血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）介导的抗血管生成治疗是人类抗肿瘤治疗的一支生力军，以独特的抗肿瘤作用机制和药效学机制，在各种局部晚期和转移性实体瘤治疗中取得了不俗的疗效。抗血管生成治疗大致上可分为静脉用的单克隆抗体（如贝伐单抗）和口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）两大类。本文就非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）抗血管生成治疗的研究进展、困境与出路作一个综述。

VEGF是一种细胞因子，VEGF配体与受体的相互作用可促进现有内皮细胞的存活，有助于血管异常化，刺激新血管生长和增加血管通透性 ^［1］。贝伐单抗通过阻断VEGF信号通路来减少血管异常、重塑血管，从而纠正肿瘤内微环境，减轻乏氧状态和高组织间隙液压，增强各种联合治疗的有效性。贝伐单抗是目前为止唯一由FDA 及EMA批准用于治疗NSCLC的抗血管生成药物，给临床上绝大多数的EGFR突变阴性、ALK无重排、MET无扩增/过表达或者基因状态未知的患者带来了提高生存率的机会。

美国和欧洲分别进行了有关贝伐单抗的两项Ⅲ期临床试验，分别是E4599和AVAiL，之后在全球进行了大型的Ⅳ期临床试验SAiL。在中国人群中则有Ⅲ期临床试验BEYOND。下面简单介绍这四项临床研究。

E4599的研究设计是未经治疗的晚期非鳞癌的NSCLC患者接受卡铂/紫杉醇（paciltaxel/carboplatin，PC）或化疗联合贝伐单抗（PC+bevacizumab，PCB）15mg/kg。研究结果显示 ^［2］，PCB使整体人群的OS从10.3个月延长到12.3个月，首次延长至超过1年，其中腺癌患者OS临床获益最多，达到12.4个月。PFS则从4.5个月延长到6.2个月。ORR则从15%提高至35%。

AVAiL是继E4599后在欧洲进行的Ⅲ期临床试验 ^［3］，治疗组方案是贝伐单抗+顺铂/吉西他滨，且使用了高低两种剂量7.5mg/kg和15mg/kg；对照组采用不含贝伐单抗的化疗方案顺铂/吉西他滨。该研究达到主要研究终点，贝伐单抗组PFS得到显著改善（7.5mg/kg贝伐单抗组PFS 6.7个月，HR 0.75，P=0.0003；15mg/kg贝伐单抗组PFS 6.5个月，HR 0.82，P=0.03），且缓解率从单纯化疗组的20.1%提高到30.4%（15mg/ kg贝伐单抗组）和34.1%（7.5mg/kg贝伐单抗组），但OS并未取得阳性结果。

Ⅳ期临床试验SAiL是单组设计，在更大规模的人群中进一步研究了贝伐单抗的安全性和疗效，入组人群为ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，接受贝伐单抗（7.5或15mg/kg）联合标准化疗方案治疗6周期，然后以贝伐单抗维持治疗。研究结果 ^［4］提示ORR超过50%，DCR为88.7%，TTP（time to progression）达7.8个月，OS达14.6个月。38%患者出现了任何级别的不良事件（adverse events，AEs），13%患者出现与贝伐单抗相关的严重不良事件（severe adverse events，SAEs）。几种常见的AEs发生率分别是血栓栓塞（8%）、高血压（6%）、出血（4%）、蛋白尿（3%）和肺出血（1%）。最常见的3种SAEs是肺栓塞（1%）及鼻出血、中性粒细胞减少、粒缺性发热和深静脉血栓形成（共1%）。

在此基础上，中国开展了一项Ⅲ期临床研究BEYOND。与E4599的设计相似，但取得了更为振奋人心的结果（WCLC2013）。BCP使整体人群的PFS从6.5个月延长至9.2个月，其中分层分析中EGFR突变患者PFS达到12.4个月，较突变阴性患者的PFS延长4.1个月。ORR则从26%提高至54%。OS数据尚未公布。

