如何将DKD发病机制的研究和疾病早期诊断指标的开发成果用于指导临床治疗，优化治疗方案，改善患者预后，提高生存质量，这是医学研究的终极目标，也是每一个临床医师的职责。面对DKD患者日渐增多的趋势及DKD对人类健康的危害，加强DKD防治十分重要，同时也极具挑战性。

由于DKD病程长，并发症多，因此依据病期具体制订防治方案就很重要。近年来，人们提倡实施三级预防：①一级预防（primary prevention）：病人一经诊断为糖尿病或发现糖耐量减低（impaired glucose tolerance，IGT）就应积极治疗。仅为IGT者，应纠正IGT状态，防范糖尿病发生；已诊断为糖尿病者，则应竭力防止微量白蛋白尿出现。这一阶段的防治措施主要是改变生活方式（饮食管理、运动、降低体重）和严格控制血糖（合理选择和使用降糖药物），使糖化血红蛋白（HbA1c）水平达标。②二级预防（secondary prevention）：糖尿病患者出现微量白蛋白尿是其肾脏损害进展的标志，应积极加以干预以减少和延缓蛋白尿产生。这一阶段的危险因素包括血糖水平及尿白蛋白水平等，防治措施除饮食及生活方式管理和继续控制血糖达标外，还应该服用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素AT1受体拮抗剂（ARB），以减少尿白蛋白排泄。③三级预防（tertiary prevention）：此阶段的尿蛋白量、高血压、高血糖、高血脂及高尿酸血症等都是导致肾损害持续进展的重要危险因素，所以尽力控制这些危险因素是延缓DKD进程、预防肾功能不全发生发展的主要措施，也是防治心血管并发症及降低病死率的主要措施。

生活方式的改善仍然是糖尿病和DKD治疗的基础，如控制糖类及热量摄入减肥、适度体力活动、戒烟限酒等。

2011年的ADA制定的“糖尿病诊疗标准”强调医学营养治疗对糖尿病及其肾病患者极为重要，且应根据糖尿病的类型、肥胖情况、蛋白尿的程度、肾功能的状态及有无并发症而进行个体化的食谱制定和营养管理，最好由注册营养师来进行相关辅导，并应将其纳入医保或其他第三方付款范围。

对慢性肾功能不全患者实施低蛋白饮食，能减轻胰岛素抵抗，改善蛋白、糖及脂肪代谢，并能减少尿蛋白排泄，延缓DKD进展，减轻尿毒素所致症状。2005年我国专家协作组修订的“慢性肾脏病蛋白营养治疗共识”推荐对DKD患者实施如下治疗方案：①蛋白质入量：从出现蛋白尿起即减少饮食蛋白入量，推荐0. 8g/（kg•d）；从GFR下降起即开始低蛋白饮食治疗，推荐蛋白入量为0. 6g/（kg•d），并可同时补充复方-α酮酸制剂0. 12g/（kg• d）。②热量摄入：实施低蛋白饮食治疗时，热量摄入需维持于125. 5～146. 4kJ/（kg•d），即30～35kcal/（kg•d）。但是，肥胖的2型糖尿病患者需适当限制热量（每日总热量摄入可比上述推荐量减少1046～2092kJ，即250～500kcal），直至达到标准体重。由于病人蛋白入量（仅占总热量的10%左右）及脂肪入量（仅能占总热量的30%左右）均被限制，故所缺热量往往只能从糖类补充，必要时应注射胰岛素保证糖类利用。

慢性肾功能不全患者从GFR小于60ml/min起即容易发生营养不良，故从此时起即应对患者进行营养状态监测；对已实施低蛋白饮食治疗的患者，为防止营养不良发生，就更应对患者营养状态进行密切监测。常用的营养状态监测指标包括：摄入的热量（据饮食记录计算，连续3日），摄入的蛋白质量（测定氮表现率蛋白相当量或蛋白分解代谢率），体质指数（BMI）、上臂肌围及皮褶厚度检测，血浆白蛋白、前白蛋白及胆固醇检验，以及主观综合营养评估（SGA）等。

近年ADA制定的“糖尿病诊疗标准”都对HbA1c的治疗目标值作了基本相同的推荐，指出：①无论1型或2型糖尿病患者，将HbA1c水平控制在7%左右或7%以下，可以降低糖尿病微血管并发症发生的风险；如果在糖尿病确诊后立即将HbA1c水平控制达标，也能长时期地降低大血管疾病发生风险。②对于糖尿病患病时间短、无心血管并发症、预期寿命长并能很好耐受治疗（无低血糖或其他不良反应）的患者，可以考虑将HbA1c水平控制得更严格（如低于6. 5%）。③对于有低血糖病史、预期寿命短、存在较重的微血管或大血管并发症，以及多病并存的患者，应该放宽HbA1c水平的控制（如低于8. 0%）。所以，应个体化地制定DKD患者的血糖控制目标值。

