程更加适合应用于流行病学研究而非具体某个患者的诊断。

关于发病机制的研究，近年来的热点问题之一关于PR3-ANCA阳性小血管炎动物模型的建立。以往用类似建立MPO-ANCA阳性小血管炎动物模型的方法却不能够使PR3缺失的小鼠发生系统性血管炎，这极大地限制了对PR3-ANCA致病作用的研究，近年来在该领域已有重大突破。其次是关于补体活化在本病发病机制中的作用，目前的研究已证实补体C5a与其在中性粒细胞上的受体的相互作用是AAV发病机制的核心，并因此启动了应用C5a受体抑制剂治疗AAV的全球多中心随机对照研究，因此C5a在本病发病机制中的确切作用现已成为研究的另一热点。