以贝伐单抗为代表的抗血管生成治疗已成为一线非鳞NSCLC的标准治疗方法。但抗VEGF治疗对细胞生长的抑制效应远大于其细胞毒性作用，贝伐单抗对肿瘤血管的早期抑制效应往往不能通过肿瘤体积缩小程度来体现 ^［5］，因此RECIST标准在评估贝伐单抗治疗后的疗效存在一定的不足。尽管贝伐单抗在NSCLC中取得很大成功，但抗血管生成药物的OS获益仍然有限，关键在于没有明确的生物标记物，以辨别和筛选能从治疗中获益的患者。目前文献上报道较多的预测因素包括影像灌注参数（DCE-MRI 、PET、CT） ^［6，7］、循环标记物（VEGF、PIGF、sVEGFR1、ICAM-1、bFGF、E-selection） ^［8-11］、组织学标记物（VEGF、MVD、IFP、SDF-1α） ^{［11，12］}以及临床参数（高血压） ^［13］。但是相关研究样本量小，且缺乏统一指标和方法学，导致试验结果莫衷一是，仍无法得出统一的结论，因此需要更多大样本的临床研究证实这些结论。

Rakesh K. Jain提出的血管正常化假说 ^［9］在临床前研究中得到了验证。根据其假说，血管正常化依赖于抗VEGF药物的剂量，大剂量可引起血管快速减少，不太可能改善联合治疗的效果，有增加侵袭、转移和肿瘤扩散的可能。Van der Veldt AA等发现，采用15mg/kg的贝伐单抗导致肿瘤灌注降低，并在NSCLC中降低多西他赛的摄取 ^［14］。因此，在贝伐单抗广泛临床应用的时机到来时，需要更多相关的研究数据以确定使患者获益最大的剂量。

有关NSCLC治疗的最新进展多数是针对特殊位点的靶向药物，而只有少数患者被检测出具有相应的基因变异，这在很大程度上限制了获益人群。对于多数缺乏突变的晚期NSCLC患者而言，可供选择的治疗方案相对较少，抗血管生成药物的出现为他们提供了另一种治疗模式，关键在于如何筛选合适的人群。RECIST标准在评价贝伐单抗联合治疗的获益、监测治疗反应、评估是否及何时停药等方面存在一定的不足和缺陷，亟需寻找可靠的指标来预测其疗效并筛选能从贝伐单抗治疗中获益的患者。抗血管生成仍有进一步提升的空间，上述提到的生物标记物仍需要更多的前瞻性研究验证。

既然抗血管生成治疗目前还没有特异的靶点，我们是否可以借助EGFR基因突变这个NSCLC最常见的驱动基因来实现晚期NSCLC的精准治疗呢？2014年ASCO年会口头报告了日本一项厄洛替尼联合贝伐单抗对比厄洛替尼单药一线治疗EGFR突变晚期非鳞癌NSCLC的随机对照试验，结果令人振奋，厄洛替尼联合贝伐单抗组与厄洛替尼单药组的中位PFS分别为16.0个月和9.7个月（HR=0.54，95%CI 0.36～0.79，log-rank P=0.0015） ^［15］。在EGFR第19号外显子缺失突变亚组，两组的中位PFS分别为18.0个月和10.3个月，而在L858R亚组，两组的中位PFS分别为13.9个月和7.1个月。两组的ORR分别为69.3%和63.6% ^［15］。此外，EGFR突变晚期NSCLC患者接受EGFR TKIs治疗后发生临床耐药可分为三种模式：快速进展、局部进展和缓慢进展，后两者预后相对较好，局部进展者继续EGFR TKIs治疗联合局部微创治疗，缓慢进展者继续用EGFR TKIs，而快速进展者预后最差 ^［16］，虽然可推荐含铂双药化疗或单药化疗，但此时化疗联合贝伐单抗是否更好地克服这类生长迅速肿瘤的耐药性呢？值得临床思考和尝试创新性的临床试验设计。