这里需要强调的是，已出现肾功能不全的DKD患者（多为老年人，常存在糖尿病的心脑血管并发症，且常合并其他疾病，因此预期寿命较短），特别是他们的血糖水平波动大或（和）曾有低血糖发生史时，均应将HbA1c控制水平放宽，根据我国内分泌学专家2011年制订的“中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识”，此时可放宽至7%～9%范围。对于这些患者避免因治疗引起严重低血糖反应尤为重要，否则可能诱发致命性心血管事件。

对于1型DM患者，以及DKD进入临床糖尿病肾病期或肾衰竭期的患者，应该选用胰岛素治疗。目前的胰岛素制剂有短效、中效及长效三大类：①短效者有正规胰岛素（RI），可供皮下及静脉注射。②中效者有低精蛋白锌人胰岛素（NPH）及慢胰岛素锌混悬液，仅供皮下注射。③长效者有精蛋白锌胰岛素（PZI）及特慢胰岛素锌混悬液，仅供皮下注射。市售商品还有不同比例的短效及中效胰岛素的预混制剂，例如诺和灵30R，为30%RI与70%NPH的混悬液；诺和灵50R，为50%RI与50%NPH的混悬液。

除此而外，目前还有胰岛素类似物（氨基酸序列与胰岛素不同，但是能与胰岛素受体结合，发挥类似于胰岛素的功能）可供使用，包括：①速效者如赖脯胰岛素（insulin lispro）及门冬胰岛素（insulin asport）；②长效者如甘精胰岛素（insulin glargine）。市售商品也有速效与中效双时相胰岛素类似物的预混制剂，例如诺和锐30，为30%的可溶性门冬胰岛素与70%的精蛋白门冬胰岛素的混悬液。

使用胰岛素时应注意个体化，从小剂量开始。多数肾功能不全患者，体内胰岛素水平高，更需要减少外源性胰岛素注射量，以免低血糖发生。建议：当eGFR为30～50ml/（min•1. 73m ²）时，胰岛素用量宜减少25%；当eGFR＜30ml/（min•1. 73m ²）时，胰岛素用量应减少50%。

短效或预混胰岛素餐前15～30分钟皮下注射，中效应餐前1小时给药；自行混合的胰岛素应先抽吸短效胰岛素，再抽吸中效胰岛素；动物胰岛素不与人胰岛素相混，不同厂家生产的胰岛素不能相混；动物胰岛素换用人胰岛素时，总量需减少20% ～30%。

临床常用的口服降糖药物如下：①促胰岛素分泌剂：包括磺脲类、格列奈类及二肽基肽酶4（DPP4）抑制剂；②胰岛素增敏剂：包括双胍类及噻唑烷二酮类；③α-葡萄糖苷糖抑制剂。本文不拟对各种口服降糖药物的药理作用及临床应用作详细介绍，只想强调上述口服药中的某些药物，因为原药或（和）代谢产物主要经肾排泄，故在肾功能不全时必须减少用量或禁止使用，否则，它们在体内蓄积可导致严重副作用，如磺脲类药物蓄积导致严重低血糖反应，双胍类药物蓄积导致乳酸酸中毒。

2013年中国医师协会内分泌代谢医师分会制订的“2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则的中国专家共识”，对肾功能不全时口服降糖药的应用作了清楚阐述，对临床实践很有帮助。现将其转录于此（图2-1-1），供临床医师参考。

虽然DKD发生和发展的机制尚未完全阐明，但是目前认为肾素-血管紧张素系统（RAS）激活是其重要机制之一。20世纪80年代至21世纪初，许多临床研究都已证实，RAS阻断剂（包括ACEI及ARB）除具有降压依赖性肾脏保护作用外，尚有独立于降压效应的肾脏保护作用，是它们直接作用于肾脏的结果。因此糖尿病患者只要出现微量白蛋白尿，无论有无高血压，都应给予ACEI或ARB治疗，这已经成为共识。美国NKF 2012年更新的“糖尿病及慢性肾脏病KDOQI临床实践指南”指出：对于正常血压和正常白蛋白尿的糖尿病患者不推荐使用ACEI或ARB对DKD做一级预防（证据强度1A）；对于正常血压，但ACR大于30mg/g的糖尿病患者（他们处于DKD高危或DKD进展中）建议使用ACEI或ARB（证据强度2B）。