EGFR野生型晚期NSCLC约占70%。2014年ASCO年会报告了日本一项贝伐单抗联合顺铂与培美曲塞一线治疗EGFR野生型晚期非鳞癌NSCLC的Ⅱ期研究，共25例患者入组，有效率为64%，疾病控制率达100%，中位PFS长达10.3个月，显示该联合化疗方案可以有效而安全地治疗EGFR野生型或未知状态晚期NSCLC ^［17］。

因此，晚期NSCLC应分为驱动基因阳性和阴性两大类。对于驱动基因阳性患者，目前的证据推荐相应的分子靶向精准治疗，在此基础上，进一步研究分子靶向精准治疗联合贝伐单抗能否增效并延长生存期，而分子靶向精准治疗耐药后，对于快速进展的患者，可以创新性地探索贝伐单抗联合化疗或其他靶向药物以克服耐药性；对于驱动基因阴性患者，应该是贝伐单抗大有作为的研究领域。

索拉菲尼是一种口服多靶点TKI（酪氨酸蛋白激酶抑制剂），其作用靶点包括VEGFR、PDGFR、RAF、c-KIT、RET和FLT-3 ^{［18，19］}。FDA已经批准其用于晚期肾癌和肝癌的治疗 ^［20］。在NSCLC临床前研究模型中，无论是单独应用还是与化疗药物如长春瑞滨，顺铂或靶向药物吉非替尼联用，索拉菲尼都显示剂量依赖性的抗肿瘤活性 ^［21］。

基于索拉菲尼在NSCLC中Ⅰ期临床试验数据，Ⅱ期研究的推荐剂量定为400mg，给药方式为每天2次，口服 ^［22］。在两项单独给药的Ⅱ期研究中，与安慰剂相比，索拉菲尼在PFS和OS方面都显示出优势，其主要的3/4级毒性为手足综合征、疲乏、高血压和腹泻 ^{［23，24］}。一项索拉菲尼联合泰素/卡铂的Ⅰ/Ⅱ期的临床研究取得34周的PFS，并且毒副作用可耐受 ^［25］。基于此，两项期望进一步证实索拉菲尼联合化疗有效性和可行性的Ⅲ期临床试验启动了，ESCAPE 试验是索拉菲尼联合泰素/卡铂，而另一项 NEXUS 试验是索拉菲尼联合健择/顺铂。不幸的是，两项研究都未达到预先设定的主要研究终点，由于在DCR和OS方面均无优势，并且在肺鳞癌患者出现5级药物相关SAE（严重不良反应），ESCAPE 试验被提前终止 ^［26］。另一项NEXUS（NCT00449033）试验只入组非鳞癌患者，索拉菲尼联合化疗并不能提高OS ^［27］。另一个有兴趣的联合试验是与靶向EGF的药物联合，假设前提是联合治疗能够克服K-Ras突变的肺癌对EGFR-TKI的耐药和同时抑制VEGF和EGF通路能提供协同或相加作用 ^{［27，28］}。在一项索拉菲尼联合厄洛替尼一线治疗NSCLC的Ⅱ期临床试验中，联合治疗达到主要终点，六周无进展率为74%，12 例（24%）取得PR，25例（50%）取得SD。对于EGFR野生型患者，联合治疗的ORR 为19%，高于单药治疗 ^［29］。最后一项来自CTONG（中国胸部肿瘤临床协作组）的一项Ⅱ期研究，其目的是评价索拉菲尼单药治疗EGFR-TKI治疗失败的晚期肺腺癌患者的有效性和安全性，总共入组65例病人，DCR为32.8%，未达到预先设定的38.4%，中位PFS和OS分别为3.7个月（95%CI 3.5～3.9个月）和7.4个月（95% CI 5.7～9.2个月）。主要毒副作用为手足综合征，发生率达71.9% ^［30］。

舒尼替尼是另一个多靶点TKI，其作用靶点有VEGFR-2，PDGFR，FGFR，FLT-3，RET和c-KIT ^［31］，FDA批准其用于晚期肾癌和伊马替尼耐药或不能耐受的胃肠间质瘤 ^［32］。在肺癌研究中，舒尼替尼主要是以一种单药治疗模式出现，给予方式有连续给予和间断给药两种。一项Ⅱ期研究探讨舒尼替尼37.5mg/d连续给药方式对47例先前治疗失败晚期NSCLC的作用，PR率 2.1%，23.4%的患者取得SD，中位PFS和OS分别为11.9周和37.1周 ^［33］。另一项Ⅱ期研究评价舒尼替尼50mg/天连续四周，停药两周的间断给药模式，ORR为11.1%，八周SD率为28.6%，中位PFS和OS分别为12周和23.4周，两项研究的主要毒副作用包括疲乏、高血压和出血 ^［34］。

舒尼替尼联合化疗的临床研究数据相对较少，在一项Ⅰ期剂量爬坡研究中，舒尼替尼联合吉西他滨+顺铂治疗一线晚期NSCLC，MTD（最大耐受剂量）为37.5mg，联合治疗的毒副反应可接受 ^［35］。另外一项Ⅰ期研究是探讨舒尼替尼联合多西他赛（75mg/m ²）用于几种实体瘤包括肺癌的治疗 ^［32］。与索拉菲尼一样，也有几项研究评价舒尼替尼联合厄洛替尼对比单药厄洛替尼治疗先前铂类化疗失败的晚期NSCLC的有效性和安全性。在一项随机、双盲的多中心Ⅱ期临床研究中，研究者评价舒尼替尼联用厄洛替尼对比厄洛替尼单药治疗铂类化疗失败后的晚期NSCLC的有效性，研究共入组132例患者，联用组和单药组的PFS分别为2.8个月和2.0个月（HR 0.898，P=0.321），中位OS分别为8.2个月和7.6个月（HR 1.066，P=0.617），ORR分别为4.6%和3.0%。在腹泻、皮疹、疲乏及血小板减少等副作用方面，联用组明显高于单药组 ^［36］。另一项类似的III期临床试验目的是评价舒尼替尼联合厄洛替尼对比单药厄洛替尼治疗晚期铂类化疗失败后NSCLC患者，其主要研究终点为OS。研究共入组960例晚期NSCLC患者，按照1∶1随机至舒尼替尼（37.5mg/d，口服）+厄洛替尼（150mg/d，口服）组和厄洛替尼（150mg/d，口服）单药治疗组。联用组和对照组的OS分别为：9.0个月和8.5个月（HR 0.922；95% CI 0.797～1.067，P = 0.1388），ORR分别为10.6% 和 6.9%（P = 0.047）。3/4级的皮疹、腹泻和疲乏在联合用药组更常见。两项研究的结果均提示：联用舒尼替尼和厄洛替尼不能改善晚期NSCLC患者的OS ^［37］。

凡德他尼（ZD6474）是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂（TKI），可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶 ^［38］。Ⅰ期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的QT间期延长，其毒副作用与剂量相关，MTD为300mg ^［39］。在两项凡德他尼联合多西他赛二线治疗晚期NSCLC和联合泰素/卡铂一线治疗中，联合应用都是延长PFS但不能提高总生存 ^［40］。ZODIAC和ZEAL是两项Ⅲ期试验，比较凡德他尼联合多西他赛对单药多西他赛和凡德他尼联合培美曲塞对比单药培美曲塞，研究结果发现凡德他尼联合多西他赛能延长PFS，OS有延长趋势但差异不具统计学意义，而凡德他尼联合培美曲塞研究未达主要研究终点，PFS无改善 ^{［41，42］}。ZEST研究是评价凡德他尼对比厄洛替尼治疗化疗失败后晚期NSCLC的有效率Ⅲ期临床试验，总共入组1240例患者，凡德他尼不能延长PFS和提高ORR，腹泻和高血压副作用在凡德他尼组更为常见 ^［43］。ZEPHYR是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，其目的是评价凡德他尼能否改善化疗及EGFR TKI失败的晚期NSCLC患者的预后，主要终点为OS。研究按2∶1随机，总共入组924例患者，617例患者被分配至治疗组，307例患者随机至安慰剂组，研究未达到主要终点，两组OS分别为8.5个月和7.8个月（HR= 0.95，95%CI 0.81～1.11，P = 0.53），ORR分别为2.6%和0.7%（P=0.028），8周疾病控制率分别为30% 和16%（P=0.0001） ^［44］。