在应用ACEI或ARB的过程中应该注意监测肾功能及血钾水平。由于应用ACEI或ARB后，AngⅡ效应被阻断，肾小球出球小动脉扩张，球内压、灌注及滤过降低，即有可能导致血清肌酐水平升高。若上升幅度＜35%是正常反应，不应停药；但是，如果上升幅度＞35%则为异常反应，主要见于肾脏有效血容量不足时（如脱水、肾病综合征、左心衰竭及肾动脉狭窄），此时应该及时停用ACEI或ARB，认真寻找肾脏血容量不足原因并设法改善。如果肾脏有效血容量能改善，血清肌酐回落到用药前水平，ACEI或ARB仍能重新应用；如果血容量不能改善（如肾动脉狭窄未行血管成型术），则不可再用。另外，肾功能不全时，肾脏排钾受限，此时若用ACEI或ARB可导致醛固酮生成减少，肾脏排钾进一步受阻，有可能诱发高钾血症。因此，肾功能不全患者要慎用ACEI或ARB，并在整个用药过程密切监测血钾水平，一旦血钾增高必须及时处理。

高血压在DKD中不仅常见，同时还是导致DKD进展的一个重要因素。有效地控制高血压既能延缓DKD进展，又能改善心血管并发症。因此，对伴随DKD的高血压应该积极治疗。

高血压患者应该将血压降低到什么程度？是个一直在探索的问题。关于糖尿病合并高血压的降压目标值，2013年欧洲高血压学会及欧洲心血管学会（ESH/ESC）修订的“高血压治疗指南”，及2014年美国高血压国家联合委员会修订的“成人高血压治疗指南（JNC8）”，都推荐糖尿病的降压目标值为≤18. 62/11. 97kPa（140/90mmHg）。关于DKD合并高血压的降压目标值，不同指南推荐值不同，2012年KDIGO制定的“CKD高血压治疗临床实践指南”的推荐可能最为合理，该指南推荐：AUE ＜30mg/d的CKD患者降压目标值为≤18. 62/ 11. 97kPa（140/90mmHg）（证据强度2B），而AUE＞30mg/d的CKD患者降压目标值为≤17. 29/ 10. 64kPa（130/80mmHg）（证据强度2DB）。所以绝大多数DKD属于后者，应该将高血压降达≤17. 29/10. 64kPa（130/80mmHg）。

在治疗糖尿病或DKD合并的高血压时，国内、外高血压治疗指南均一致推荐首选ACEI或ARB，若无禁忌均应首先使用，所以ACEI或ARB已被称为治疗糖尿病或DKD高血压的基石药物。

为了有效地达到降压目标值，大多数患者均需要多种药物联合治疗。指南推荐，首先与ACEI或ARB配伍的降压药是钙通道阻滞剂（CCB）或（和）利尿剂。如此联用能增强疗效并减少副作用。如果血压还不能达标，则应再联合其他降压药物，包括α受体阻滞剂（2003年及以后国内外发表的高血压治疗指南，已不再推荐它为第一线降压药）、β受体阻滞剂（2014年的“美国成人高血压治疗指南JNC8”，已不推荐它为第一线降压药）及其他降压药。

这里需要强调的是，近年国内、外高血压治疗指南均不提倡ACEI与ARB联合治疗。2009年ESH/ESC发表的“欧洲高血压治疗指南再评价”最先明确指出，ACEI与ARB联合治疗并不能确切地增强降压疗效，但却可能增加严重副作用，因此不提倡联用。至于两药联用能否增强减少尿蛋白及延缓肾损害的疗效？既往研究证据不足，但是2013年发表的两个大型随机对照试验却一致地获得了否定结论。西班牙完成的PRONEDI试验显示，厄贝沙坦与赖诺普利联用在减少尿蛋白及降低高血压上疗效并不比单药优越，不过不良反应也并未增加；美国完成的VA NEPHRON-D试验显示，与单药治疗比较，氯沙坦与赖诺普利联合治疗并未减少原发肾脏终点事件、心血管事件及死亡率，而高钾血症及急性肾损害副作用却显著增加，致使试验提前中止。

糖尿病患者常伴脂代谢紊乱，同时高脂血症能加速DKD的肾损害进展，促进心血管并发症发生及增加病死率，因此应该积极治疗。在调脂治疗的靶目标上，近代指南都特别强调要首先将血清低密度脂蛋白控制正常。治疗首先要改变不良生活方式，如增加体力活动，进低胆固醇饮食及戒烟等，这是有效治疗的前提。在药物治疗上，美国2012年更新的“糖尿病及慢性肾脏病KDOQI临床实践指南”推荐，选用羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类药物）治疗，或用该类药与依折麦布（ezetimibe，为肠道胆固醇吸收抑制剂）进行联合治疗（证据强度1B）。而对于已经进行维持性透析且未用他汀类药物治疗的患者，该指南不推荐开始应用（证据强度1B），因为4D、AURORA及SHARP等几个大型随机对照临床试验并未提供能有效减少动脉粥样硬化事件的证据。至于透析前已经服用他汀类药物的患者是否需要停止服用？目前尚缺临床研究资料，还无法回答。