阿西替尼也是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体 VEGFR1、VEGFR2、 VEGFR3、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和c-KIT，能够抑制多种肿瘤新生血管生成，降低血管通透性和减少血流 ^［46］。在两项I期临床试验中，阿西替尼的MTD为5mg，每天2次。常见的毒副作用有疲乏、高血压、头痛和腹泻 ^［45］。在一项开放、多中心的Ⅱ期临床研究中，目的是评价阿西替尼单药治疗晚期NSCLC的安全性和有效性，总共入组32例患者，28% （9/32）的患者未接受过针对晚期的一线治疗，72%（23/32）的患者接受超过一种化疗方案的治疗，9%（3/32）的患者取得确认的PR，DCR为41%，中位PFS为4.9个月（95%CI 3.6～7.0个月），阿西替尼用于一线和后续治疗的OS均为14.8个月，主要的毒副作用为疲乏（22%），高血压（9%）和低钠血症（9%） ^［46］。在另一项Ⅱ期的研究，研究者评价阿西替尼联合培美曲塞/顺铂对比培美曲塞/顺铂一线治疗晚期非鳞NSCLC的有效性，研究分三组，试验分三组：阿西替尼联合培美曲塞/顺铂组，阿西替尼间插培美曲塞/顺铂组和培美曲塞/顺铂组。总共170例患者入组，主要终点为PFS，试验未达主要终点，三组的PFS分别为8.0、7.9和7.1个月，中位OS分别为17.0、14.7和15.9个月。ORR分别为45.5%，39.7% 和26.3%。研究提示阿西替尼联合培美曲塞/顺铂一线治疗晚期非鳞NSCLC患者耐受性良好，提高疾病缓解率，轻度延长PFS ^［47］。

Nintedanib（BIBF1120）是一种口服的新型吲哚酮类三联血管激酶抑制剂，能同时抑制三种酪氨酸激酶家族成员包括VEGFR、FGFR和PDGFR-α和PDGFR-β，能竞争性地结合受体酪氨酸激酶的ATP结合位点，抑制下游信号通路 ^［48］。除了上述三种激酶之外，Nintedanib还能抑制FLT-3和Src激酶家族，因此，Nintedanib不仅能抑制肿瘤生长和播散，还能在克服抗血管抑制剂耐药方面发挥一定的作用 ^［49］。在Ⅰ期剂量爬坡试验中，Nintedanib的最大耐受剂量在高加索人种中为250mg bid，在亚裔日本人中为200mg bid。最常见的毒副反应包括恶心、腹泻、呕吐、腹痛和疲乏，偶尔观察到可逆的肝酶升高，未观察到药物相关的出血性事件 ^［50］。在一项随机双盲的Ⅱ期研究中，研究者对比250mg bid和150mg bid两个剂量组治疗含铂化疗失败NSCLC患者的有效性和安全性，主要终点是PFS和客观反应率。总共73例患者入组，中位PFS为6.9周，中位OS为21.9周，两组之间无明显差异，疾病控制率为59%。20例患者观察到肿瘤缩小，疾病稳定率为48%，亚组分析发现PS为0～1的患者，中位PFS为2.9个月，中位OS为9.5个月。主要的副作用有轻中度的消化道反应、未观察到严重的药物相关性出血和高血压，不同的组织学类型之间毒副作用类似。两个剂量均耐受良好，除了高剂量组观察到较多的肝酶升高事件 ^［51］。

基于Ⅱ期的数据，Reck M等启动了一项Ⅲ期研究，目的是评价nintedanib联合多西他赛对比安慰剂联合多西他赛二线治疗晚期NSCLC患者的有效性和安全性。研究按1∶1随机，主要研究终点是PFS，次要终点为OS。总共有27个国家211个研究中心共1314例患者入组，655例患者随机至nintedanib联合多西他赛组，659例患者随机至安慰剂联合多西他赛组，中期分析发现，联合nintedanib组较安慰剂组PFS显著延长，两组PFS分别为3.4个月和2.7个月（HR 0.79， 95%CI 0.68～0.92，P=0.019）。亚组分析发现病理类型为腺癌的患者，联合用药组的OS明显延长，两组的OS分别为12.6个月和10.3个月（HR 0.83，95%CI 0.70～0.99，P=0.0359）。联合用药组3级以上的腹泻发生率高于单药组（6.6% vs. 2.6%）。两组分别有35例和25例毒性相关死亡事件，这些毒性包括脓毒症、肺炎、呼吸衰竭和肺栓塞。研究结果提示：nintedanib联合多西他赛是晚期NSCLC患者特别是晚期肺腺癌患者的一种有效的二线治疗选择 ^［52］。

尽管这类多靶点TKI除了针对VEGF、VEGFR等介导的抗血管生成治疗外，在理论上还对其他的分子靶点产生疗效，如RAF、EGFR、RET或c-KIT等，但是，在临床试验或临床实践中，我们并没有观察到所期望的较佳的客观疗效，相反，由于理论上多靶点的作用机制，这类药物比起单一靶点的TKI 如EGFR TKIs或ALK TKI可能产生更严重的毒性作用，在很大程度上明显损害了患者的生活质量。此外，部分多靶点TKI药物还必须与化学毒性药物联用，更令晚期患者雪上加霜。理论上针对多个靶点，但上述临床试验入组患者时基本上都是不加选择地把所有患者都纳进来，在回顾性分析生物标志物的预测和预后作用时，也几乎都失败了，这怎么可以称之为分子靶点治疗呢？迄今为止，该类药物还未取得治疗上的重大突破，仅有个别药物被批准用于少数的晚期恶性实体瘤，如索拉菲尼、舒尼替尼治疗晚期肾癌，然而，晚期NSCLC这方面还是空白。

由此可见，我们对抗血管生成治疗的多靶点TKI的临床研究，不太可能照搬晚期NSCLC单一驱动基因的方法。能否在治疗前检测多个分子靶点来提高靶向人群的命中率呢？或者利用二代测序技术和数字PCR技术回顾性检测有效患者可能的分子标志物？此外，我们必须对VEGF/ VEGFR信号通路做深入的大量基础研究工作，期望在肿瘤生存的微环境、驱动基因的旁路效应和信号通路网络等方面有所突破。

综上所述，尽管晚期NSCLC抗血管生成治疗取得了不错的成绩，但是，目前还存在很多令人不解的问题，治疗时机、搭配药物、精准的分子标志物和提高疗效等方面仍然未取得重大突破。因此，不妨借鉴目前的策略：晚期NSCLC应分为驱动基因阳性和阴性两大类。对于驱动基因阳性患者，目前的证据推荐相应的分子靶向精准治疗，在此基础上，进一步研究分子靶向精准治疗联合抗血管生成药物能否增效并延长生存期，而分子靶向精准治疗耐药后，对于快速进展的患者，可以创新性地探索贝伐单抗联合化疗或其他靶向药物以克服耐药性；对于驱动基因阴性患者，应该是贝伐单抗大有作为的研究领域。无论哪一类抗血管生成治疗，我们都必须对VEGF/VEGFR信号通路做深入的大量基础研究工作，利用二代测序和数字PCR等新技术，期望在肿瘤生存的微环境、驱动基因的旁路效应和信号通路网络等方面有所突破。

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