PKC激活参与了DKD发病。动物实验证实PKC β亚型选择性抑制剂芦布妥林（ruboxistaurin）能减少肾间质巨噬细胞浸润和纤维化。2005年Tuttle等通过多中心随机双盲对照研究发现芦布妥林可减轻2型DKD患者的蛋白尿，该研究对123例用RAS抑制剂治疗仍有持续性蛋白尿的2型糖尿病患者，予以芦布妥林治疗，随访1年。芦布妥林治疗组ACR下降了24%（ P＜0. 05），而安慰剂组仅下降了9%（ P＞0. 05）；芦布妥林治疗组患者GFR无显著降低（ P＞0. 05），而安慰剂组却显著降低（ P＞0. 01）。

舒洛地特（sulodexide）是高纯度的醣胺聚糖（glycosaminoglycan）类药物，它由80%的肝素片断（硫酸艾杜糖糖胺聚糖）及20%的硫酸肤质构成。该药进入体内后能迅速附着至血管内皮，它能促进肾小球毛细血管内皮细胞合成及分泌硫酸类肝素，并竞争性抑制肝素酶-1活性减少酶对硫酸类肝素的降解，如此维护和修复GBM阴电荷，因此它能减少DKD的尿蛋白排泄。2002年Gambaro等完成的、纳入了223例患者的Di N. A. S临床研究显示，伴有微量白蛋白尿或显著白蛋白尿的1型和2型糖尿病患者经过舒洛地特治疗4个月后，尿白蛋白排泄均显著减少。但是，2012年发表的Sun-MACRO临床研究却获得了阴性结果，此试验纳入了1248例2型糖尿病并发DKD和轻度肾功能不全的患者，用舒洛地特治疗观察48个月，试验结束时治疗组与安慰剂组在到达原发终点（血清肌酐上升1倍或达到≥530. 4μmol/L或进入终末肾衰竭）上并无显著差别。因此，舒洛地特的确实疗效还需要更多临床研究进行验证，疗效可能与DKD病期、舒洛地特用量及给药途径（口服或静脉给药）均相关。

炎症反应参与了DKD的发生和发展。目前已有学者在动物模型中尝试对DKD进行抗炎治疗，并取得了一定效果。吗替麦考酚酯（MMF）是一种新型高效免疫抑制剂，但是它还能下调多种细胞因子表达，抑制氧化应激反应，从而具有抗炎症效应。从2003年Utimura等首次报道开始，现在国内外已有不少动物实验研究，显示MMF对DKD大鼠模型具有肾脏保护效应（尿白蛋白排泄减少，肾组织病变改善）。但是，至今尚无用MMF治疗DKD的临床试验报告。

一般认为，DKD患者开始透析治疗应比非DKD的ESRD患者早，早期进入透析有利于心、脑等重要器官的保护。DKD患者的内生肌酐清除率（CCr）下降至20～30ml/min时，即可开始做透析准备，当CCr进一步降至15～20ml/min，或（和）血清肌酐升至＞530μmol/L（6mg/dl）时，即应开始透析治疗。若出现严重尿毒症症状或合并药物难以纠正的心力衰竭时，即使CCr或血清肌酐没有达到上述水平也应进行透析。

DKD患者采用血液透析为好？还是腹膜透析为好？文献报道并无一致。比如，在近年的文献报道中，Weinhandl等认为从总体上讲腹膜透析较优，而Chang等却认为血液透析较优。其实血透与腹透谁优于谁？不应一概而论，两种透析模式各有各的适应证及禁忌证、优点及缺点，需要据患者具体情况进行个体化的分析才能决定。

DKD的器官移植包括单独肾移植及胰肾联合移植，联合胰腺移植能使血糖、糖压血红蛋白及C肽浓度恢复正常。Martins等报道胰肾联合移植、单独肾移植的5年存活率分别为82%、60%，因此胰肾联合移植比单纯肾移植具有更好的效果，似应作为1型糖尿病DKD的首选治疗。

总之，随着对DKD发病机制认识的不断深入，DKD的防治措施已取得了较大进展。我们深信，随着今后研究的继续深入，一定会有更多更有效的治疗药物和措施被进一步发掘，并应用于临床，改善DKD预后。